Иммунотерапия в педиатрической практике

Ковальчук Л.В., Юдина С.М., Снимщикова И.А., Медведев А.И.

Кафедра иммунологии РГМУ; кафедра иммунологии Курского ГМУ; кафедра иммунологии МИ Орловского ГУ; институт фармакоэкономики, фармакотерапии и клинических исследований,

г. Москва.

Применение иммунотропных препаратов все чаще становится необходимой частью общепринятого патогенетического лечения различных заболеваний. Быстрый темп развития клинической иммунологии и её неотъемлемой части – иммунофармакологии, требует от врача любой специальности не стереотипного эмпирического подхода к иммунотерапии, а обоснованного назначения иммунокорригирующих препаратов с учетом клинической картины заболевания и результатов иммунологического обследования пациента.

К сожалению, клинический опыт показывает, что специалисты различного профиля нередко вслепую назначают курсы иммунотерапии, не анализируя при этом клинико-иммунологических особенностей своих пациентов. Результатом такого некорректного назначения иммунотропных препаратов является отсутствие эффекта от их применения, а в худшем случае – развитие осложнений вплоть до серьезных нарушений в иммунной системе. Поэтому иммунотерапией должны заниматься высококвалифицированные в этой области специалисты – клинические иммунологи, широкого профиля терапевты и педиатры, а также врачи других специальностей, прошедшие подготовку по клинической иммунологии и аллергологии.

Арсенал иммунотропных препаратов, зарегистрированных в настоящее время в мире, в том числе и в России, достаточно велик. Вместе с тем, выбор тех или иных препаратов в конкретной клинической ситуации часто представляет немалые трудности. Это связано с тем, что до настоящего времени нет унифицированной классификации иммунотропных препаратов, не разработаны четкие показания и противопоказания к применению многих из них, особенности назначения у детей и беременных женщин, совместимость с другими лекарственными средствами и др. В связи с этим в 2000 году рабочей группой экспертов России и стран СНГ предложены следующие рекомендации по использованию иммунотропных препаратов (Сепиашвили Р.И., 2000, 2001):

· Не назначать иммунотропные препараты без исследования иммунного статуса;

· В случае выявления отклонений в иммунном статусе и при отсутствии клинических проявлений иммунопатологии - назначение иммунотерапии противопоказано, так как эти изменения могут быть компенсаторной реакцией организма на какое-либо антигенное воздействие. В данной ситуации рекомендуется проводить динамическое мониторирование показателей иммунного статуса и только после этого принимать решение о назначении иммунотропных препаратов;

· Применение иммунотропных препаратов без оценки иммунного статуса возможно исключительно в профилактических целях: при прогнозе эпидемии какого-либо инфекционного заболевания (например, гриппа), перед проведением планового хирургического вмешательства, больным СПИДом и ВИЧ-инфицированным, тяжелым онкологическим больным.

Выше приведенные рекомендации не является столь однозначными. Так, если при подозрении на первичные иммунодефициты для верификации диагноза и определения последующей тактики ведения пациентов исследование иммунного статуса необходимость, то целом ряде состояний врачи руководствуются, главным образом, клиникой. К ним относятся аутоиммунные заболевания, такие как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия, рассеянный склероз, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, ювенильный ревматоидный артрит. На подобном принципе основан и выбор Пентаглобина для терапии сепсиса и тяжелых бактериальных инфекций или Цитотекта для терапии цитомегаловирусной инфекции. Кроме того, необходимо отметить, что в Европе ВВИГ не относятся к числу «иммунотропных» препаратов.

Каждый возрастной период требует особых подходов к иммунотерапии, связанных с особенностями возрастной иммунопатологии: у детей это врожденная патология и иммунодефициты, протекающие как вирусно-бактериальные процессы; в зрелом возрасте - это чаще всего профессиональные и экологические виды патологии; у лиц пожилого возраста - аутоиммунные и иммунодефицитные состояния. В связи с особенностями иммунотерапии разных заболеваний, выделяют: иммунотерапию заболеваний с повышенной реактивностью (аллергические, аутоиммунные болезни), первичных и вторичных иммунодефицитов, посттрансплантационных реакций, опухолей и лимфопролиферативных заболеваний, нарушений репродукции.

По природе происхождения иммуномодуляторы подразделяются на препараты экзогенного происхождения (бактериальные и растительные); эндогенного происхождения (иммунорегуляторные пептиды, цитокины, в том числе препараты интерферонов и индукторы их продукции), а также химически чистые и синтезированные (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, вып. IY, 2003 г.).

Основные иммунотропные препараты,

применяемые в педиатрической практике.

Препараты иммуноглобулинов как средства заместительной иммунотерапии.

