|
ПОБОЧНЫЕ И
ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
АНТИБИОТИКОВ
С.С. Постников
Кафедра клинической
фармакологии, РГМУ
К сожалению, безвредных лекарств нет и, больше
того, по-видимому, и быть не может. Невозможность в целом ряде случаев
избежать побочных эффектов определяется, прежде всего, двумя
обстоятельствами. Во-первых, любое лекарство – так или иначе чужеродное
организму химическое соединение. Во-вторых, создание строго селективных
препаратов, т.е. лекарственных средств (ЛС), действующих только на
определенные нужные врачу и больному структуры в организме вряд ли в
принципе достижимо. Так что мечта Эрлиха о лекарстве – «волшебной пуле»,
которая достигла бы цели, не нанося попутного ущерба, все-таки утопична.
Актуальность темы побочных эффектов не
преходяща, поскольку лежит в основе одного из 3-х главных принципов
фармакотерапии – безопасности лечения (два других – эффективность и доступность),
а может быть, и самого главного, вспомним древних с их primum non nocere.
Масштабы проблемы. Побочные эффекты служат причиной обращения к
врачу 2-3% больных от общего их числа. Они являются причиной поступления
в отделение интенсивной терапии в 3% случаев и общих (терапевтических)
отделений - 0,3%. Побочные эффекты встречаются также у 10-20%
госпитальных больных и являются причиной смерти приблизительно в 0,3% от
их числа (Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт, 1991), т.е. лекарственная терапия
является фактором риска.
Важность этой темы определяется еще и тем
обстоятельством, что наблюдается неизменный рост выпускаемых во всем мире
лекарств, как оригинальных, так и (что особенно важно) их копий
(дженериков), а значит, вполне предсказуем рост количества и качества
побочных эффектов.
Понятно, что возникновение побочных эффектов
серьезно ограничивает возможности фармакотерапии, вот почему во всех
развитых странах созданы своеобразные службы безопасности в виде
фармакологических комитетов, отвечающих за доступ лекарств на
национальный рынок, и комитетов (фонды, ассоциации), занимающихся сбором
сведений о побочных эффектах и их анализом.
Согласно определению ВОЗ, к побочным эффектам (действиям)
относится «любая реакция на лекарства, вредная и нежелательная для организма,
которая возникает при его использовании для лечения, диагностики и
профилактики заболевания».
По патогенезу побочные действия подразделяются
на следующие группы:
1.
Сопутствующие
нежелательные фармакологические действия.
2.
Токсические
действия.
3.
Аллергические
действия (реакции).
4.
Лекарственная
зависимость.
Нет сомнения в том, что лекарственные средства (в частности,
антибиотики) помогают возвращать к жизни больных, но, несомненно, также и
другое – они могут значительно изменить характер течения заболевания
(лекарственный патоморфоз), индуцировать резистентность к проводимой
терапии и суперинфекцию, а также генерировать новое заболевание
(например, пенициллиновый миокардит) или быть даже причиной смерти
(пенициллиновый шок). Вот почему наряду со службами лекарственной
безопасности в ряде стран (в том числе и в России) созданы комитеты за
разумную политику в области применения АБ.
Далее пойдет речь о наиболее тяжелых, «увечных», токсических
действиях антибактериальных препаратах, обусловленных, прежде всего, их
кумуляцией в определенных органах и тканях.
Факторами, предрасполагающими к развитию токсических реакций,
являются: возраст больного (полярные возрастные группы, прежде всего –
дети раннего и лица пожилого возраста); комбинированность терапии
(сочетание в одной «связке» двух, например, нефротоксичных антибиотиков);
дисфункция элиминирующих органов; доза, длительность лечения и
агрессивность самого Л.С.; тяжесть состояния; узкий терапевтический
спектр (например, у аминогликозидов) и, как это ни обидно звучит,
недостаточная подготовка врачей в области антибиотикотерапии. Это нередко
приводит к неоправданному или недостаточно обоснованному назначению
антибиотиков. Особенно этим «грешат» хирурги и реаниматологи. По
некоторым данным, от 10 до 30% больных в отделениях этого профиля
получают антибиотики по поводу «температуры», «ухудшения в состоянии» и
т.д. Такое положение дел в какой-то мере объясняется отсутствием политики
в области антибиотиков, регламентирующей их продажу и отпуск хотя бы по 2
критериям: безопасность и стоимость. Необходимо избавиться от одного из
самых распространенных заблуждений, как среди врачей, так и пациентов,
что каждый может назначить, выписать или купить любой АБ.
