БОЛЕЗНИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

 

С.В. Бельмер, Т.В. Гасилина, А.А. Коваленко.

Кафедра детских болезней № 2 педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, РГМУ.

 

Болезни поджелудочной железы (ПЖ) могут быть врожденными и приобретенными. При этом, приобретенные заболевания (например, панкреатиты) нередко развиваются на фоне врожденных аномалий ПЖ или метаболических особенностей генетически детерминированного характера.

Врожденные и наследственные болезни ПЖ могут быть связаны с морфологическими аномалиями (эктопия ПЖ, аннулярная железа с наличием дуоденального стеноза или без такового, разделенная ПЖ) или ферментативными дефицитами (изолированная врожденная недостаточность липазы, амилазы, изолированный дефицит трипсиногена и кишечная энтеропептидазная недостаточность). Генерализованная врожденная экзокринная панкреатическая недостаточность наблюдается при муковисцидозе и синдроме Швахмана-Даймонда

Приобретенные болезни ПЖ представлены острым и хроническим панкреатитами, различного происхождения, а также травматическими поврежедниями и состояниями после резекции органа.

Выраженная недостаточность экзокринной функции ПЖ с выпадением преимущественно липазной активности проявляется непереваренным частым, обильным, стулом с характерным жирным блеском и своеобразным запахом. Описанная картина характерна для таких тяжелых заболеваний как муковисцидоз, синдром Швахмана-Даймонда и врожденная липазная недостаточность. В то же время умеренная или незначительная панкреатическая недостаточность может сопровождать многие гастроэнтерологические заболевания, например, целиакию, может быть симптомом хронического панкреатита и часто выявляется лишь при проведении специального обследования.

С целью оценки экзокринной функции ПЖ применяются прямые (зондовые) и косвенные (беззондовые) методы. Прямые методы связаны с непосредственным определением активности ферментов в дуоденальном содержимом, а косвенные - с оценкой процессов переваривания стандартных субстратов.

Простейшим непрямым методом является копрологическое исследование. Повышение количества нейтрального жира, соединительной ткани, мышечных волокон и/или крахмала указывает на снижение экзокринной функции ПЖ.

На точность данного метода влияет большое число факторов, иногда не имеющих прямого отношения к экзокринной функции ПЖ, в частности, объем выделяемой в просвет кишечника желчи, ее качественный состав, состояние моторики кишечника, наличие воспалительных процессов в тонкой кишке, терапия ферментными препаратами и т.п. Следовательно, метод можно считать лишь ориентировочным. Тем не менее, назначать этот метод рекомендуется всем больным с гастроэнтерологической патологией на начальном этапе обследования.

Более точную количественную оценку липолитических процессов в кишечнике дает липидограмма кала с определением количества триглицеридов в кале методом тонкослойной хроматографии. Метод может быть рекомендован для уточнения характера стеатореи и для оценки эффективности заместительной терапии.

Прямые методы требуют проведения зондирования для получения дуоденального содержимого. В качестве стимуляторов панкреатической секреции могут выступать стандартные "завтраки" (например, "завтрак Лунда" в одноименном тесте) или 0,5% раствор соляной кислоты (солянокислый тест). В первом случае оценивается способность ПЖ к секреции ферметнов, а во втором – бикарбонатов и воды.

На протяжении многих лет "золотым стандартом" для оценки экзокринной функции ПЖ остаются секретиновый и панкреазиминовый (холецистокининовый) тесты. Секретин стимулирует секрецию ПЖ бикарбонатов, а панкреазимин (холецистокинин) - ферментов. Тесты могут проводиться по отдельности или вместе. После введения зонда и получения базальных порций дуоденального содержимого внутривенно вводят секретин, после чего собирают три порции секрета с интервалом 10 мин для определения динамики объема и бикарбонатной щелочности. При проведении секретин-панкреазиминового теста после получения указанных порций внутривенно вводят панкреазимин и собирают еще три порции дуоденального содержимого для определения активности ферментов.