В развитии иммунного ответа иммуноглобулинам отводится важная функция посредников, обусловливающих эффекторные реакции клеточного иммунитета по инактивации и элиминации бактериальных, вирусных и грибковых антигенов. Иммуноглобулины активируют иммунокомпетентные клетки, участвующие в реализации процессов воспаления, тем самым повышая эффективность иммунного фагоцитоза. Иммуноглобулины осуществляют запуск классического пути активации системы комплемента, способствуя тем самым элиминации и диссоциации патологических иммунных комплексов. Однако физиологические и биологические свойства иммуноглобулинов различных классов существенно различаются. В препаратах иммуноглобулинов имеется широкий спектр антител, зависящий обычно от объема плазмы, используемой для их выделения. Иммуноглобулины, выделенные из пула плазмы здоровых доноров (от 1000 и более доноров), содержат антитела, встречающиеся в норме в донорском контингенте. Иммунофармакологический эффект препаратов иммуноглобулинов проявляется в зависимости от типа и свойств антител, содержащихся в них. Препаратам иммуноглобулинов класса М и G свойственен нормализующий иммунотропный эффект, способствующий восстановлению активности субпопуляции СD4+ лимфоцитов, элиминации циркулирущих и диссоциации фиксированных на клетках патологических иммунных комплексов, нормализации функционирования системы комплемента. В последние годы доказан клинический эффект применения препаратов внутривенных иммуноглобулинов при аутоиммунной патологии. Предполагается несколько механизмов, среди которых наиболее важными являются влияние на продукцию и активность «воспалительных» цитокинов, торможение продукции или нейтрализация аутоантител антиидиотипическими антителами, влияние на функцию Т-лимфоцитов и блокада Fc-рецептора фагоцитирующих клеток.

В настоящее время имеется достаточно широкий выбор препаратов иммуноглобулинов, как отечественного, так и импортного производства. На практике используется классификация препаратов иммуноглобулинов с учетом их антительного состава:

- стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения, содержащие преимущественно IgG-антитела (интраглобин, иммуноглобулин нормальный для внутривенного введения и др.);

- обогащенные иммуноглобулины, содержащие IgG-антитела и обогащенные антителами IgM и IgA (Пентаглобин);

- специфические или гипериммунные иммуноглобулины (Цитотект, Неогепатект (название препарата после последней перерегистрации), иммуноглобулин антистафилококковый для внутривенного введения и др.), содержащие высокие титры IgG-антител против некоторых возбудителей.

Показаниями для применения препаратов иммуноглобулинов с преобладанием IgM являются тяжелые бактериальные инфекции, в том числе сепсис, а также заместительная терапия у пациентов с пониженным иммунитетом и синдромом недостаточности антител. Для препаратов с преобладанием IgG – лечение и профилактика бактериальных и вирусных инфекций, тяжелых генерализованных бактериальных инфекций в комплексе с антибактериальной терапией, гипо- и агаммаглобулинемии, острой и хронической тромбоцитопении, иммунной гемолитической анемии, онкологичеких больных на фоне терапии цитостатиками, а также ряда аутоиммунных заболеваний.

По данным литературы к настоящему времени имеется опыт использования в педиатрической практике следующих препаратов иммуноглобулинов.

Иммуноглобулин нормальный человеческий для внутривенного введения (Нижний Новгород, Россия) – раствор иммунологически активной белковой фракции плазмы или сыворотки крови человека, содержащий преимущественно IgG: антитела против аденовирусов, вирусов Коксаки, эпидемического паротита, кори, краснухи, ветряной оспы-зостер, гриппа типов А и В, гепатита А и В, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, пневмококков, возбудителя коклюша, кишечной палочки, стрептолизина О, гемолизина стафилоккока, столбнячного и дифтерийного токсинов. Однократная доза препарата для детей составляет 3-4 мл/кг массы тела, но не более 25 мл ежедневно в течение 3-5 суток, вводится со скоростью 8-10 капель в минуту. Показания: профилактика гепатита А, кори, гриппа, коклюша, менингоккоковой инфекции, полиомиелита, лечение гипо- и агаммаглобулинемии, при синдромах первичного иммунодефицита с недостаточностью антител, синдроме вторичного иммунодефицита (при хроническом миелолейкозе, СПИДе), трансплантации костного мозга, тяжелых бактериальных и вирусных инфекциях, для профилактики инфекций у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении. Противопоказания: тяжелые аллергические реакции в анамнезе, гиперчувствительность к иммуноглобулинам человека.

Иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения (Biochemie, Австрия) содержит преимущественно IgG. Назначается при бактериальных инфекциях и септицемии в неонатальном периоде недоношенным детям по 0,5 г/сут в течение 6 дней, доношенным – по 1,0 г/сут таким же курсом.

Интраглобин (BIOTEST Pharma GMBH, Германия) – препарат из очищенного и стабильного иммуноглобулина человека, без консервантов. Препарат содержит более 90 % IgG. Показания: врожденные иммунодефициты (ТКИН, синдром Вискотта-Олдриджа), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, вторичные иммунодефициты, системная красная волчанка, синдром Кавасаки. Для профилактики вирусных инфекций доза препарата составляет 1-3 мл/кг (50-150 мг/кг), при синдромах дефицита антител – 2 мл/кг (100 мг/кг) с повторными инфузиями 1 раз в 2 недели. Для лечения вирусных и бактериальных инфекций – 3 мл/кг/сут (150мг/кг/сут) на 2-й и 3-й дни лечения при тяжелых инфекциях или развитии осложнений в комплексе с антибактериальной терапией.

Октагам (OCTAPHARMA Gmbh, Австрия, Швеция, Израиль) препарат, в котором 99% составляют IgG с соотношением субклассов IgG аналогичным нормальной плазме доноров. Удобство применения Октагама обусловлено жидкой формой выпуска, готовой к применению и возможностью хранения при комнатной температуре в течение 2-х лет. После введения в организм период полураспада препарата составляет в среднем 28 суток. Имеется положительный опыт применения октагама при неонатальном сепсисе и респираторно-синтициальной инфекции.

При неонатальном сепсисе доза для недоношенных детей – 0,5 г/сут в течение 6 дней, для доношенных – 1 г/сут в течение того же срока; при респираторно-синтициальной вирусной инфекции - 2 г/кг массы тела в сутки.