Справедливости ради следует отметить, что в выделении и описании
побочных эффектов есть объективные трудности, в частности,
фармакогенетического характера, порождающие значительные межэтнические и
межиндивидуальные колебания в чувствительности к токсическому действию
лекарственного средства и невозможность в полной мере руководствоваться
данными эксперимента при лечении больных людей.
Ещё одна трудность в распознавании побочных эффектов –
отсроченность (иногда весьма значительная) в их развитии, длительный
«латентный период». Например, эмбриотоксическое действие стрептомицина с
развитием в последующем глухоты, кардиотоксическое действие рубомицина,
которое спустя только несколько лет проявляется дилатационной
кардиомиопатией.
Известно также, что чем больше объем распределения ЛС и его
способность накапливаться в различных органах и тканях в высоких
концентрациях, тем больше количество самых разнообразных ПЭ оно
потенциально способно вызвать.
Однако многие лекарственные средства обладают некоторой
специфичностью токсического действия, определенной тканевой и органной
«привязанностью» (селективная токсичность по П.Эрлиху), вот почему
выделяют лекарства с преимущественно гепато-, нефро-, гемато-,
остеотоксичностью. По этой своеобразной «визитной карточке» часто можно
выделить «виновный» препарат из группы одновременно применяемых
химиопрепаратов.
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ (ЦФ).
Известные с 1945 г.,
ЦФ относятся к b-лактамным антибиотикам (АБ), т.к.
содержат в своей структуре, как и пенициллины, b-лактамное кольцо. Но в отличие от последних b-лактамное кольцо у ЦФ соединено не с 5-членным тиазолидиновым
(пенемным) кольцом, а с 6-членным дигидротиазиновым – цефемным. b-лактамное и цефемное кольца образуют 7-аминоцефалоспориновую
кислоту – общее ядро молекулы всех ЦФ.
Как ионизированные субстанции ЦФ имеют низкую жирорастворимость и
достаточно плохо проникают в ткани и лейкоциты, глазную жидкость и ткань
простаты. Однако попадание ЦФ в интерстициальную жидкость достаточно
хорошее.
Главный путь удаления ЦФ из организма –
клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция, поэтому
большинство ЦФ имеют Т1/2 всего 1-2 часа.
Исключение составляет цефтриаксон (роцефин), чье уникальное триазиновое
кольцо является причиной его большого Т1/2, равного
8-9 часам. К тому же тубулярная секреция у цефтриаксона почти отсутствует.
Вследствие преимущественно ренального пути
элиминации ЦФ все они потенциально нефротоксичны.
ФАКТОРЫ РИСКА НЕФРОТОКСИЧНОСТИ.
Большинство ЦФ проявляет нефротоксичность только
в очень высоких дозах – дозозависимый токсический эффект. Исключение
составляют цефалоридин и цефалоглицин, нефротоксический эффект у которых
наблюдается и при терапевтических дозах, если лечение продолжается
достаточно долго – времязависимый эффект. Нефротоксичность ЦФ может
усилиться одновременным применением аминогликозидов, амфотерицина В и
фоновым почечным заболеванием, а таких использованием таких петлевых
диуретиков, как фуросемид и этакриновая кислота, так как, вызывая
дегидратацию тканей, они увеличивают тем самым концентрацию в них АБ.
У всех
больных, у которых возникло нарушение функции почек во время лечения ЦФ,
имелось хотя бы одно из этих условий. Следовательно, если доза ЦФ
подобрана в соответствии с почечной функцией и при этом не используются
другие нефротоксические средства – риск ренальных повреждений
цефалоспоринами минимален даже для цефалоридина. Однако клиническая
реальность такова, что многие больные, которым показано лечение ЦФ, уже
имеют скомпрометированную функцию почек, либо вследствие возраста или
заболевания почек или требуют лечения другими лекарствами, которые тоже могут
обладать нефротоксическим эффектом, например, цисплатин, циклоспорин,
индометацин, ванкомицин.