Секретиновый и панкреазиминовый тесты обладают высокой точностью, однако широкое их применение невозможно из-за чрезвычайно высокой стоимости секретина и панкреазимина. Недостатками метода являются также необходимость зондирования пациента, длительность процедуры и необходимость внутривенного введения препарата и, как следствие, возможность побочных реакций.

В последние годы реальной альтернативой дорогостоящим прямым методам стало определение эластазы-1 в кале. Активность эластазы-1 в кале объективно отражает экзокринную функцию ПЖ. Будучи строго органоспецифическим, его определение исключает возможность ошибки, связанной с функцией кишечных ферментов. Более того, в отличие от косвенных тестов, например, липидограммы, определение эластазы-1 можно проводить не отменяя препараты заместительной терапии. В норме уровень эластазы-1 в стуле превышает 200 мкг/г кала. Снижение его говорит о панкреатической недостаточности.

Появление теста на эластазу-1 в стуле не исключает из практики другие методы исследования экзокринной панкреатической функции, т.к. только непрямые методы (копрограмма или, предпочтительнее, липидограмма кала) позволяют оценить адекватность заместительной терапии и подобрать дозу препарата.

Синдром Швахмана-Даймонда – врожденное заболевание, которое характеризуется генерализованной панкреатической недостаточностью (преимущественно, липазной) на фоне гипоплазии ПЖ, гематологическими сдвигами (чаще - нейтропенией, могут наблюдаться анемия и тромбоцитопения), задержкой роста и костными аномалиями (метафизарная дисхондроплазия, чаще поражаются головки бедренных костей и коленные суставы, возможны клинодактилия, гипоплазия фаланг, узкая грудная клетка). Клиническая картина полиморфна и зависит от преобладающего синдрома. Экзокринная панкреатическая недостаточность в настоящее время хорошо поддается коррекции высокоактивными препаратами панкреатических ферментов. В то же время, тяжесть гематологических сдвигов, особенно, выраженность нейтропении, в большей степени определяет прогноз заболевания. Инфекционные осложнения, развитие сепсиса усугубляют течение процесса и могут быть причиной неблагоприятного исхода.

Врожденная липазная недостаточность проявляет себя с рождения учащенным жирным стулом и соответствующими лабораторными признаками. Сложность диагностики этого заболевания ранее была связана с необходимостью исключить все прочие заболевания, проявляющиеся панкреатической недостаточностью. С внедрением в практику теста на эластазу-1 в кале диагностика врожденной липазной недостаточности значительно упростилась. В случае адекватной коррекции нарушенной функции ПЖ высокоактивными препаратами панкреатических ферментов прогноз заболевания относительно благоприятный.

Описаны также случаи врожденной изолированной недостаточности амилазы, которая проявляется диареей с амилореей, а также недостаточность трипсина и энтерокиназы, проявляющиеся диареей с креатореей, гипопротеинемией и гипопротеинемическим отеками.

Среди приобретенных форм панкреатической недостаточности следует отметить панкреатическую недостаточность при хроническом панкреатите, относительно редко встречающуюся у детей, а также панкреатическую недостаточность вследствие резекции ПЖ.

Заместительная терапия, направленная на коррекцию сниженной экзокринной функции ПЖ, должна проводиться современными средствами, именно, микросферическими препаратами панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой. Высокая активность этих препаратов определяется несколькими факторами. Во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для производства этих препаратов. Во-вторых, особая форма этих препаратов (микросферы размером 1-1,2 мм) обеспечивают равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение в двенадцатиперстную кишку. Наконец, рН-чувствительная оболочка микросфер защищает фермент от разрушения в желудке и высвобождает его в двенадцатиперстной кишке. Кроме того, сами микросферы помещены в капсулы (также рН-чувствительные), которые защищают их от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе, где также как и в двенадцатиперстной кишке имеет место щелочная среда, и облегчают прием препарата. Таким образом, капсулы препарата достигают желудка, где капсулы растворяются, а микросферы высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В двенадцатиперстной кишке при значениях рН около 5,5 рН-чувствительная оболочка микросфер растворяется и высокоактивные ферменты начинают свое действие. Микросферический капсулированный препарат панкреатических ферментов Креон (Solvay Pharma, Германия) характеризуется высокой активностью, что позволяет его эффективно применять при самых тяжелых формах панкератической недостаточности как у детей, так и у взрослых.

