Лекарственные поражения органов пищеварения у детей

 

А.М. Запруднов

Кафедра педиатрии с детскими инфекциями ФУВ, РГМУ

 

Лекарственные средства (ЛС) являются базисом лечения абсолютного большинства известных заболеваний у детей и взрослых. Помимо эффективности ЛС, особое значение имеет безопасность применяемого препарата. Именно эффективность и безопасность, вкупе со стоимостью ЛС, являются составляющими фармако-экономического моделирования (ФЭМ) – одного из важнейших принципов современной медицины. Не только высокая эффективность ЛС, но также вероятность возникновения нежелательных или побочных эффектов обусловливают альтернативу: назначать препарат либо отказаться от него. Всегда следует учитывать характер, степень и последствия побочных действий того или иного ЛС, вплоть до жизнеугрожаемых. Примером могут быть различные аллергические реакции, включая анафилаксию и даже анафилаксический шок, развиваюшиеся после приема различных медикаментов. Недаром Б.Е. Вотчал, один из отечественных пионеров в изучении клинической фармакологии, подчеркивал, что «современная медикаментозная терапия иной раз острее скальпеля хирурга».

Неслучайно безопасность ЛС стала краеугольным камнем медицины (особенно педиатрии) в современных условиях при использовании ОТС-препаратов (over the counter: дословно – «через прилавок», то есть продаваемые свободно препараты, без рецепта врача).

В практической деятельности врач нередко встречается с тем, что наряду с положительным эффектом лекарство может оказывать негативные действия или эффекты. Причины их разнообразны, но чаще всего побочные эффекты связаны с передозировкой лекарственного средства, нарушениями техники его введения в организм больного, несовместимостью с другими медикаментами, иногда индивидуальной непереносимостью или повышенной чувствительностью. Лекарственные средства могут обусловить поражения различных органов и систем, в первую очередь желудочно-кишечный тракт, поскольку большинство их принимается перорально. Хотя этот путь введения ЛС считается безопасным в отношении многих медикаментов, исключить вероятность нежелательных эффектов ЛС не представляется возможным. Механизмы их развития и время появления разнообразны. Побочное действие ЛС чаще всего возникает на фоне или после окончания лечения. Однако мутагенное и тератогенное действие препаратов, может проявляться спустя продолжительное время. Согласно классификации, в основу которой положен патогенетический принцип, выделяют несколько типов и осложнений фармакотерапии:

D             побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарственных средств;

D             токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарственных средств;

D             вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунитета (ослабление иммунных реакций, дисбиоз, кандидомикоз;

D             аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типов;

D             синдром отмены, наблюдающийся после прекращения длительного лечения некоторыми лекарственными средствами.

Особого внимания заслуживают побочные реакции, обусловленные фармакологическими свойствами самого лекарственного препарата. Идея П. Эрлиха о создании ЛС, действующего наподобие «ключа к замку», несмотря на свою исключительную привлекательность, оказалась неосуществимой. Например, циметидин (син. тагамет, гистадил, примамет и др.) – препарат 1-го поколения блокаторов Н2-рецепторов гистамина – помимо снижения секреции соляной  кислоты, одновременно может вызвать ряд нежелательных эффектов: нарушение функции печени и почек, нервно-психические расстройства, гематологические изменения, отклонения иммунитета, нарушения деятельности желез внутренней секреции и др. Причина разнообразных побочных реакций этого блокатора Н2-рецепторов гистамина заключается в том, что эти рецепторы оказались широко распространенными в клетках сердца, печени, почек, эндокринных органов, нервной ткани и даже в лимфоцитах.

Наличие у циметидина разнообразных побочных действий послужило стимулом для разработки новых поколений препарата с целью повышения эффективности. Так, преимущество ранитидина (син. зантак, раниберл, ранигаст и др.), являющегося представителем 2-го поколения, заключается в исключительной селективности в отношении Н2-рецепторов гистамина. Ранитидин, в отличие от циметидина, не соединяется с рецепторами цитохрома Р-450. Этот препарат не влияет на метаболизм лекарственных веществ в печени, не изменяет содержание в крови половых гормонов и не нарушает психического состояния больного.

Хорошо известны эффекты, связанные с токсическими осложнениями лекарственной терапии. В больших дозах многие ЛС оказывают у детей, особенно у новорожденных и грудных, токсическое действие. Однако токсичность лекарственного препарата не исключается у детей дошкольного и школьного возрастов.

