Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе.

Капранов Н.И., Капустина Т.Ю., Каширская Н.Ю.

Кафедра детских болезней № 2, РГМУ, научно-клинический отдел «Муковисцидоз» Медико-генетического научного центра РАМН.

Муковисцидоз (Cystic Fibrosis) – моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.

При муковисцидозе (МВ) имеется характерный для всех эпителиальных клеток дефект секреции, первично – для хлоридных ионов с вторичным снижением общего объема секреции. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также желудочно-кишечного тракта, прежде всего – поджелудочной железы и печени.

В первые годы после описания МВ считался фатальным, т.к. большинство детей не переживало пятилетний возраст. В наши дни, благодаря расширению знаний о МВ и разработке эффективных методов терапии, заболевание диагностируется намного раньше, а средняя продолжительность жизни больных в развитых странах увеличилась. На сегодняшний день, родившемуся в 1996 г. больному МВ в Великобритании, Канаде и США гарантируется 40 лет жизни. В России ожидаемая средняя продолжительность жизни больного МВ равняется 16, в Москве и Санкт-Петербурге в 2001 г. - 25,2 годам с тенденцией к увеличению числа взрослых больных МВ до 26,4%.

Распространенность МВ варьирует в зависимости от популяции. В большинстве стран Европы и Северной Америки МВ заболевают от 1:2000 до 1:4000 новорожденных. В 1995 году в Медико-генетическом научном центре РАМН были получены данные, свидетельствующие о значительно более низкой частоте МВ в нашей стране – 1:12000 новорожденных. Ежегодно в Москве рождается около 10, в России – 300, в США – 2000, во Франции, Англии, Германии – от 500 до 800, а в мире – более 45000 детей, больных МВ.

Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинические проявления МВ развиваются только у гомозигот по аномальному гену МВТР, у его носителей не выявляется никаких симптомов заболевания. Ген МВТР был изолирован в 1989 г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 250000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Среди них наиболее распространены в России: DF508 (53,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2%), W1282X (1,8%), G542X (2%), 3849+10kbC®T (1,9%), R334W (0,7%), S1196X (0,7%). Прогресс в изучении генетики МВ важен не только в перспективе генной терапии, но и возможности первичной его профилактики -предупреждение рождения больного МВ. Эффективная дородовая ДНК-диагностика МВ осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге, Томске, Ростове на Дону и некоторых других городах.

Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, через который происходит пассивный транспорт ионов хлора. Мутации гена МВТР подразделяются на классы в зависимости от типа и тяжести первичного повреждающего эффекта (табл.1, 2).

Taблица 1.

Типы мутаций МВТР (по Tsui, 1992, Welsh and Smith, 1993, Kerem, 1996).

Класс I продукция белка	Класс II Процессинг	Класс III Регуляция	Класс IV проводимость	Класс V Снижение уровня нормальной РНК или белка
G542X W1282X R334W 621+1G-T 2143delT 1677delTA	DF508 dI507 S5491 S549I N1303K	G551D G1244E S1255P	R334W R347P R117H	3849+10kbC®T A455E 5T 1811+1,6kbA-G

Таблица 2.

Распределение мутаций по молекулярному механизму повреждения МВТР. «Тяжелые» мутации – вызывающие недостаточность поджелудочной железы и «мягкие» мутации – без панкреатической недостаточности. «Мягкие» (Kerem, 1996).

«тяжелые»	«мягкие»	«варьирующие»
DF508 G542X G551D R553X W128 2X N1303K 1677delTA 621+1G-A 1717-1G-A	R117H 3849+10kbC®T R 374P T338I G551S	G85E R334W 5T

В клинической картине муковисцидоза доминируют бронхолегочные изменения, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных МВ наблюдаются кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция-воспаление-чрезмерная секреция мокроты. В этих условиях в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов, из них наиболее распространенными являются Haemophilius influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

Выделяют следующие основные формы МВ:

- смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75-80%);

- преимущественно легочная (15-20%);

- преимущественно кишечная (5%).

Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза и портальной гипертензии, изолированную электролитную (псевдосиндром Барттера), мекониальную непроходимость, атипичные и стертые формы МВ.

Диагностика.

Диагноз муковисцидоза, как правило, устанавливается на основании типичных клинических проявлений заболевания в виде наличия хронического бронхолегочного процесса, типичного кишечного синдрома, случаев МВ у сибсов и положительного потового теста.

При манифестной форме диагностика не вызывает трудностей. Патогномоничным остается потовый тест, который проводится не менее трех раз, методом пилокарпинового электрофореза, разработанного Гибсоном и Куком в 1959 г. При МВ содержание натрия и хлора в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л, при навеске пота не менее 100 мг. При получении пограничных значений хлоридов пота (40-60 ммоль/л) необходимо проводить генетическое тестирование.

В настоящее время стала широко доступна пренатальная диагностика МВ. Вероятность рождения больного МВ в семье, где уже есть больные с этим заболеванием, составляет 25% при каждой беременности. Поэтому семье больного МВ (ребенку с МВ и обоим родителям) еще до планирования беременности необходимо провести ДНК-диагностику. При возникновении каждой новой беременности в центре дородовой диагностики проводится либо генетическая (8-12 неделя беременности), либо биохимическая (18-20 неделя беременности) диагностика МВ у плода. Достоверность пренатальной диагностики составляет 96-100%.

Клиническая картина МВ разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительности заболевания и его осложнений, а также адекватности терапии.