Возможностью
снизить риск нефротоксичности b-лактамов является их применение в виде
пролонгированной (6 часовой) или непрерывной (24 часовой) инфузии, т.к.
при этом не возникает пиковых концентраций и используется доза меньшая,
чем при интермиттирующем введении. Кроме того, вследствие высокой
эффективности этого метода введения b-лактамы могут использоваться
монотерапии, и тем самым исключается потенциированная нефротоксичность
(А.А. Зайцев, 2003).
ПАТОГЕНЕЗ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ
ЦЕФАЛОСПОРИНОВ.
За
исключением кроликов, остальные животные не очень чувствительны к
нефротоксическому действию ЦФ. Патогенез нефротоксичности в эксперименте
изучался на примере цефалоридина, который, как позднее выяснилось,
оказался наиболее нефротоксичным ЦФ. Световая и электронная микроскопия
показали, что ЦФ поражает клетки проксимальных канальцев почек, которые в
результате теряют ворсинки, везикулы в цитоплазме и большие круглые митохондрии.
Цефалоридин накапливается в клетках
проксимальных канальцев.
Предполагается, что АБ попадает туда через контрлюменальную поверхность с
помощью пассивной диффузии и, в отличие от других ЦФ, не может снова
активно секретироваться в канальцы, т.е. тубулотоксичность цефалоридина
обусловлена прочным удержанием его в клетках проксимальных канальцев.
Подтверждением этой гипотезы явились экспериментальные данные, когда
лабораторные животные получали пробенецид перед введением ЦФ. У них не
развивался нефротоксический эффект ЦФ, т.к. пробенецид блокирует их
вхождение в тубулярные клетки.
Нефротоксичность была показана также у
цефалоглицина, редко используемого орального ЦФ. Попав в тубулярные
клетки, цефалоглицин активно ими секретируется. При этом допускается, что
нефротоксичность как цефалоглицина, так и цефалоридина, обусловлена
поражением митохондрий клеток.
Цефтазидим как и другие широко используемые ЦФ III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) обладает
слабой (менее, чем в 2% случаев) нефротоксичностью.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ (АМГ).
К аминогликозидам относят соединения, в состав которых входят 2
или более аминосахаров, соединенных гликозидной связью с ядром молекулы –
аминоциклитолом.
Большинство первых АМГ – природные АБ (грибки рода Streptomices и Micromonospore). Новейшие АМГ – амикацин (производное
канамицина А) и нетилмицин (полусинтетическое производное гентамицина)
получены путем химической модификации природных молекул.
АМГ играют важную роль в лечении инфекций, вызванных Gram(-) микроорганизмами. Все АМГ как
старые (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), так и новые
(гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин) обладают
широким спектром действия, бактерицидностью, близкими
фармакокинетическими свойствами, сходными особенностями побочных и
токсических реакций (ото- и нефротоксичность) и синергидным
взаимодействием с b-лактамами (Союзфармация, 1991).
При введении через рот АМГ всасываются плохо и поэтому для
лечения инфекций вне кишечной трубки не используются.
Однако АМГ могут в значительной мере абсорбироваться (особенно у
новорожденных) при местном применении с поверхности тела после ирригации
или аппликации и оказывать нефро- и нейротоксическое действие (системный
эффект).
АМГ проникают через плаценту, накапливаются у плода и могут
обуславливать развитие тотальной глухоты.
В крови АМГ незначительно связываются с белками плазмы (0-25%) и
в определенном проценте случаев накапливаются в эритроцитах.
АМГ почти не подвергаются метаболизму и выводятся из организма в
основном путем клубочковой фильтрации. Указывается также на их
реабсорбцию промаксимальными канальцами.
Из-за преимущественно ренального пути элиминации все
представители этой группы АБ в разной степени потенциально нефротоксичны
- вплоть до развития тубулярного некроза с ОПН. По этому признаку АМГ
могут быть расположены в следующем порядке: неомицин > гентамицина > тобрамицина > амикацина > нетилмицина (Е.М. Лукьянова, 2002).