Аллергические реакции в ответ на прием ЛС у детей, по сравнению со взрослыми, встречаются реже, хотя бы потому, что в детском возрасте медикаментозные препараты применяются не в таком разнообразии и количестве, как у взрослых. Однако всегда приходится считаться с возможностью развития лекарственной аллергии (болезни) у детей с аллергическими проявлениями, либо имеющими наследственную отягощенность. В зависимости от типа иммунопатологических реакций, обусловленных приемом ЛС, клинические проявления аллергии могут быть вариабельны. При развертывании реакции гиперчувствительности немедленного типа (I тип), когда имеет место гиперпродукция иммуноглобулина класса Е, у детей возникают кожные сыпи, крапивница, отек Квинке, в более тяжелых случаях бронхоспазм и анафилактический шок. В случае развертывания реакций по III (болезни иммунных комплексов) и IV типу (гиперчувствительность замедленного типа), связанных с образованием Ig-содержащих иммунных комплексов и нарушениями клеточного иммунитета, развиваются васкулиты, артриты, нефриты, гепатиты и др. Доказано, что в генезе язвенной болезни, гастродуоденита, колита, хронических заболеваний печени и поджелудочной железы немаловажная роль принадлежит иммунным нарушениям.

Особо неблагоприятное значение имеет рецидивирующая лекарственная аллергия, прямо или опосредованно связанная с ухудшением экологической обстановки, широким применением лекарств – ксенобиотиков, не существующих в естественной среде, а потому трудно утилизируемых ферментными системами организма, нарастающей агрессией ксеногенных пищевых добавок и примесей. Рецидивирующий характер лекарственной аллергии и перекрестные реакции с химическими, бытовыми, пищевыми и другими медикаментозными аллергенами затрудняют полную элиминацию этиологически значимого аллергена и проведение адекватной терапии заболевания.

В значительно меньшей степени педиатры осведомлены о побочных эффектах, возникающих вследствие отмены лекарственных препаратов. Синдром отмены встречается при длительном применении глюкокортикостероидов, если у больного, например, циррозом печени, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, снижение дозы гормонов происходит быстро, вплоть до полного прекращения приема лекарства. Чтобы не допустить возникновения подобного феномена, необходимо постепенное и контролируемое снижение дозы стероидных гормонов, а также дополнительное применение препаратов (глицирам), стимулирующих корковое вещество надпочечников.

Другим примером своеобразного синдрома отмены является рецидивирование язвенной болезни после отмены циметидина. Основная причина этого заключается в том, что препарат, блокируя Н2-рецепторы гистамина, одновременно способствует гиперплазии гастринпродуцирующих клеток. Этим свойством обладают и другие, новые генерации лекарственных средств, снижающих желудочную секрецию. Прекращение приема препаратов характеризуется у некоторых больных появлением болей, диспепсических расстройств, увеличением в крови уровня гастрина, усилением желудочной секреции типа «рикошета».

Кислотное рикошетирование, связанное с применением всасывающихся антацидов, в последние годы вновь привлекает внимание гастроэнтерологов из-за нерешенности проблемы повышенного секрето-, кислото- и ферментообразования у детей с гастродуоденальными заболеваниями. Что является более предпочтительным и, в конечном итоге, выгодным: быстро снизить уровень желудочной секреции с помощью различных антисекреторных средств или сильнодействующих антацидов либо добиться медленного и постепенного снижения кислотной продукции с одновременным усилением резистентности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Первый путь не исключает синдрома рикошета, второй путь кажется предпочтительным, по крайней мере, в детском возрасте. В случае быстрой динамики показателей желудочной секреции у детей с гастродуоденальными заболеваниями происходит увеличение активности микробного протеолиза, свидетельствующего о микробной колонизации верхних отделов пищеварительного тракта. Это, в свою очередь, может способствовать нарушению процесса ассимиляции пищи из желудочно-кишечного тракта не только как источника питательных веществ и энергии, но и различных гормонов и биологически активных веществ, поступающих и образующихся в самом желудочно-кишечном тракте. К ним также относятся балластные вещества (или пищевые волокна), необходимые для жизнедеятельности аутохтонной, т.е. свойственной организму человека микробной флоры, играющей важную роль в образовании вторичных нутриентов. Клинические данные подтверждают эффективность и одновременно безопасность комбинированных антацидных препаратов, содержащих магний, так как его наличие повышает резистентность слизистой оболочки желудка и кишечника.