 

Панкреатит, являясь тяжелым, угрожающим жизни заболеванием, встречается не только у взрослых, но и у детей. Причинами панкреатита могут быть инфекционный процесс, травма, повышение давления в панкреатических протоках вследствие их аномалий, обтурации (например, камнем), сдавления извне, повышения давления в двенадцатиперстной кишке, а также нарушения микроциркуляции, например, при аллергии.

В основе любого панкреатита лежит деструктивный процесс в ткани ПЖ, сопровождающийся микроциркуляторными расстройствами и, в большей или меньшей степени, фиброзом. На фоне фиброза может формироваться экзокринная и/или эндокринная недостаточность ПЖ. Панкреатическая недостаточность при панкреатитах у детей развивается относительно редко. Активный деструктивный процесс в ПЖ сопровождается феноменом "уклонения панкреатических ферментов в кровь", повышением концентрации панкреатических ферментов в крови вследствие цитолиза ацинарных клеток и повышения проницаемости барьера между ацинусами и кровью. Панкреатиты принято делить на отрые и хронические. С точки зрения патоморфологии при острых панкреатитах преобладают деструктивные процессы, а при хроническом - фиброз. Предметом давних дискуссий среди отечественных гастроэнтерологов остается вопрос о т.н. "реактивном панкреатите" и "диспанкреатизме". Под этими терминами, скорее всего, следует понимать развитие микроциркуляторных расстройств в ПЖ как следствие патологического процесса в других органах пищеварения, не сопровождающихся деструкцией. Длительное персистирование реактивного панкреатита, например, при хронических заболеваниях органов пищеварения, может приводить к формированию хронического процесса.

Хронический панкреатит может иметь латентное и рецидивирующее течение. Хронический рецидивирующий панкреатит является тяжелым заболеванием, характеризующимся чередованием фаз обострения и ремиссии.

 

Хронический рецидивирующий панкреатит.

Патогенетические механизмы хронического рецидивирующего панкреатита до конца не разработаны. Центральным звеном патогенеза являются микроциркуляторные нарушения, как на уровне ПЖ так и системные. Пусковые факторы тем или иным путем приводят к нарушению микроциркуляции в ПЖ, развитию ее отека, ишемии, нарушению проницаемости клеточных мембран, деструкции ацинарных клеток и выходу панкреатических ферментов, что усугубляет поражение, замыкая “порочный круг”. Выход панкреатических ферментов и других биологически активных веществ, в частности, вазоактивных аминов, в системный кровоток ведет к нарушениям микроциркуляции вне ПЖ, вызывая повреждение других органов и систем организма.

Пусковыми факторами могут быть, как уже упоминалось, механическое повреждение ПЖ, прямая травма, возможно, за счет сотрясения органа и разрушения большего или меньшего количества ацинусов с высвобождением биологически активных веществ. К аналогичному эффекту приводит значительное повышение давления в протоках ПЖ при нарушении их проходимости вследствие аномалии или обтурации камнем. К этому же эффекту приводит повышение давление в двенадцатиперстной кишке, в т.ч. при ее дискинезии. Прямым повреждающим действием обладают, видимо, инфекционные агенты, в частности, нельзя исключить участие иерсиний в указанном патологическом процессе. Возможна также гиперактивация ферментов  ПЖ на фоне ее гиперфункции при диетических погрешностях. Значение алкогольного поражения ПЖ, хорошо изученного у взрослых пациентов, так же, как и ее токсического поражения, в педиатрической практике может иметь значение лишь в отдельных случаях. Установлена также возможность образования аутоантител к поврежденной ткани ПЖ. Исходя из этого, возможно развитие аутоиммунного панкреатита.