Пентаглобин (BIOTEST Pharma GMBH, Германия) – препарат, обогащенный человеческим поликлональным IgМ. В 1 мл раствора Пентаглобина содержится 50мг белка, в том числе иммуноглобулина человека более 95% - 6 мг IgМ (12%), 6 мг IgА (12%), и 38 мг IgG (76%). Благодаря повышенному содержанию IgМ и IgА препарат дает, по сравнению с препаратами IgG, увеличение титра противобактериальных антител в 32 раза. Он усиливает действие антибиотиков при септицимии, эндотоксинемии в результате облегчения проникновения антибиотика в клетку, лизиса бактерий IgМ – антителами, нейтрализации токсинов, освобожденных из бактериальных клеток вследствие цитолитического действие на них антибиотиков.

Пентаглобин показан при лечении бактериальных инфекций (в сочетании с антибактериальной терапией), особенно сепсиса, вызванного Гр- и Гр+ бактериями, а также в качестве заместительной терапии у пациентов с первичным и вторичным синдромом недостаточности антител. Доказано, что включение стандартных ВВИГ в схему лечения сепсиса увеличивает шансы на выживание, однако использование именно Пентаглобина достоверно снижает летальность в 2,1 раза (The Cochrane Library, issue 1, 2003, Oxford Update Software).

Пентаглобин назначается новорожденным и грудным детям в дозе 5 мл/кг массы тела в течение 3х дней подряд; детям и взрослым при лечении тяжелых бактериальных инфекций – 5 мл/кг массы тела в течение 3х дней, при заместительной терапии у пациентов с иммунодефицитами – 3-5 мл/кг массы тела. Проведение повторного курса зависит от клинического течения болезни.

Цитотект (BIOTEST Pharma GMBH, Германия) – иммуноглобулина человека для внутривенного введения (10% раствор) с титром антител к вирусу цитомегалии не менее 50 МЕ/ мл. Цитотект применяется для профилактики цитомегаловирусной инфекции у больных с иммуносупрессией, в том числе после трансплантации, а также для лечения острой цитомегаловирусной инфекции у пациентов с иммунодефицитом.

Профилактическая доза составляет 1 мл/кг/сут, терапевтическая доза для новорожденных детей – 2-4 мл/кг/сут, повторное применение зависит от клинического течения болезни.

Неогепатект (BIOTEST Pharma GMBH, Германия) – иммуно-глобулин человека для внутривенного введения с титром антител против вируса гепатита В не менее 50 МЕ/ мл. Препарат показан для экстренной профилактики гепатита В у:

- взрослых и детей старше двух лет, не вакцинированных против гепатита В и подвергшихся опасности заражения гепатитом В в результате контакта с вируссодержащим материалом, таким как кровь, плазма или сыворотка. Введение Неогепатекта рекомендуется осуществлять одновременно с вакцинацией против гепатита В (одновременная активная и пассивная иммунизация). Начатую таким образом первичную вакцинацию следует продолжать в течение последующих месяцев в соответствии с инструкцией по применению вакцины.

Введение Неогепатекта не показано, если подвергшийся опасности заражения гепатитом пациент был вакцинирован по полной схеме и у него образовалось достаточное количество антител (минимум 10 МЕ / л сыворотки). Если количество антител к HBs-антигену не может быть определено в течение 24 ч. после контакта с контаминированным материалом, то в любом случае необходима сочетанная профилактика (вакцина и иммуноглобулин).

- новорожденных, родившихся от матерей-носительниц поверхностного антигена вируса гепатита В.

- лиц с повышенным риском заражения вирусом гепатита В до или одновременно с вакцинацией против гепатита В (перед операциями, повторной гемотрансфузией, гемодиализом и т.п.).

По сравнению с внутримышечными препаратами Неогепатект обладает немедленной 100% -ной биодоступностью. Максимальный уровень протективных антител достигается в течение 1 часа. Данные преимущества внутривенного введения особенно важны, когда быстро и с большой степенью надежности требуется доступность максимального защитного уровня антител для обеспечения эффективной профилактики. Такие ситуации имеют место, когда с вирусом контактировал человек с ослабленной иммунной системой, при постэкспозиционной профилактике и у новорожденных, родившихся от HBs-положительных матерей.

Препарат вводят в следующей дозировке : после инокуляции материала, подозрительного на содержание вируса гепатита В : безотлагательно, не позднее чем через 72 часа инъекция 8 – 10 МЕ (0,16 до 0,20 мл) Неогепатекта на кг массы тела.Для профилактики при высоком риске заражения гепатитом В ( например, в отделениях диализа) : инъекция 7 МЕ (0,14 мл) Неогепатекта на кг массы тела, но не менее 10 мл, после определения HBsAg и антител к HBs . Если через месяц (в том числе и для контроля проводимой одновременно активной иммунизации) титр антител к HBsAg будет более 10 МЕ/л, то немедленное введение неогепатекта не требуется и его проводят через 2 месяца. Введение иммуноглобулина при существующей опасности заражения повторяют при необходимости с интервалом в 1 месяц при ежемесячном контроле титра антител к HBsAg. После активного образования антител к HBsAg пассивное введение антител больше не является необходимым.

Для профилактики гепатита В у новорожденных непосредственно после рождения однократно вводят 20 МЕ (0,4 мл) неогепатекта на кг массы тела, но не менее 2 мл.