Актуальной проблемой педиатрии является нарушение системы иммунитета ребенка при использовании лекарственных средств различных фармакологических групп. Это касается глюкокортикоидных препаратов, иммунодепрессантов, высокоактивных в биологическом отношении антибиотиков новых поколений. Способность последних изменять состав микробной флоры желудка и кишечника в условиях экологического неблагополучия приводит к дисбиозу, не поддающемуся коррекции обычными средствами, что обусловливает микробную персистенцию в организме и иногда может быть причиной суперинфекции. Длительная антибиотикотерапия, лечение иммунодепрессантами и стероидами могут осложняться грибковой, цитомегаловирусной и другими, в частности «дремлющими» инфекциями. Последние существуют в виде покоящихся форм неспорулирующих бактерий и могут в процессе оживления играть важную роль в патогенезе некоторых хронических заболеваний, в т.ч. органов пищеварения.

Безопасность применения ЛС и возможность развития побочных реакций во многом определяется особенностями обмена веществ в детском возрасте. Поступающие в организм ребенка ЛС претерпевают сложные метаболические изменения. Однако метаболизм препаратов у детей иной, чем у взрослых. Многие ферментные системы детоксикации созревают постепенно в процессе развития ребенка. К ним, в частности, относится система микросомального окисления Р-450-оксидазы в печени, а также ферментные системы глутатионредуктазы, глутатионтрансферазы, УДФ-глюкуронилтрансферазы и др. С возрастом изменяется чувствительность тканевых рецепторов к гормонам, гормоноподобным и другим препаратам с выраженным биологически активным действием. Необходимо учитывать, что в процессе роста ребенка фармакокинетика и фармакодинамика многих ЛС может изменяться.

Существует немало факторов, влияющих на кинетику и метаболизм лекарственных средств. К ним относятся:

D изменяющееся с возрастом соотношение объемов экстра- и интрацеллюлярной жидкости у детей (относительное преобладание внеклеточной жидкости), что обусловливает особенности распределения в организме ребенка как водо-растворимых, так и жирорастворимых лекарственных средств;

D сниженная способность белков печени (лигандины) и плазмы крови связывать лекарственные препараты и ксенобиотики;

D замедленные темпы созревания ферментных систем печени, преобразующих лекарства в неактивные и водо-растворимые формы;

D повышенная проницаемость мембранных структур капилляров, гематоэнцефалического барьера.

D низкая величина почечной гломерулярной фильтрации у детей, ограничивающая процессы выведения лекарств и их метаболитов с мочой;

При проведении медикаментозной терапии необходимо учитывать состояние желез внутренней секреции, играющих немаловажную роль в метаболизме ЛС. Например, известно, что при снижении функционального состояния щитовидной железы, вследствие как приобретенных, так и врожденных (гипотиреоз) заболеваний, в той или иной мере изменяется метаболизм лекарств.

К числу неизученных аспектов клинической фармакологии относится влияние ЛС на генетический аппарат; хотя именно генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.п., во многом определяются переносимость ЛС и соответственно их безопасность и эффективность.

Таким образом, несмотря на самые новейшие технологии в производстве ЛС необходимо учитывать возможность медикаментозного поражения различных органов и систем, как у детей, так и взрослых. К наиболее частым побочным эффектам ЛС относятся различные нарушения пищеварительного тракта, проявляющиеся жалобами на боли в животе, сухость в полости рта, нарушения вкусового восприятия, диарею, запор, и др.

Лекарственные поражения полости рта часто развиваются контактным путем, когда ЛС принимаются  per os. Другим путем является ингаляционное введение медикаментозных препаратов, употребляемых длительное время, например, при бронхиальной астме. В основе воспалительных изменений слизистой оболочки губ и полости рта лежат аллергические или иммунологические реакции. Не исключается прямое токсическое воздействие солей тяжелых металлов, цитостатиков и др.

Гингивит, глоссит, стоматит и другие изменения в полости рта вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), местными анестетиками, препаратами йода и др. Наиболее выраженные изменения слизистой оболочки полости рта (петехии, геморрагические везикулы на нёбе, буллезно-эрозивная сыпь) наблюдаются при приеме сульфаниламидов.

Лекарственные поражения пищевода. Чаще всего наблюдаются эзофагиты, при применении антибиотиков: доксициклин, тетрациклин, эритромицин, линкомицин, феноксиметилпенициллин и др. Возможно поражение слизистой оболочки пищевода при использовании таких нестероидных противовоспалительных препаратов, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, бутадион. Описаны случаи развития эзофагита после назначения тинидазола, калия хлорида, железа закисного сульфата, фенобарбитала и даже аскорбиновой кислоты.