Нефротоксичность АМГ (2-10%) чаще развивается в полярных
возрастных группах (дети раннего возраста и пожилые люди) -
возрастзависимый токсический эффект. Вероятность нефротоксичности также
возрастает с увеличением суточной дозы, длительности лечения (более 10
дней), кратности введения и зависит от предшествующей почечной дисфункции.
Наиболее информативными показателями поражения проксимальных
канальцев (мишень для токсического воздействия АМГ) являются появление в
моче микроглобулинов (b2-микроглобулина и a1-микроглобулина), которые в норме почти полностью реабсорбируются
и катаболизируются проксимальными канальцами, и энзимурия (повышение
уровня N-ацетил-b-глюкозаминидазы), а также белков с ММ > 33 КД, которые фильтруются клубочками. Как правило, эти маркеры
обнаруживаются после 5-7 дней лечения, умеренно выражены и обратимы.
Нарушение азотовыделительной функции почек как проявление
почечной недостаточности (повышение уровня мочевины и креатинина
сыворотки > 20%) выявляется лишь при существенном
поражении почек длительное применение АМГ в высоких дозах,
потенциирование их нефротоксичности петлевыми диуретиками и амфотерицином
В.
Гентамицин: почками кумулируется около 40% АБ, распределяемого в
тканях больного (в коре почек более 80% «почечного» АБ). В корковом слое
почек концентрация гентамицина превышает наблюдаемое в сыворотке крови
более чем в 100 раз. Следует подчеркнуть, что для гентамицина характерна
более высокая степень канальцевой реабсорбции и большее накопление в
корковом слое почек, чем у других АМГ. Гентамицин накапливается также
(хотя и в меньших количествах) в мозговом слое и сосочках почек.
АМГ, поглощаясь проксимальными канальцами почек, накапливается в
лизосомах клеток. Находясь в клетках, АМГ ингибируют лизосомальную
фосфолипазу и сфингомиелиназу, что вызывает лизосомальный фосфолипидоз,
аккумуляцию миелодных частиц и клеточный некроз. При
электронно-микроскопическом исследовании в эксперименте и биопсии почек у
человека выявлено набухание проксимальных канальцев, исчезновение
ворсинок щеточной каймы, изменения внутриклеточных органелл при введении
гентамицина в средних терапевтических дозах. Лечение высокими (>7 мг/кг в день) дозами гентамицина может сопровождаться острым
тубулярным некрозом с развитием ОПН и необходимостью гемодиализа в
отдельных случаях продолжительностью олигурической фазы около 10 дней.
При этом, как правило, наблюдается полное восстановление функции почек
после отмены препарата.
К факторам, повышающим возможность проявления нефротоксичности
гентамицина, относятся: предшествующая несостоятельность почек,
гиповолемия, одновременное использование других нефротоксических ЛС
(гидрокортизона, индометацина, фуросемида и этакриновой кислоты,
цефалоридина, циклоспорина, амфотерицина В), рентгеноконтрастных веществ;
возраст больного.
Частота возникновения нефротоксических реакций при лечении
гентамицином варьирует от 10-12% до 25% и даже 40% в зависимости от дозы
и продолжительности лечения. Эти реакции чаще наблюдаются при
максимальной концентрации АБ в крови 12-15 мкг/мл. Однако подчеркивается
целесообразность определения минимальных (остаточных) концентраций,
поскольку увеличение именно этих значений выше 1-2 мкг/мл перед каждым
следующим введением является свидетельством кумуляции препарата и,
следовательно, возможной нефротоксичности. Отсюда и необходимость
лекарственного мониторинга для АМГ.
ОТОТОКСИЧНОСТЬ АМГ.
При применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина чаще
возникают вестибулярные расстройства, а канамицин и его производные
амикацин преимущественно влияют на слух. Однако это избирательность
сугубо относительна и у всех АМГ отмечается «широкий» спектр ототоксичности.
Так, гентамицин проникает и длительно сохраняется в жидкости внутреннего
уха, в клетках слухового и вестибулярного аппарата. Его концентрация в
эндо- и перилимфе значительно выше, чем в других органах и приближается к
концентрации крови, а на уровне 1 мкг/мл сохраняется в течение 15 дней
после прекращения лечения, вызывая дегенеративные изменения во внешних
клетках мерцательного эпителия основной извилины улитки (Ю.Б.Белоусов,
С.М.Шатунов, 2001).