Минимальными диагностическими признаками обострения хронического рецидивирующего панкреатита и, следовательно, показанием к назначению интенсивной терапии является совокупность следующих симптомов:

- боли различного характера в верхних отделах живота (в типичном случае - острая боль в параумбиликальной области с иррадиацией в поясничную область, опоясывающего характера, что у детей встречается редко) и/или тошнота, рвота,

- гиперфеpментемия (повышение в сыворотке крови активности липазы, амилазы, тpипсина),

- явления интоксикации различной степени.

Возможными предвестниками обострения могут быть снижение аппетита, ухудшение самочувствия, микроциркуляторные расстройства (в т.ч. сосудистый рисунок на ладонях, акpоцианоз, экхимозы), явления капилляpотоксикоза (петехиальная сыпь), а также нарастание феpментемии без клинических проявлений.

Лечение обострения хронического рецидивирующего панкреатита начинается с назначения постельного режима и голода. Диета при этом является важным компонентом лечебного комплекса. Назначенный не более чем на одни сутки голод в дальнейшем заменяется постепенным введением продуктов из рациона диеты №5. На фоне увеличения объема питания назначаются препараты панкреатических ферментов.

В комплекс первого (интенсивного) этапа терапии входит парентеральное назначение глюкокоpтикоидных гормонов (преднизолон), М-холинолитиков (гастpоцепин), антибиотиков, антигистаминных препаратов, а также обязательно инфузионная терапия с целью улучшения микроциркуляции, детоксикации, коррекции водно-электролитных нарушений. Глюкокортикоидные препараты назначаются, как правило, в течение первых трех дней интенсивной терапии, если нет каких-либо особых показаний. Антибиотики назначаются сроком на 7-10 дней.

Критериями для завершения интенсивной терапии являются: исчезновение клинических проявлений (явления интоксикации, боли в животе, тошнота, рвота, снижение аппетита, плохое самочувствие, сосудистый рисунок на ладонях, петехиальная сыпь и др.) и феpментемии. Длительность интенсивной терапии должна быть не менее 3-х дней.

На следующем (втором) этапе лечения общая терапевтическая тактика остается прежней, но изменяются пути введения препаратов. Курс антибиотикотеpапии завершается. М-холинолитики назначаются перорально в прежних дозах. Из средств, улучшающих микроциркуляцию, могут назначаться тpентал или курантил per os. Восстановительные процессы в ПЖ стимулируют метилуpацилл или пентоксил. Назначаются антигистаминные препараты.

Через 2 недели начинается 3-й этап лечения, включающий применение препаратов, влияющих на микроциркуляцию (тpентал, курантил) и стимулирующих репарацию (метилуpацилл, пентоксил). Этот этап лечения длится также не менее 2 недель.

Минимальное обследование в процессе лечения должно включать: определение уровня трипсина или липазы в крови, биохимический анализ крови (амилаза, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, билирубин) - 1 pаз в 2 дня в течение 1 этапа, затем - не реже 1 раза в неделю; оба обследования проводятся до и по окончании пpотивоpецидивного курса терапии.

Противорецидивная терапия является обязательным компонентом лечения больных с хроническим рецидивирующим панкреатитом.

В комплекс противорецидивной терапии входят препараты, улучшающие микроциркуляцию, М-холинолитики, средства, стимулирующие репаративные процессы.

На фоне увеличения объема питания назначаются препараты панкреатических ферментов. При выраженном синдроме диспепсии рекомендуется в комплексное лечение включать ферментные препараты, содержащие симетикон (напр., Юниэнзим с МПС).