Считается, что основной причиной изменений слизистой оболочки пищевода, преимущественно дистального отдела, является использование таблетированных и капсулированных форм препаратов, которые могут длительное время задерживаться в самом пищеводе. Этому способствуют грыжа пищеводного отдела диафрагмы, ахалазия, стриктура пищевода или дискинезия по гипотоническому типу. Иногда таблетки или капсулы не запиваются достаточным количеством жидкости. Крайне тяжелыми осложнениями могут быть перфорация пищевода (калия хлорид, железа закисного сульфата) и кровотечения (индометацин). При применении антикоагулянтов возможно образование интрамулярных гематом.

Помимо прямого поражения слизистой оболочки пищевода ЛС могут существенно влиять на состояние сфинктерных аппаратов, в первую очередь, в зоне нижнего (кардиального) пищеводного сфинктера. Именно ЛС отводится важная роль в снижении давления в зоне кардиального сфинктера, что обусловливает возникновение гастроэзофагеального рефлюкса, а в дальнейшем, при прочих неблагоприятных условиях (нарушение пищеводного клиренса, снижение резистентности слизистой оболочки пищевода, прием некоторых пищевых продуктов и др.), к развитию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. К таким медикаментам относятся: β-адреностимуляторы, α-адренолитики, дофамин, седуксен, теофиллин, антагонисты кальция и пр.

Другие ЛС повышают давление в зоне кардиального сфинктера: α-адреностимуляторы, β-адренолитики, домперидон, кофеин, метоклопрамид, антациды и др. При одновременном приеме в виде таблеток и капсул эти и некоторые другие препараты могут длительное время находиться в просвете пищевода и в зависимости от химических свойств ЛС его компонентов, входящих в состав лекарственных форм, повреждать слизистую оболочку.

При приеме химиотерапевтических средств, в частности, фторурацила, блеомицина, прокарбазина и других высок риск возникновения эзофагита. Одним из побочных эффектов метотрексата является способность обусловливать метаплазию сквамозного эпителия пищевода по типу цилиндрического: переходного или кардиального; фундального или кислотообразующего; интестинального. Обнаружение интестинального типа эпителия является патогномоничным признаком синдрома (пищевода) Барретта, при котором возможно развитие аденокарциномы.

При длительном приеме антибиотиков, особенно при наличии у больных грибкового поражения полости рта, необходимо учитывать вероятность развития лекарственного кандидамикоза пищевода.

Лекарственные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки по частоте занимают первое место, учитывая преимущественный прием препаратов per os. Ульцерогенным свойством обладают разнообразные ЛС, прежде всего ацетилсалициловая кислота (АСК), индометацин, бутадион, резерпин, кофеин, цитостатики и др. Патогенез лекарственных эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки сложен и зависит от применяемого ЛС.

Ульцерогенным свойствам АСК посвящена обширная литература. Препарат изменяет защитный барьер слизистой оболочки желудка, уменьшая выработку желудочной слизи и нарушая её качественный состав. Одновременно усиливается десквамация и замедляется регенерация поверхностного эпителия клеток желудка. АСК тормозит локальный синтез простагландинов Е1-2, агрегацию тромбоцитов, увеличивает время кровотечения, а в высоких дозах снижает уровень протромбина. Применение АСК может приводить к желудочно-кишечным кровотечениям, поскольку эрозии и язвы в желудке и двенадцатиперстной кишке развиваются даже при кратковременном её назначении. Это происходит вследствие снижения барьерной функции слизистой оболочки желудка по отношению к ионам водорода; из-за снижения разницы потенциалов между слизистой оболочкой и полостью желудка развиваются ультраструктурные повреждения поверхностного эпителия, возникают микроэрозии. В свою очередь нарушение микроциркуляции приводит к дискоординации кровоснабжения, метаболизма и функции желудка и двенадцатиперстной кишки. В изменившихся условиях желудочный и дуоденальный соки снижают свертываемость крови, так как уменьшение коагуляционной активности сопровождается усилением местного фибринолиза и повышением уровня антикоагулянтов.

Именно повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт АСК и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) послужило мощным стимулом изучения так называемых НПВП-гастропатий. Установлено, что как эффективность, так и токсичность НПВП связана с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ). Этот фермент принимает участие в метаболизме арахидоновой кислоты, которая в физиологических условиях используется как энергетический субстрат, подвергаясь b-окислению и, таким образом, включается в цикл трикарбоновых кислот. Под влиянием циклооксигеназы арахидоновая кислота преобразуется в простагландины, простациклин, тромбоксаны (схема 1).