Антигеп – отечественный препарат для экстренной профи-лактики гепатита В. Одна доза препарата содержит не менее 100 МЕ антител к поверхностному антигену вируса гепатита В (HBs Ag). Антигеп оказывает вируснейтрализующее действие.

Препарат вводится внутримышечно в ягодичную мышцу. Доза препарата и кратность введения зависит от показаний к применению. Новорожденным детям от HBs Ag-положительных матерей препарат вводят из расчета 14-20 МЕ на кг массы в первые сутки после рождения.

Пациентам, относящимся к группе риска инфицирования вирусами гепатита В (больные, находящиеся на хроническом гемодиализе, получающие частые гемотрансфузии, контактные в очагах гепатита В), антигеп вводят детям до 10 лет – 100 МЕ, старше 10 лет – из расчета 6-8 МЕ на 1кг массы тела.

Для орального применения в педиатрической практике в последние годы с хорошим эффектом используется Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП).

Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) представляет иммунологически активные фракции белков сыворотки крови человека. В состав препарата входят иммуноглобулины человека трех классов: IgА (15-25%), IgМ (15-25%), IgG (50-70%). Это обеспечивает быстрое удаление из кишечника патогенных микроорганизмов, нейтрализацию микробных токсинов и вирусов, восстановлению нормальной микрофлоры, повышению выработки секреторного IgА. КИП применяется per os детям с 1-месячного возраста для лечения острых кишечных инфекций и дисбактериозов. Противопоказания для назначения препарата не выявлены.

Без сомнения, большие перспективы для лечения и профилактики различных заболеваний, в том числе в педиатрической практике, имеют препараты на основе цитокинов, которые относят к иммунотропным лекарственным средствам эндогенного происхождения.

Цитокины – это продуцируемые активированными клетками низкомолекулярные белковые вещества, осуществляющие эндогенную регуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной системы, гемопоэза, воспаления и межсистемных взаимодействий.

Цитокины влияют на выживаемость клеток, стимуляцию роста, дифференцировку, функциональную активность и апоптоз клеток. Все цитокины взаимосвязаны и образуют цельную систему со свойственными ей закономерностями: локальность, короткодистантность и быстротечность действия, каскадность и плейотропность влияний с дублированием и перекрыванием эффектов, способность к аутокринной и паракринной регуляции, многоуровневость взаимосвязей.

Действие цитокинов тесно связано с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма. При этом происходит модуляция как локальных, так и системных механизмов защиты. Одной из важнейших функций системы цитокинов является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем в ответ на стресс.

В зависимости от того, какими клетками продуцируются те или иные цитокины, различают интерлейкины, монокины, лимфокины.

Генез многих заболеваний связан с нарушением продукции цитокинов. Доказана роль цитокинов в патогенезе аутоиммунных, аллергических заболеваний, развитии бактериального септического шока, инфекций различной этиологии, злокачественных опухолей.

В настоящее время существует несколько подходов к регуля-ции системы цитокинов при различных патологических состояниях: введение цитокинов с заместительной и лечебной целью, блокада цитокинов и их рецепторов с помощью моноклональных антител.

Препараты цитокинов получают из лимфоцитов или рекомбинантно.

Интерлейкины и другие биогенные регуляторы.

Ронколейкин – рекомбинантный интерлейкин-2 (ИЛ-2) человека, получаемый методами современной биотехнологии из клеток продуцента – рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2. Ронколейкин - структурный и функциональный аналог эндогенного ИЛ-2. Препарат обладает выраженной иммунокорригирующей активностью, направленной на усиление противобактериального, противовирусного и противогрибкового иммунитета. Ронколейкин активирует процессы репарации и регенерации тканей, является фактором образования лимфокинактивированных киллеров и опухольинфильтрирующих клеток-важнейших компонентов противоопухолевого иммунитета.

Показания:

· тяжелая системная патология с тотальной иммунной недостаточностью;

· гнойно-воспалительные заболевания (сепсис, перитонит, панкреатит, остеомиелит, абсцессы, флегмоны, упорные пиодермии, эндометриты, рожа, гайморит);

· инфекции (туберкулез, гепатит С, иерсениоз, СПИД);

· онкологические заболевания (иммунохимиотерапия, меланома, почечноклеточный рак, колоректальный рак, рак мочевого пузыря);

· профилактика вторичного иммунодефицита на фоне лучевой, химио- и гормональной терапии.

Препарат применяется внутривенно, эндолимфатически, внутриплеврально, а так же в виде инстилляций в околоносовые пазухи, уретру, мочевой пузырь.

Имеется положительный опыт применения Ронколейкина у детей при остром гематогенном остеомиелите, разлитом гнойном перитоните, гнойном плеврите, флегмоне мягких тканей, сепсисе, двухсторонней пневмонии. В зависимости от возраста ребенка Ронколейкин вводится ежедневно внутривенно в дозах 100000 – 1 000000 МЕ в 200-400 мл изотонического раствора в течение 3-5 часов, курс- 2-3 инъекции препарата.

Перорально препарат используют при лечении иерсиниоза и острых кишечных инфекций. В зависимости от возраста Ронколейкин в дозах 100000-500000 МЕ растворяют в 15-30 мл дистиллированной воды и принимают натощак. На курс лечения 2-3 приема.

Аффинолейкин (АФЛ) – трансферфакторный препарат, представляющий собой низкомолекулярные белки лейкоцитарных и лимфоцитарных экстрактов. Действующим началом АФЛ являются тран-сферфакторные белки Т-клеточного происхождения, обладающие аф-финностью к специфическому антигену, способные переносить специфический клеточный иммунитет от иммунного донора к неиммунному реципиенту.