В клинической картине этим изменениям соответствует нарушение
слуха в пределах высоких тонов, а по мере продвижения дегенерации к
верхушке улитки – также средних и низких тонов. Крайним обратимым
проявлением вестибулярных расстройств (через 3-5 дней от начала
применения препарата) относится: головокружение, шум в ушах, нистагм,
нарушение координации. При длительном применении АМГ происходит
замедление их выведения из организма с повышением концентрации во
внутренним ухе, в результате чего могут развиться тяжелые
инвалидизирующие изменения органов слуха и равновесия. Однако в случае с
гентамицином не выявлено достаточной корреляции между его концентрацией
во внутреннем ухе и степенью ототоксичности, и, в отличие от канамицина,
мономицина и неомицина, глухота при лечении гентамином практически не
развивается. Вместе с этим существуют выраженные вариации среди АМГ в
частоте возникновения этих нарушений. Так, в одном из исследований на
10000 больных было выявлено, что амикацин вызывает нарушение слуха в
13,9% случаев, гентамицин – у 8,3% больных, тобрамицин – у 6,3%, а
неомицин – у 2,4%. Частота вестибулярных нарушений составляет
соответственно 2,8; 3,2; 3,5 и 1,4%.
Ототоксические реакции при гентамицинотерапии развиваются
значительно реже у взрослых, чем у детей. Теоретически новорожденные
являются группой повышенного риска по развитию ототоксических реакций в
связи с незрелостью механизмов элиминации, меньшей скоростью клубочковой
фильтрации. Однако, несмотря на широкое применение гентамицина у
беременных и новорожденных, неонатальная ототоксичность наблюдается
исключительно редко.
Слуховые и вестибулярные токсические эффекты тобрамицина также
связываются с его передозировкой, длительностью лечения (>10 дней) и особенностями больных – нарушенная почечная функция,
обезвоживание, получение других лекарств, обладающих ототоксичностью или
сдерживающих элиминацию АМГ.
У части больных ототоксичность может клинически не проявлять
себя, в других случаях больные испытывают головокружение, шум в ушах,
потерю остроты восприятия высоких тонов по мере прогрессирования ототоксичности.
Признаки ототоксичности обычно начинают появляться спустя длительное
время после отмены препарата – отсроченный эффект. В то же время известен
случай (В.С. Моисеев, 1995), когда ототоксичность развилась после
однократного введения тобрамицина.
Амикацин. Наличие
в 1-м положении молекулы амикацина – 4-амино-2-гидроксибутирилмасляной
кислоты обеспечивает не только защиту АБ от разрушающего действия
большинства ферментов, продуцируемых устойчивыми штаммами бактерий, но и
является причиной меньшей ототоксичности по сравнению с другими АМГ
(кроме метилмицина): слуховые - 5%, вестибулярные – 0,65% на 1500
лечившихся этим АБ. В другой серии исследований (10000 больных,
контролировавшихся аудиометрией), показана близкая к гентамицину частота
слуховых расстройств, хотя в эксперименте было установлено, что амикацин
подобно другим АМГ проникает во внутреннее ухо и вызывает дегенеративные
изменения волосяных клеток. Однако, как и в случае с гентамицином, не
было установлено зависимости между уровнем концентрации амикацина во
внутреннем ухе и степенью ототоксичности. Показано также, что волосковые
клетки слуховой и вестибулярной системы выживали и при том, что
гентамицин обнаружился внутри клеток и через 11 месяцев после прекращения
лечения.
Это доказывает, что не существует простой корреляции между
присутствием АМГ и повреждением органов слуха и равновесия. Именно
поэтому было высказано предположение о наличии у отдельных больных
генетической предрасположенности к повреждающему воздействию АМГ (М.Г.
Абакаров, 2003). Подтверждением данного положения стало открытие в 1993
году у 15 больных с тугоухостью из 3-х китайских семей (после лечения
АМГ) генетической мутации А1555G позиции 12S РНК, кодирующей митохондриальные ферменты, которая не была
обнаружена у 278 пациентов без тугоухости, также получавших АМГ. Это
позволило сделать вывод о том, что применение АМГ является пусковым
механизмом для фенотипического выявления этой мутации.