Схема 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

 

Многие ЛС, главным образом НПВП, способны ингибировать циклооксигеназу, существующую в виде изоформ ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первая форма (ЦОГ-1) постоянно присутствует в большинстве тканей и относится к категории «структурных» ферментов, регулирующих физиологические эффекты простагландинов, в том числе их протективные функции по отношению к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Напротив, ЦОГ-2 обычно в большинстве тканей не обнаруживается, но её уровень возрастает при воспалительных процессах. Следовательно, угнетение ЦОГ-2 рассматривается как один из механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ингибирование ЦОГ-1 - как развитие побочных эффектов.

Это послужило основанием для создания так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2, обладающих всеми свойствами НПВП, но менее токсичных. Препараты различаются по степени безопасности:

D             Высокая = ингибиторы ЦОГ-2: мелоксикам, целекоксиб, нимесулид

D             Умеренная = ибупрофен, диклофенак, кетопрофен

D             Низкая = индометацин, пироксикам, флурбипрофен

Исключительное значение имеет выявление факторов риска побочных эффектов НПВП, среди которых наиболее частыми являются:

D             Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе

D             Сопутствующие заболевания, протекающие с

-         артериальной гипертонией

-         сердечной недостаточностью

-         печеночной или почечной недостаточностью

D             Прием высоких доз НПВП либо нескольких НПВП

D             Продолжительный прием НПВП

D             Сочетанный прием НПВП и

-         глюкокортикоидов

-         метотрексата

-         циклоспорина А

-         антикоагулянтов.

Аналогично АСК и НПВП действуют кортикостероиды, которые одновременно вызывают гиперплазию гастринпродуцирующих клеток слизистой оболочки желудка с последующей усиленной секрецией пепсина и соляной кислоты. Резерпин и кофеин непосредственно влияют на секрецию хлористоводородной кислоты. Побочными эффектами в отношении желудка и двенадцатиперстной кишки обладают тиреостатики, пероральные антидиабетические средства (букарбан, цикламид и др.), антикоагулянты и т.п.

Клинические проявления лекарственных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки разнообразны. К субъективным относятся боли в животе, симптомы желудочной (тошнота, рвота, изжога) и кишечной (диарея, понос) диспепсии. При эндоскопическом исследовании выявляются эрозивно-язвенные изменения желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Наиболее тяжелыми, жизнеугрожающими осложнениями являются прободные язвы и кровотечения.

Эти и другие лекарственные поражения требуют срочных терапевтических мероприятий. Немедленно отменяются ЛС, обусловившие поражение желудка и двенадцатиперстной кишки; рекомендуются антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, рабипразол и др.). При тяжелых осложнениях – экстренные мероприятия вплоть до оперативных вмешательств. С профилактической целью, особенно когда показано применение НПВП назначают мизопростол, ингибиторы протонного насоса либо ЦОГ-2 ингибиторы.

Лекарственные поражения печени от субклинических форм до фульминантного гепатита в последние годы увеличились как у детей, так и взрослых. В немалой степени это обусловлено формированием в нашей стране безрецептурного рынка и либерализацией доступа населения к препаратам, обладающим наряду с высокой фармакологической активностью возможными побочными действиями. Неслучайно современная классификация хронических заболеваний печени, принятая в 1994 году в Лос-Анжелосе, специально предусматривает её медикаментозное поражение.

Патогенез лекарственных поражений печени сложен и не всегда может быть установлен у конкретного больного. Дозозависимым гепатотоксическим действием обладает, в частности, парацетамол, получивший широкое распространение в педиатрической практике, как за рубежом, так и в нашей стране. Другие препараты проявляют свои повреждающие свойства лишь у некоторых лиц вследствие развития идиосинкразических реакций, которые, однако, могут приводить к различным патогистологическим вариантам лекарственных поражений печени (табл. 1).

Столь разнообразные формы лекарственных поражений печени обусловлены важной ролью органа в метаболизме медикаментов, ксенобиотиков и других ингредиентов, входящих в состав препаратов. Большое значение в патогенезе медикаментозных поражений печени имеют процессы биотрансформации, подразделяющиеся на 2 фазы.

D Первая фаза представляет собой окислительные реакции, проходящие при участии цитохромов Р450. При этом могут образовываться активные метаболиты, обладающие гепатотоксическими свойствами.