Патогенетически обоснованная терапия хронического рецидивирующего панкреатита позволяет избежать приступов заболевания или снизить их частоту и тяжесть.

 

Поражение поджелудочной железы при синдроме мальабсорбции.

Как при целиакии, так и при лактазной недостаточности, существующими диагностическими методами можно выявить различной степени выраженности вовлечение ПЖ в патологический процесс. По нашим данным, при целиакии в активной стадии заболевания поражение ПЖ наблюдается у 88% больных, в стадии ремиссии - у 79%, а при ЛН - в 76%. Повышение в крови активности трипсина, говорящее о деструктивном процессе в ПЖ, скорее всего, обострении хронического панкреатита, наблюдается у 37% детей в активной стадии целиакии и у 12% больных в стадии ремиссии. При ЛН высокая трипсиногенемия нами отмечена только у 7% пациентов. Что касается повышенной экскреции триглицеридов с калом, указывающей на экзокринную недостаточность ПЖ, нами была выявлена обратная картина: низкая частота в активную стадию (18%) и более высокая - в стадии ремиссии (52%). При ЛН умеренная стеаторея за счет триглицеридов наблюдалась у 38% детей. Выявленная закономерность совпала с таковой при оценке частоты выявления признаков хронического панкреатита по данным ультразвукового исследования. Признаки хронического панкреатита не выявлялись в активной стадии целиакии, но встречались у 58% больных с целиакией в стадии ремиссии и у 32% больных детей с ЛН. Можно предположить постепенное формирование хронического панкреатита по мере течения процесса даже на фоне стойкой ремиссии целиакии с развитием экзокринной панкреатической недостаточности. Полученные первичные данные указывают на более значительную тяжесть поражения ПЖ при целиакии, по сравнению с ЛН и, видимо, на различные механизмы ее повреждения. Дальнейшие работы в этом направлении позволили воссоздать возможные пути повреждения ПЖ при целиакии и ЛН.

Целиакия характеризуется развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, которая является причиной мальабсорбции. Данная атрофия носит гиперрегенераторный характер, что проявляется значительным углублением крипт и повышенной митотической активностью в них. Вместе с увеличением числа собственно энтероцитов, в криптах увеличивается также число некоторых энтероэндокринных клеток. В активную стадию целиакии наблюдается повышение числа соматостатин-продуцирующих D-клеток в слизистой оболочке тонкой кишки у детей и а в стадию ремиссии их число нормализуется. Гиперплазия D-клеток сопровождается повышением продукции соматостатина, уровень которого повышается локально в слизистой оболочке. Гиперсекреция соматостатина является закономерным регуляторным ответом на гиперрегенерацию слизистой оболочки тонкой кишки и призвана ее сдерживать в определенных пределах. Вместе с тем нельзя исключить, что соматостатин в какой-то мере усугубляет и без того нарушенные процессы всасывания. Помимо воздействия на процессы регенерации и всасывания, одной из точек приложения соматостатина являются другие энтероэндокринные клетки, в том числе I-клетки, продуцирующие холецистокиниин, и S-клетки, продуцирующие секретин.

Другой механизм повреждения ПЖ при целиакии связан с нарушением ее трофики и, видимо, имеет более долговременные последствия. Важными трофическими факторами для ткани поджелудочной железы являются такие регуляторные пептиды желудочно-кишечного тракта как гастрин и холецистокинин. Уровень гастрина в крови под влиянием гиперпродукции соматостатина, снижается в активную стадию целиакии. В сочетании со снижением продукции холецистокинина могут развиваться трофические нарушения, способствующие как снижению функции органа, так и создающие условия для развития хронического панкреатита в дальнейшем. Наконец, не следует преуменьшать значение общих нутритивных нарушений, развивающихся на фоне мальабсорбции. Тяжелая гипотрофия, независимо от причины, характеризуется нарушением функции всех органов, в т.ч. пищеварительных желез, что резко снижает толерантность пациентов с гипотрофией к пище.