Показания: заболевания глаз вирусной этиологии, герпетическая инфекция, цитомегаловирусная инфекция, хламидиоз, вирусный гепатит, рецидивирующие ОРВИ, грипп.

Препарат представляет собой лиофилизированный порошок, который перед использованием разводят в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят подкожно 1-3 раза в неделю в течение 3-6 недель. Максимальная доза для детей 1,0 ЕД, курсовая - 10 ЕД. Максимальная доза для подростков и взрослых 2,0 ЕД, курсовая – 20 ЕД. Противопоказаний к применению не выявлено.

Беталейкин – это рекомбинантный интерлейкин-1 (ИЛ-1). Беталейкин оказывает гемостимулирующее и иммуностимулирующее действие.

Показания: токсическая лейкопения II-IV степени, осложняющая химио- и радиотерапию злокачественных опухолей; вторичные иммунодефицитные состояния, развивающиеся в результате гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессов, после обширных хирургических вмешательств, а также при хронических септических состояниях с явлениями анергии.

Препарат вводят внутривенно капельно для стимуляции лейкопоэза в дозе 15-20 нг/кг массы тела, для иммуностимуляции - в дозе 5 нг/кг массы тела пациента.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость. Препарат не следует применять в стадии септического шока при лихорадке.

Нейпогеп (Филграстим) – высокоочищенный рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга.

Показания. Препарат применяется при нейтропениях, обусловленных химиотерапией после трансплантации костного мозга.

Вводится в дозе 5 мкг/кг в сутки подкожно или внутривенно. Первую дозу Нейпогена следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В ходе лечения нужно регулярно определять число лейкоцитов и тромбоцитов.

Лейкомакс (молграмостин) - рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.

Показания. Профилактика и лечение нейтропении, апластическая анемия, трансплантация костного мозга, СПИД, нарушение миелоидного кроветворения.

Вводят в дозе 5-10 мкг/кг подкожно 1 раз в день. Препарат начинают вводить через 1 день после завершения цикла химиотерапии. При трансплантации костного мозга препарат вводят в ходе 4-6 часовой внутривенной инфузии до восстановления абсолютного количества нейтрофилов более 1000 х 10⁹/л в течение 3-х дней.

Граноцит (ленограстим) - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

Показания. Профилактика и лечение нейтропении у больных после химиотерапии и трансплантации костного мозга.

Интерфероны.

Интерфероны (ИФ) - это группа цитокинов белкового или гликопротеидного происхождения, обеспечивающая за счет механизмов неспецифического и специфического иммунитета защиту организма при вирусных и опухолевых процессах.

По технологии получения препараты ИФ делят на 2 группы: человеческие (1-го поколения), получаемые из донорской крови и рекомбинантные (2-го поколения), получаемые генно-инженерными методами. К человеческим ИФ относятся: ИФα (ЧЛИ) – человеческий лейкоцитарный ИФ, вэллферон, эгиферрон, ИФβ (ЧФИ) – человеческий фибробластный ИФ. К рекомбинантным ИФ относят: препараты ИФα2a – реаферон, реальдирон, виферон, роферон; ИФα2b – интрон А, инрек; ИФα2c – берофор; ИФβ – бетаферон; ИФγ – гаммаферон.

Лечение интерферонами широко используется в различных областях медицины. Заместительная терапия ИФ показана больным с врожденными или приобретенными нарушениями ИФ статуса, проявляющимися упорно рецидивирующими вирусными инфекциями (ОРВИ, герпетическая, цитомегаловирусная и папилломовирусная инфекции), хронические вирусные гепатиты А, В, С. В онкологической и онкогематологической практике используется ИФ терапия высокими дозами препаратов ИФ (интрон А, роферон, ЧЛИ, вэллферон, реаферон, лейкинферон). В неврологической практике для лечения рассеянного склероза применяются высокие дозы бетаферона, авонекс.

Ограничение к использованию некоторых препаратов ИФ у детей связано с их токсичностью и побочными эффектами.

Среди препаратов интерферонов в педиатрической практике (при инфекционных заболеваниях, атопическом дерматите, экссудативной многоформной эритеме, синдроме Стивенса-Джонса, Лайелла, бронхиальной астме и др. патологических процессах) наиболее часто применяются виферон (препарат рекомбинантного ИНФ-a ) и лейкинферон (комплекс цитокинов первой фазы иммунного ответа с активностью ИФН-a, ИЛ-1, 6, 12, ФНО-a, МИФ – фактор, ингибирующий синтез макрофагов и др.) в виде различных лекарственных форм (Приложение 2). В клинических и экспериментальных наблюдениях определены основные подходы к применению ИНФ в педиатрической практике. Один из них – необходимость сочетания ИНФ-a с препаратами антиоксидантного действия. Так, входящий в виферон рекомбинантный интерферон-a применяли в сочетании с антиоксидантами (витамин Е и С), что усиливало его действие в 7-14 раз.

При применении виферона у детей и подростков в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний (пневмонии, менингите, сепсисе, врожденных инфекциях, хронических вирусных гепатитах и др.) отмечено повышение сниженного количества Т-лимфоцитов, нормализация числа натуральных и активированных киллеров, повышение экспрессии HLA-DR антигенов мононуклеарами.

Виферон является единственным зарегистрированным в России препаратом из группы рекомбинантных интерферонов, разрешенным Фармкомитетом для применения у новорожденных детей различного гестационного возраста.