Таблица 1

Некоторые формы лекарственных поражений печени

Патология

Препараты

О с т  р ы е  п о р  а ж е  н и я

Острый гепатит

Индометацин, сульфаниламиды, изониазид

Фульминантная печеночная недостаточность

Парацетамол, кетоконазол, флуконазол, изониазид, никотиновая кислота, вальпроевая кислота

Внутрипеченочный холестаз

Ампициллин, амитриптилин, аминазин, циметидин, ранитидин

Гранулематозный гепатит

Аллопуринол, диазепам, пенициллин, хинидин, сульфаниламиды

Стеатоз

Глюкокортикоиды, метотрексат, миноциклин, нифедипин, ацетилсалициловая кислота, пироксикам, тетрациклины, вальпроевая кислота

Х р о  н и ч  е с к  и е п о р  а ж е  н и я

Хронический гепатит

Изониазид

Фиброз / цирроз

Изониазид, метотрексат

Фосфолипидоз

Амиодарон, нифедипин

Деструктивный холангит

Аминазин, галоперидол

 

D Во второй фазе обеспечивается конъюгация образовавшихся ранее метаболитов с глутатионом, сульфатом или глюкуронидом, вследствие чего формируются нетоксичные гидрофильные соединения, выделяющиеся из печени в кровь или желчь.

Примером образования в первой фазе из парацетамола токсического продукта метаболизма является синтез под воздействием цитохрома Р450 2Е1 N-ацетил-пара-бензохиноина. Это вещество приводит к истощению запасов клеточного глутатиона и угнетению окислительное фосфорилирование в митохондриях печени. Если у ребенка имело место нарушение функционального состояния печени (наркоз, токсическое воздействие, прием других лекарств и т.п.), активность цитохрома Р450 может повышаться, что приводит к ускоренному метаболизму парацетамола и возрастанию риска поражения печени даже при приеме препарата в обычно рекомендуемых дозах.

Молекулярные механизмы поражений печени весьма разнообразны:

D Перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов

D Денатурация белков

D             Нарушение функции митохондрий

D             Истощение запасов АТФ

D Образование гаптенов

D             Связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами

D             Связывание с мембранными рецепторами

D             Блокада транспортной РНК

D             Нарушение гомеостаза кальция

D             Разрушение клеточного цитоскелета.

Большое значение в развитии гепатотоксического действия ЛС придается индивидуальным особенностям организма, наличию сопутствующих заболеваний пищеварительного тракта, других органов и систем, состоянию питания и др. К числу факторов, влияющих на развитие медикаментозных поражений печени относятся:

D             Возраст ребенка: чем он меньше, тем больше риск повреждения печени, особенно у новорожденных и детей первого года жизни;

D             Трофологический статус;

D             Доза и длительность приема препарата;

D             Лекарственные, включая лекарственно-пищевые взаимодействия;

D             Индукция ферментов

D             Наличие сопутствующих заболеваний;

D             Функциональное состояние мочевыделительной системы.

Диагностика медикаментозных поражений печени трудна. Наряду с тщательным анамнезом, включая информацию о ЛС, дозировке и длительности их применения, необходим комплекс лабораторных и инструментальных методов исследования. Биохимические методы предусматривают определение таких внутриклеточных энзимов как АСТ, лактатдегидрогеназа (изоэнзим ЛДГ5), малатдегидрогеназа (изоэнзимы МДГ3-4), γ-глутамилтранспептидаза и др. При гистологическом исследовании определяют гранулемы, наличие эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкую зону демаркации между участком некроза и непораженной паренхимой печени. Хотя все эти признаки нельзя считать строго патогномоничными, они могут быть использованы для разграничения вирусного, аутоиммунного и иных поражений печени.

При подозрении и тем более подтверждении острых лекарственных поражений печени, препарат должен быть немедленно отменен. С лечебными целями рекомендуются эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), в частности Эссливер Форте и другие, действие которых направлено на восстановление гомеостаза в печени, стимуляцию репаративных процессов, нормализацию функций органа. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие, например, препарата Эссливер Форте, обусловливается за счет встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных гепатоцитов, замещения дефектов и восстановления клеточных мембран. Действие ЭФЛ основывается на ингибировании процессов перекисного окисления липидов, которые рассматриваются как один из ведущих механизмов поражения печени.