В последние годы приобретает все большую популярность новый режим
дозирования АМГ – однократное введение всей суточной дозы гентамицина (7
мг/кг) или тобрамицина (1 мг/кг) в виде 30-60¢ инфузии. При этом исходят из того, что
АМГ обладают концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом и поэтому
отношение Сmax/ mic > 10 является адекватным предиктором
клинико-бактери-ологического эффекта.
Эффективность нового способа введения АМГ показана при инфекциях
различной локализации – абдоминальных, респираторных, мочеполовых, кожных
и мягкотканных, как острых по течению, так и хронических (муковисцидоз).
Однако возникающие при таком режиме дозирования пиковые концентрации АМГ,
нередко превышающие 20 мкг/мл, могут теоретически создавать угрозу нефро-
и ототоксичности. Между тем исследования показывают, что однократное введение
АМГ не только не уступает, но даже превосходит по безопасности обычное
3-х разовое применение ЛС (D. Nicolau, 1995; K.
Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001).
ТЕТРАЦИКЛИНЫ.
Тетрациклины накапливаются в костной ткани (остеотропны),
особенно молодой, пролиферирующей. В эксперименте у собак отмечено
отложение тетрациклина и в постоянных зубах.
Вследствие своей липофильности тетрациклины проникают через
плацентарный барьер и откладываются в костях плода (в виде лишенных
биологической активности хелатных комплексов с кальцием), что может
сопровождаться замедлением их роста.
Применение тетрациклиновых АБ у детей дошкольного возраста
приводит в ряде случаев к отложению препаратов в зубной эмали и дентине,
что вызывает гипоминерализацию зубов, их потемнение (дисколорацию),
гипоплазию зубной эмали, увеличение частоты кариеса, выпадение зубов.
Встречаемость этих осложнений при применении тетрациклинов составляет
примерно 20%.
При неосторожном или ошибочном применении тетрациклинов в большой
дозе (более 2 г
в день) может развиться тубулотоксичность (тубулярный некроз) с клиникой
ОПН и необходимостью, в отдельных случаях, гемодиализа.
Поэтому использование тетрациклинов у беременных, кормящих грудью
(тетрациклин проникает в грудное молоко), и у детей до 8 лет не
рекомендуется.
ФЕНИКОЛЫ.
Фениколы принадлежат к числу тех групп АБ, которые или не
развиваются вовсе (тетрациклины) или развиваются ограниченно (АМГ).
Связано это с нередко тяжелыми последствиями их применения.
Липофильность хлорамфеникола (левомицетина) и особенно
ароматическая нитрогруппа в его молекуле дают ему возможность проникать и
накапливаться в костном мозге, угнетая его функцию (миелотоксический
эффект).
Различают 2
типа угнетения кроветворной системы при лечении левомицетином:
1.
обратимые
нарушения кроветворения, проявляющиеся умень-шением числа эритроцитов,
замедлением скорости их созревания, снижением числа ретикулоцитов,
нарушением синтеза Hb – эритротоксический эффект;
2.
гипопластическая
или апластическая анемия с прогрессирующим необратимым течением.
Тип угнетения (тип реакции кроветворной системы на левомицетин)
зависит от продолжительности лечения, дозы АБ, возраста и индивидуальной
чувствительности больного, состояния элиминирующих органов (кумуляция в
крови в случае нарушения биотрансформации в печени и (или) снижения
клубочковой фильтрации. Кумуляция левомицетина в крови может быть также
следствием взаимодействия ЛС на этапе биотрансформации.
Так, парацетамол (ацетаминофен), являясь гепатотоксическим
средством, тормозит метаболизм левомицетина в печени, увеличивая его Т1/2.