Указанные трофические нарушения и снижение стабильности клеточных мембран способствуют развитию цитолиза, достаточно чувствительных к различным неблагоприятным факторам ацинарных клеток ПЖ. Деструкция проявляется панкреатической гиперферментемией (гипертрипсиногенемией, гиперлипаземией) и является отражением, по существу неявно (без четких клинических проявлений) острого панкреатита или обострения хронического панкреатита у больного с целиакией. В патогенезе указанных нарушений нельзя также исключить также аутоиммунный механизм. Наконец, при целиакии в активную стадию заболевания повышается уровень вазоактивного интестинального пептида (ВИП), что приводит к нарушению микроциркуляции в ПЖ. Ишемия ткани ПЖ, сохраняющаяся длительное время, может быть причиной вялотекущего панкреатита с его хронизацией в дальнейшем в стадии ремиссии. И хотя в стадии ремиссии целиакии происходит восстановление кишечного всасывания и нутритивного статуса, нормализуется число соматостатин-продуцирующих клеток, а уровень гастрина даже повышается, ущерб нанесенный ПЖ в активную стадию остается не всегда поправимым, что проявляется высокой частотой хронического панкреатита с экзокринной панкреатической недостаточностью на фоне благополучия по основному заболеванию.

Таким образом, манифестация целиакии, развитие атрофии слизистой оболочки тонкой кишки приводит, с одной стороны, к мальабсорбции, а с другой к вторичному повреждению ПЖ и нарушению ее экзокринной функции. Вторичное нарушение переваривания способствует неблагополучию в тонкой кишке, усугубляет мальабсорбцию и ухудшение нутритивного статуса пациента. Следовательно, поражение тонкой кишки при целиакии и поражение ПЖ являются не просто связанными процессами, но тесно взаимодействующими и поддерживающими друг друга. Такой подход диктует необходимость коррекции состояния ПЖ при целиакии, в том числе определяет необходимость заместительной терапии высокоактивными препаратами панкреатических ферментов.

 

Пищевая аллергия и поджелудочная железа.

Пищевая аллергия нередко сопровождается поражением поджелудочной железы. По нашим данным, частота панкреатической гиперферментемии, которая указывает на возможность панкреатита, при пищевой аллергии у детей наблюдается примерно в 40% случаев, а частота экзокринной панкреатической недостаточности различной степени выраженности по результатам косвенных тестов (липидограмма кала) приближается к 60%. При этом, частота поражения коррелирует с возрастом больного или, по существу, с длительностью заболевания. Повреждение поджелудочной железы при пищевой аллергии связано с высвобождение значительного количества вазоактивных медиаторов с развитием, с одной стороны, прямого повреждения паренхимы и, с другой стороны, нарушением микроциркуляции в органе, его ишемией, вторичным повреждением и последующим склерозированием. Представленные механизмы демонстрируют возможность развития как острого, так и хронического процессов.

Истинный острый панкреатит при пищевой аллергии у детей развивается редко и описаны лишь единичные случаи. Чаще всего постепенно формируется хронический панкреатит, который может проявляться экзокринной панкреатической недостаточностью. При этом нарушение процессов переваривания способствует аллергии, т.к. различными путями повышает антигенную нагрузку. Таким образом, аллергия и повреждение поджелудочной железы взаимно поддерживают друг друга, что подтверждается высокой частотой аллергии при хроническом панкреатите другого происхождения. Для диагностики повреждения поджелудочной железы при пищевой аллергии используются стандартные тесты. Лечение пищевой аллергии способствует восстановлению состояния поджелудочной железы, а коррекция экзокринной панкреатической недостаточности высокоактивными микросферическими заместительными препаратами (Креон) улучшает течение заболевания и способствует снижению выраженности клинических проявлений аллергии.