Привлекает внимание тиоктовая или α-липоевая кислота (Тиоктацид). Она снижает токсическое воздействие лекарственных средств, способствуя эффективной репарации ДНК после «окислительного стресса». Известно, что клетку повреждает фактор некроза опухолей–альфа (ФНО-a) - цитокин. В условиях токсинемии ФНО-a вызывает апоптоз, то есть программированную гибель гепатоцитов и клеток Купфера. Один из механизмов действия тиоктовой кислоты состоит в предотвращении апоптоза. Рекомендуется следующая схема лечения: Тиоктацид + Силимарин + Селен.

Лекарственные поражения поджелудочной железы изучены недостаточно, хотя известно, что различные препараты, осуществляя фармакологическую регуляцию экзокринной секреции железы, способны нарушать функциональное состояние этого органа (табл. 2). Обосновано назначение растительных гепатопротекторов (например, Лив.52).

Известны случаи острого панкреатита после приема глюкокортикостероидов, цитостатиков, некоторых антибиотиков. В то же время накапливается все больше данных о развитии хронического панкреатита, в частности калькулезной формы, при длительном использовании некоторых препаратов. Доказанным считается развитие этой формы хронического панкреатита при приеме: азатиоприна, гипотиазида, фуросемида, 6-меркаптопурина, эстрогенов, тетрациклина, сульфасалазина, сульфаниламидов. Высокий риск поражения поджелудочной железы отмечен в случае использования: L-аспаргиназы, глюкокортикостероидов, метронидазола, нитрофуранов, НПВП.

В патогенезе лекарственных повреждений поджелудочной железы определенное значение придается продуктам переокисления липидов, когда накопление активных форм кислорода и индукция свободнорадикального окисления способствуют модификации белков, в частности литостатина. Этот белок – гликопротеид, находящийся в зимогенных гранулах ацинарных клеток железы, поддерживает в растворимом состоянии кальций, в большом количестве содержащийся в составе панкреатического секрета. Основная роль литостатина связана именно с ингибированием нуклеации, агрегации и образования солей кальция.

Становится очевидным, что высокий риск лекарственных поражений поджелудочной железы существует у детей с гиперкальциемией, гиперлипидемией, наследственной предрасположенностью, нарушением питания.

Таблица 2

Фармакологическая регуляция экзокринной секреции поджелудочной железы

Лекарственные

средства

С е к р е ц и я

ферментов

электролитов

Теофиллин

Глюконат кальция

Витамин А

+

+

+

+

+

+

Аминазин

Никотиновая кислота

Кортикостероиды

–

–

–

–

–

–

Тиреоидин

Хинидин

Гистамин

Желчные кислоты

+

+

нд

нд

нд

нд

–

–

Кальцитонин

Циметидин

Тетрациклин

Левомицетин

Атропин

ГлюкаГен

–

–

–

–

нд

нд

нд

нд

нд

нд

–

–

Примечание: (+) – стимуляция, (–) – торможение, (нд) - нет данных.

 

Лекарственные поражения кишечника являются частыми, поскольку биотрансформация и всасывание большинства ЛС происходит в тонкой кишке. Спектр лекарственных поражений кишечника достаточно широк – от функциональных до органических. В литературе даже существует термин «медикаментозный энтероколит».

Функциональные поражения

D                      Диарея – осмотическая, секреторная, моторная

D                      Экссудативная энтеропатия

D                      Стеаторея

D                      Запоры

D                      Синдром мальабсорбции

Органические

D                      Ишемический энтероколит – антикоагулянты

D                      Язвенный энтероколит – антигипертензивные препараты

D                      Иммуноаллергический колит -  сульфасалазин

Лекарственные средства могут оказывать побочное влияние на тонкую и толстую кишку изолировано или сочетано, вызывая боли в животе, диарею, запор, дилатацию или стеноз кишечника, предрасполагая к воспалению, изъявлению и даже кровотечениям. Одним из характерных проявлений нежелательных эффектов ЛС является диарея, причины и патогенез которой неоднозначны.

Диарея, обусловленная бактериальной инфекцией. Энтеральное или парентеральное введение антибиотиков широкого спектра действия практически всегда может вызвать диарею, обусловленную воздействием препаратов на обычную (нормальную) микробную флору кишечника и активацией условно патогенных микроорганизмов. Наиболее серьезным побочным действием антибактериальной терапии может быть суперинфекция токсин-продуцирующими штаммами Clostridium difficile, вызывающая псевдомембранозный колит. Высокий риск этого осложнения наблюдается при применении: клиндамицина, линкамицина, амоксициллина, пенициллина, цефалоспоринов, тетрациклинов.