Индукторы интерферонов.

Эффект интерферонов можно получить, используя препараты, способные повысить их эндогенную продукцию. Такие средства называют индукторами ИФ. Преимуществами эндогенного ИФ перед препаратами экзогенного ИФ является отсутствие аллергенности и побочных эффектов, свойственных препаратам экзогенного ИФ, сбалансированность синтеза эндогенного ИФ, длительная циркуляция и возможность сочетания с другими препаратами. Индукторам ИФ присуще также иммуномодулирующее, антибактериальное, противоопухолевое, радиопротективное и антимутогенногое действие.

В педиатрической практике наиболее часто применяются следующие препараты этой группы: амиксин (при острых и хрони-ческих вирусных гепатитах, рассеянном склерозе, герпетических, цитомегаловирусных и хламидийных инфекциях, гриппе и других ОРВИ, вторичных иммунодефицитах), циклоферон, неовир (нейроинфекции, рассеянный склероз, серозные менингиты, вирусные гепатиты, хламидийная, герпетическая и цитомегаловирусная инфекции, ревматические и системные заболевания соединительной ткани, вторичные иммунодефициты), арбидол (грипп, ОРВИ, хронические бро-нхиты и пневмонии, рецидивирующая герпетическая инфекция, профилактика послеоперационных осложнений), ридостин (профилактика и лечение гриппа, ОРВИ, арбовирусных и рабдовирусных инфекций, вирусных заболеваний кожи, слизистых глаз).

В приложении 3 приводятся примерные схемы применения препарата циклоферона в педиатрии.

К иммунотропным лекарственным средствам эндогенного происхождения, наряду с цитокинами, относят иммунорегуляторные пе-птиды, получаемые из центральных органов иммунной системы: костного мозга и вилочковой железы. Среди препаратов костного мозга в педиатрической практике используется миелопид, представляющий собой композит гетерологичных миелопептидов, полученных путем активации клеток костного мозга свиней. В состав миелопида входят 6 миелопептидов (МП), воздействующих на определенные клетки-мишени посредством лиганд-рецепторных взаимодействий и исправляющих нарушения в Т-, В-, макрофагально - фагоцитарной системах иммунитета, звеньях гемопоэза. Использование миелопида повышает клиническую эффективность лечения детей с различными патологическими процессами, протекающими на фоне иммунодефицитного состояния, снижая постхирургические и посттравматические инфекционные осложнения. Кроме того, Миелопид эффективно используется для предупреждения генерализованных и локальных инфекционных осложнений после термических и химических ожогов, действия ионизирующего излучения, химиотерапевтических и гормональных препаратов, а также после воздействия неблагоприятных экологических факторов.

Миелопид назначают внутримышечно по 3-6 мг ежедневно или через день, на курс 3-5 инъекций.

Из иммунотропных препаратов, полученных на основе экстрактов тимуса крупного рогатого скота, в комплексной терапии у детей наиболее часто применяют тактивин и тималин, механизм действия которых связан со стимуляцией созревания, дифференцировки и фун-кциональной активности Т- лимфоцитов (продукции ИФН, ИЛ-2 и др.).

Тималин назначают внутримышечно, детям до 1 года – по 1 мг; 1-3 лет – 1-2 мг; 4-6 лет – 2-3 мг; 7-14 лет – 3-5 мг в течение 7-10 дней.

Широкое распространение в клинической практике получили бактериальные иммуномодуляторы (бронхомунал, рибомунил, ИРС-19, имудон и др.), назначение которых не требует проведения предварительного иммунологического обследования, и позволяет повысить возможности фармакологической иммунокоррекции при острых и хронических инфекционных процессах дыхательного тракта и ротовой полости.

Препарат ИРС 19 представляет собой иммуномодулятор вакцинного типа для интраназального применения, содержащий бактериальные лизаты 19 штаммов наиболее частых возбудителей респираторных инфекций. Показана эффективность его использования в профилактике и лечении острых и хронических рецидивирующих заболеваний органов дыхания у взрослых и детей (ринит, синусит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит и др.). Препарат назначают с 3-х месячного возраста: в острой стадии заболевания по одной дозе в каждый носовой ход от 2 до 5 раз в день до исчезновения симптомов инфекции. В целях профилактики распыляют по одной дозе препарата в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 2 - 4-х недель.

Особого внимания среди всех бактериальных иммунокорректоров, зарегистрированных в Российской Федерации, заслуживает рибомунил, в состав которого входят не лизаты бактерий, а их рибосомальные фракции и фрагменты клеточной стенки (протеогликаны). Оральное применение рибомунила приводит к стимуляции специфического иммунитета против Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae. Кроме того, благодаря протеогликанам клеточной мембраны Klebsiella pneumoniae рибомунил индуцирует факторы неспецифической защиты (фун-кциональную активность фагоцитов, естественных киллеров, интерфероногенез и др.).

Назначают препарат (независимо от возраста) по 3 табл. один раз в день первые 4 дня в неделю в течение 3-х недель, затем – 4 дня в начале каждого месяца. Общая длительность приема препарата составляет от 3 до 6 месяцев. Детям раннего возраста рекомендуют назначать препарат в гранулированной форме.