В ряде случаев токсическое действие левомицетина на кроветворную
систему дозозависимо и проявляется (в 45-70%) при применении максимальных
суточных и курсовых доз АБ. Это является следствием нарушения функции
митохондриальных ферментов, в частности, угнетения синтеза феррохелатазы,
ответственной за финальную стадию синтеза гема и захват железа
предшественниками эритроцитов, что и объясняет преимущественное угнетение
левомицетином эритропоэза. Нарушение кроветворения обычно возникает уже
через 3-5 дней от начала лечения левомицетином и проявляется в снижении
уровня гемоглобина, числа ретикулоцитов, подъеме концентрации железа в
сыворотке крови (в том числе и за счет нарушения его утилизации в
периферических тканях).
У детей с наследственно обусловленным дефектом эритроцитарной
Г-6-ФДГ следствием накопления левомицетина в эритроцитах может быть
гемолитический криз – идиосинкратическая реакция. Подобный феномен может
наблюдаться и при применении сульфонамидов.
Возникновение апластической анемии (1:24000 – 1:40000) не всегда
зависит от дозы и длительности применения: примерно в 20% случаев она
развивается при обычной схеме левомицетинотерапии, а в ряде случаев даже
однократного введения препарата. Однако чаще апластическая анемия
развивается через 2-5 недель после окончания приема этого АБ.
Поскольку такого рода осложнения в большинстве своем встречаются
у детей до 12 лет, высказывается предположение о генетически
обусловленных ферментных аномалиях, в результате которых нитрогруппа
левомицетина превращается в нитрозо- и гидроксиламиновые метаболиты,
вызывающие тяжелые повреждения костного мозга.
Одним из наиболее опасных токсических эффектов хлорамфеникола,
отмечаемым преимущественно у новорожденных и особенно у недоношенных
детей, является серый синдром. В других возрастных группах он отмечается
крайне редко (возраст-зависимый характер синдрома). Это осложнение
является следствием незрелости (или дефектности) ферментных систем печени
и накоплением в связи с этим неметаболизированного левомицетина.
Токсические концентрации левомицетина блокируют в митохондриях клеток
печени, сердца, легких, скелетных мышц транспорт кислорода, в результате
чего на 3-4 день после начала терапии хлорамфениколом в больших дозах
(дозозависимый характер синдрома) развивается дистресс-синдром, трудно
устранимый метаболический ацидоз, сердечно-сосудистый коллапс с высоким
уровнем (40-60%) летальности.
Однако в чувствительности к токсическому действию хлорамфеникола
существуют межиндивидуальные колебания (различия). Обычно серый коллапс
возникает при высокой (более 50 мкг/мл) концентрации препарата в плазме
крови. Однако в некоторых случаях он может развиваться и при более низких
концентрациях (35 мкг/мл), а у других не выявляться даже при концентрациях,
превышающих 50 мкг/мл.
ВАНКОМИЦИН
Нефротоксичность является наиболее значимой побочной реакцией
этого гликопептидного АБ, т.к. ванкомицин выводится из организма
преимущественно (до 90%) почками. Частота этого ПЭ, по мнению большинства
исследователей, составляет 5-7% (С.М. Навашин, И.П. Фомина, 1982).
Существуют наиболее уязвимые группы пациентов, у которых
нефротоксичность может развиваться чаще, в связи с чем им рекомендуется
проводить терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ), поскольку ванкомицин
относится к числе ЛС с узким диапазоном терапевтических концентраций:
1.
больные,
получающие кроме ванкомицина и другие нефротоксические медикаменты,
2.
диализные
больные,
3.
пациенты
полярных возрастных групп: лица пожилого возраста и дети, прежде всего
новорожденные,
4.
больные,
получающие ванкомицин либо в больших дозах (менингит), либо длительным
курсом (эндокардит).
Нефротоксический эффект ванкомицина в ряде случаев в сроки от 1
дня до 6 недель от начала лечения может проявляться ОПН вследствие тубулоинтерстициального
нефрита. Симптоматика ОПН может быстро регрессировать после отмены
препарата или принять необратимый характер с летальным исходом.
Другим возможным тяжелым осложнением терапии ванкомицином
является развитие синдромов Стивенс-Джонсона и Лайела с высокой
летальностью. Особенностью ванкомицин-индуцированного синдрома Лайела
является наличие эозинофилии и тубулоинтерстициального нефрита (Е.А.
Овчинникова, Л.К. Овчинникова, 2004).
|