Подозрение на суперинфекцию, особенно у ослабленных больных, детей с почечной недостаточностью и находящихся в отделениях интенсивной терапии, возникает при наличии лейкоцитоза свыше 15тыс/мм3  и усилении интоксикации. Таким больным необходимо назначение метронидазола из расчета до 1000 мг/м2 поверхности тела либо ванкомицина.

Недостаточно внимания уделяется возможным последствиям применения ингибиторов протонного насоса и антагонистов Н2-блокаторов гистамина, которые, угнетая секрецию желудочного сока, тем самым подавляют или устраняют этот один из основных барьеров для инфекционных агентов.

Осмотическая диарея обычно связана с длительным применением антацидов, содержащих магний. Подобным действием обладают и другие ЛС, содержащие магний, а также сорбитол и другие невсасываемые сахара.

Диарея, обусловленная нарушениями перистальтики кишечника, развивается в повышения сократительной деятельности как тонкой, так и толстой кишок. Прямым воздействием на мускулатуру кишечника обладает мизопростол, синтетический аналог простагландинов, при использовании которого возникает дозозависимая диарея, сопровождающаяся урчанием в животе.

Сульфасалазин и другие аминосалицилаты, широко используемые при лечении хронических неспецифических заболеваний кишечника, могут индуцировать воспалительную реакцию гиперчувствительного типа, которая сопровождается водянистым стулом и примесью крови. В подобной ситуации необходимо отменить предшествующую терапию и назначить глюкокортикостероиды.

Лечение эритромицином может приводить к появлению диареи, обусловленной способностью макролида связываться с рецепторами к мотилину в кишечнике.

Диарея, обусловленная нарушением всасывания, часто возникает при применении смол (холестирамин), используемых для выведения из организма желчных кислот.

Запоры, вызываемые сниженной моторикой кишечника, возникают при приеме атропина и атропиноподобных препаратов, обладающих угнетающим действием на парасимпатическую нервную систему. Задержка стула характерна в случае использования трициклических антидепрессантов и антиаритмических препаратов.

Поражение слизистой оболочки кишечника возможно при применении высокоактивных в фармакологическом отношении препаратов, в частности новых генераций панкреатинсодержащих лекарственных средств, таких как Креон, Панцитрат, использующихся у больных с муковисцидозом. За счет высоких доз панкреатина развиваются урикозурия, аллергические реакции немедленного типа и фиброзирующая колонопатия (стриктура восходящей части толстой кишки), приводящая к кишечной непроходимости. Помимо этого, желчные кислоты и гемицеллюлоза, входящие в состав вышеназванного ЛС, увеличивают содержание воды в желудочном соке, тем самым, способствуя возникновению диареи.

К медикаментам, наиболее часто поражающим кишечник, относятся нестероидные противовоспалительные препараты. При длительном применении НПВП у большинства (60%) больных развивается «бессимптомная» энтеропатия, которая сопровождается кровопотерей и потерей белка, что может привести к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии. Количество теряемой крови составляет 1-10 мл/сут, как при колоректальных опухолях. Считается, что в основе энтеропатии лежит повышение тонкокишечной проницаемости, снижение уровня простагландинов в слизистой оболочке кишечника, сосудистые повреждения.

Следует учитывать побочные эффекты препаратов дигиталиса: гликозиды наперстянки влияют на кровообращение тонкой кишки путем уменьшения кровотока в селезенке или стимуляции ренин-ангиотензиновой системы, ведущей к вазоконстрикции. Этим создаются условия для ишемии тонкой кишки. Возникают боли в животе, рвота, диарея, мелена. Аналогичные изменения тонкой кишки могут возникать в результате применения диуретиков, гипотензивных средств, ганглиоблокаторов, катехоламинов, противоаритмических препаратов.

Повреждения тонкой кишки, вызываемые антикоагулянтами, в частности гепарином, всегда являются серьезными вследствие образования интрамуральных гематом. Они проявляются болями в животе и рвотой.

Медикаментозный язвенный колит возможен при лечении индометацином, бутадионом, АСК, мефенамовой кислотой, напроксеном и др.

Таким образом, эффективность любого препарата должна всегда соотноситься с его безопасностью. Лечащий врач, определяя показания к назначению любого ЛС и учитывая его противопоказания, не может игнорировать возможность развития побочных эффектов. Это касается как кратковременного, так и длительного применения препаратов.