В последние годы, наряду с бактериальными иммунокорректорами, в комплексной терапии заболеваний респираторного тракта широкое применение получил препарат ликопид, представляющий собой синтезированный аналог активного фрагмента бактериальных клеточных стенок – глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП). Экспериментальными и клиническими исследованиями установлено, что под воздействием ликопида происходит стимуляция функциональной активности моноцитов/макрофагов, проявляющаяся в усилении продукции лизосомальных ферментов, активных форм кислорода, цитокинов (ИЛ-1, ФНО-a, КСФ и др.), поглощения и киллинга микроорганизмов, экспрессии HLA-DR-антигенов и др. Указанные эффекты не только сопровождаются повышением цитотоксических свойств макрофагов в отношении бактериальных агентов, вирус-инфици-рованных и опухолевых клеток, но и оказывают регулирующее влияние на механизмы клеточного и гуморального иммунитета.

Спектр клинического применения ликопида в педиатрии очень широк. Его назначают при лечении затяжных и хронических инфекционно-воспалительных процессах как бактериальной (заболевания респираторного тракта, гнойные поражения кожи), так и вирусной этиологии (ОРВИ, хронические гепатиты В и С, различные формы герпетической инфекции), в том числе на фоне атопических состояний, у часто и длительно болеющих детей.

В фазе обострения патологического процесса ликопид применяют в комплексе с антибактериальной и симптоматической терапией, в фазе ремиссии возможно назначение ликопида в виде монотерапии. При обострении патологического процесса ликопид назначают по 1-2 таблетки (1мг) утром натощак сублингвально 1 раз в день в течение 10 дней. При ремиссии - по 10 мг внутрь утром натощак 1 раз в день в течение 6 дней. Основным клиническим эффектом ликопида при ХНЗЛ является снижение частоты обострений.

Наряду с ликопидом, примером иммуномодуляторов нового поколения, получаемых с помощью направленного химического синтеза, является препарат полиоксидоний. Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой 100 kD. Полиоксидоний оказывает иммуномодулирующее действие на функциональную активность моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, НК-клеток, кооперацию Т- и В- лимфоцитов. Помимо иммуномодулирующего, полиоксидоний обладает детоксицирующим, антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектом. Показана эффективность применения препарата у детей в комплексном лечении острых и хронических инфекционных процессов бактериальной, вирусной и грибковой природы, аллергических заболеваний. Полиоксидоний назначали, как правило, при острых воспалительных процессах детям старше 6 мес. внутримышечно по 0,1-0,15 мг/кг через 48-72 часа (на курс 5-7 инъекций), при хронических – 2 раза в неделю по 0,1-0,15 мг/кг (курс 7-10 инъекций). В виде суппозиториев препарат применяют ректально, после очищения кишечника, по 0,1-0,2 мг/кг/сут. Однократно, в течение 3 дней, затем с интервалом 48 часов (на курс 10 суппозиториев).

Приложение 1.

Алгоритм выбора препаратов иммуноглобулинов

для внутривенного введения

Клинические показания	Торговые названия препаратов
Врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния Иммунопатологические заболевания (иди-опатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки и др.)	Иммуноглобулин нормальный для внутривенного введения, Интраглобин, и др.
Сепсис и тяжелые бактериальные инфекции у новорожденных и детей раннего возраста. Профилактика инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями и высоким риском развития гнойно-септических заболеваний	Пентаглобин
Острая цитомегаловирусная инфекция у недоношенных, новорожденных и грудных детей; Профилактика и лечение цитомегаловирусной инфекции у детей с первичными и вторичными иммунодефицитами; Профилактика и лечение цитомегаловирусной инфекции у серонегативных детей-реципиентов после трансплантации костного мозга и внутренних органов	Цитотект
Новорожденные от матерей-носителей вируса гепатита В	Неогепатект

Приложение 2.

Препарат ВИФЕРОН выпускается в виде ректальных суппозиториев в 4 вариантах:

ВИФЕРОН-1 содержит 150 000 МЕ ИФН в одной свече

ВИФЕРОН-2 содержит 500 000 МЕ ИФН в одной свече

ВИФЕРОН-3 содержит 1 000 000 МЕ ИФН в одной свече

ВИФЕРОН-4 содержит 3 000 000 МЕ ИФН в одной свече

В терапии указанных ниже заболеваний детям до 7 лет применяется ВИФЕРОН-1, старше 7 лет – ВИФЕРОН-2.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН У ДЕТЕЙ

Показания к применению	Схема применения
В комплексной терапии различных инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных (в том числе у недоношенных)	Ежедневно по 1 свече 2 раза в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 5 дней.
В комплексной терапии гриппа и других ОРВИ.	Ежедневно по 2 свече в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 5 дней.
В комплексной терапии бронхиальной астмы	Ежедневно по 2 свечи с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней, далее 3 раза в неделю через день по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 4 недель.
В комплексной терапии упорно-рецидивирующей вирусно-бактери-альной инфекции респираторного тракта, ЛОР-органов, проявлений вируса простого герпеса (ВПГ) 1-го типа, сопровождающихся вторичным иммунодефицитным состоянием	Ежедневно по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней, далее 3 раза в неделю через день по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 2-х недель, далее два раза в неделю по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 2-х недель, далее 2 раза в неделю по 1 свече на ночь в течение 2 недель, далее 1 раз в неделю по 1 свече на ночь в течение 2 недель.
В комплексной терапии герпетической инфекции, хламидиоза, уреаплазмоза, токсоплазмоза, цитомегаловирусной инфекции	Ежедневно по 2 свечи с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней, далее 3 раза в неделю через день по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 1-12 месяцев. Продолжительность лечения определяется динамикой клинико-лабораторных показателей.
В комплексном лечении гломерулонефрита, ассоциированного с вирусным гепатитом В, герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекциями	Ежедневно по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней, далее в течение недели – через день по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом, затем в течение недели – через день по 1 свече на ночь, после того – по 1 свече на ночь 2 раза в неделю в течение 6-7 недель, и далее – 3 недели по 1 свече на ночь 1 раз в неделю. Общий курс составляет 3 месяца.
В комплексном лечении пиелонефрита	По 2 свечи в сутки ежедневно с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней. Далее по 1 свече в сутки два раза в неделю в течение 3-х недель. При тяжелом течении курс лечения составляет не менее 6-8 недель
В комплексной терапии дисбактериозов кишечника	По 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней, затем в поддерживающей дозе по 2 свечи в неделю в течение месяца.
В комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита	По 2 свечи ежедневно с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней. Далее 3 раза в неделю через день по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 6 месяцев.

Приложение 3.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЛЕЙКИНФЕРОНА (ЛФ) И

ИНТЕРФЕРОНА (ЧЛИ) У ДЕТЕЙ

Показания к применению	Схема применения
Часто и длительно болеющие дети	Лечение ЛФ в/м или ректально в свечах 2 раза в неделю в сочетании с ЧЛИ по 0,1 млн. МЕ 1-2 раза в неделю. Профилактика календарный курс иммунокоррекции.
Хроническая пневмония у детей	ЛФ в/м 2-3 раза в неделю при обострении. Всего 6-10 инъекций. Возможно применение путем ингаляций.
Обструктивный бронхит и бронхиолит на фоне ОРВИ, осложненный пневмониями (дети 1-го года жизни)	ЛФ в/м по 0,5 ампулы 2 раза в неделю. Вторая половина ампулы используется в виде ультразвуковой ингаляции или для орошения (смачивания) верхних дыхательных путей (объем восстановить до 2 мл физраствором). Мазь с ЛФ в носовые ходы 1-2 раза в день.
Обструктивный бронхит на фоне ОРВИ (дети от 1 мес до 7-8 лет).	Свечи с ЛФ по 1 шт. ректально 3-4 дня подряд, затем еще 3 раза через день. Мазь с ЛФ в носовые ходы 1-2 раза в день по показаниям. В тяжелых случаях и в старших возрастных группах возможно сочетание с инъекциями ЛФ и ЧЛИ 0,1 млн. МЕ 2 инъекции в неделю
Цитомегаловирусная инфекция - дети и взрослые - беременные	ЧЛИ в/м 0,5-111,5 млн МЕ 3 раза в неделю и ЛФ в/м 1-2 раза в неделю не менее 3-6 мес. Одновременно свечи с ЛФ ректально или интравагинально 1-3 раза в неделю Лечение начинать со второго триместра по схеме, указанной выше. Свечи применять ректально.
Ветряная оспа у детей.	ЛФ в/м по 1 амп 2-3 раза в неделю. На курс 6-10 амп до стихания воспалительных осложнений. Местно – орошение слизистых р-ром ЛФ или смазывание мазью с ЛФ. В тяжелых случаях – ЧЛИ в/м 0,1-0,5 млн МЕ в/м 2-3 раза в неделю и ЛФ в/м по 1 амп 2-3 раза в неделю в другие дни. Местно – мазь с ЛФ, орошение слизистых р-ром ЛФ.
Атопический дерматит у детей до 7 лет	Свечи с ЛФ 5 дней подряд ректально, затем 5 раз через день. Местно мазь с ЛФ 2-3 раза в день.

Приложение 4

Циклоферон в таблетках (0,15 г) применяют у детей в возрасте от 4-х лет как противовирусное, иммунокорригирующее и противовоспалительное средство из расчета 6-10 мг/кг массы тела, 1 раз в сутки. В возрасте 4-6 лет – 150 мг; 7-11 лет – 300 мг; старше 12 лет – 450 мг. Повторный курс лечения рекомендуется проводить через 2-3 недели после окончания первого курса.

Приложение 5

ПРИМЕНЕНИЕ ЛИКОПИДА В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Показания к применению	Схема применения
Инфекционные заболевания бактериальной и бактериально-грибковой этиологии у новорожденных детей различного гестационного возраста: вялотекущая пневмония, менингит, гипореактивное течение сепсиса и др.	0,5 мг (1/2 таблетки) 2 раза в день в течение 7-10 дней в растворенном виде или сублингвально в виде порошка за 30 мин. до кормления.
Лечение и профилактика ОРВИ у часто и длительно болеющих детей	Ежедневно в течение 10 дней натощак по 1 таб. (1мг) 1 раз/сут. детям в возрасте от 1,5 до 6 лет и 2 раза в сутки (по 1 мг) – детям 7-12 лет.
Хронические воспалительные заболевания верхних дыхательных путей	Ежедневно в течение 10 дней натощак по 1 таб. (1мг) 1 раз/сут.
Рецидивирующие гнойные инфекции мягких тканей	Ежедневно в течение 10 дней натощак по 1-3 мг/сутки (в зависимости от возраста)
Острый и хронический вирусный гепатит А, В, С	Ежедневно в течение 10 дней натощак по 1 мг/сутки больным острым гепатитом А или В. При хронических гепатитах В и С - по 2-3 мг/сутки ежедневно в течение 20 дней
Первичная и рецидивирующая герпетическая инфекция	Ежедневно в течение 10 дней натощак по 1 мг (1 таб.) три раза в день