В неонатальном периоде МВ проявляется признаками интестинальной обструкции (мекониальный илеус) и, в ряде случаев, перитонитом, связанным с перфорацией кишечной стенки. До 70-80% детей с мекониальным илеусом больны МВ. Длительная желтуха в неонатальном периоде, выявляющаяся у 50% больных с мекониальным илеусом, также может быть первым клиническим признаков муковисцидоза.

В типичных случаях у грудного ребенка, больного МВ, отмечается стойкий сухой кашель, обильный зловонный, жирный стул, задержка физического развития. В некоторых случаях преобладают симптомы со стороны респираторной системы или желудочно-кишечного тракта.

Классический больной муковисцидозом – ребенок с отставанием в физическом развитии, жалобами на частый, обильный, зловонный, маслянистый стул, содержащий непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с горшка, пеленок, могут быть видимые примеси жира. Отмечается задержка в росте со снижением количества подкожной клетчатки и мышечной массы при нормальном или даже повышенном аппетите.

Однако такая типичная картина с выраженными признаками мальабсорбции и стеатореи отмечается не у всех пациентов: в некоторых случаях единственным симптомом заболевания может быть отставание в физическом развитии. Недостаточность функции поджелудочной железы у больных МВ может развиваться в любом возрасте, но в большинстве случаев (90%) она формируется уже на первом году жизни и неуклонно прогрессирует, а типичные проявления мальабсорбции могут обнаруживаться намного позднее. Для пациентов, не получающих соответствующего лечения, характерен вторичный дефицит жирорастворимых витаминов А, Д, Е, К.

У детей с МВ часто отмечается кашель, сначала сухой и редкий, а в дальнейшем прогрессирующий до хронического, резкого, частого и малопродуктивного. Приступы кашля могут провоцировать рвоту. В некоторых случаях кашель при МВ напоминает кашель больных с коклюшем. Появление кашля может инициироваться инфекцией верхних дыхательных путей. При тщательном обследовании у детей с МВ обнаруживается учащенное дыхание, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и стойкое втяжение нижних межреберных мышц. Аускультативные патологические признаки могут вообще не выявляться или присутствовать в виде сухих и влажных мелко- и крупнопузырчатых хрипов. На рентгенограмме органов грудной клетки – уплотнение стенок бронхов, чередование инфильтративных и эмфизематозных участков легочной ткани. Могут развиваться ателектазы в сегментах и долях легких, причем поражение правой верхней доли относится к диагностическим признакам МВ. У большинства детей грудного возраста, больных МВ, респираторные симптомы сочетаются с отставанием в физическом развитии и нарушениями стула. При этом один из трех перечисленных синдромов может выступать в качестве ведущего. Наличие у грудного ребенка любого из трех указанных синдромов (респираторного, кишечного, отставания в физическом развитии) является показанием к дифференциальной диагностике, направленной на исключение МВ.

Иногда родители замечают чрезмерно соленый вкус пота или кристаллики соли на коже ребенка. Повышенное выделение солей с потом – важное клиническое проявление заболевания. Большая потеря солей через кожные покровы у детей с МВ может приводить к истощению запасов натрия и хлора, хронической гипоэлектролитемии (синдром псевдо-Барттера).

У 5% больных МВ может манифестировать выпадением прямой кишки, которое относится к числу показаний для проведения потовой пробы. В ряде случаев первые признаки МВ развиваются позднее – в дошкольном возрасте.

В некоторых странах, где своевременная диагностика МВ проводится недостаточно тщательно, этот диагноз выставляется с запозданием, когда признаки заболевания становятся особенно выраженными и выявляется стойкое и обширное поражение легких. В ряде случаев в дошкольном возрасте могут развиваться такие проявления МВ как тяжелая недостаточность питания, нарастающие изменения стула и выпадение прямой кишки. При отсутствии соответствующего лечения выпадение прямой кишки (ректальный пролапс) отмечается у 25% больных. Эффективным средством терапии больных с ректальным пролапсом являются ферменты поджелудочной железы.

В настоящее время диагноз МВ лишь в очень редких случаях не устанавливается до достижения больными школьного возраста, что может быть связано с «мягкими» мутациями и относительной сохранностью функции поджелудочной железы. При этом обычно у таких детей выявляются признаки недостаточности питания, нарушения стула, персистирующие респираторные симптомы, изменения на рентгенограмме и влажные хрипы в легких. У некоторых пациентов школьного возраста развиваются тяжелые инфекции дыхательных путей с клинической картиной, напоминающей бронхопневмонию. К числу симптомов МВ в школьном возрасте относятся рецидивирующие кишечные колики, пальпируемые каловые массы и напряжение в правом нижнем квадранте живота, рвота, запоры, уровни жидкости на обзорной рентгенограмме брюшной полости. Основной причиной указанной симптоматики являются фекальные массы, смешанные с густым клейким секретом слизистой, которые накапливаются в просвете кишечника, преимущественно в области слепой кишки и дистальных отделах тонкого кишечника. Такие состояния называются синдромом дистальной интестинальной обструкции.

Случаи манифестации МВ в подростковом и зрелом возрасте без каких-либо симптомов в анамнезе встречаются крайне редко и характеризуются менее типичными клиническими проявлениями. К ним могут относиться гнойное заболевание легких неясной этиологии, симптом «барабанных» палочек, панкреатит, синдром дистальной интестинальной обструкции, сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами, признаки цирроза печени и портальной гипертензии, отставание в росте, задержка полового развития, стерильность и азооспермия у лиц мужского пола, снижение фертильности у лиц женского пола.

Панкреатическая недостаточность.

По данным различных авторов панкреатическую недостаточность имеют до 85% больных муковисцидозом. Она проявляется, в основном, нарушением ассимиляции жира и стеатореей различной степени. В центре муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН в эту группу входят около 95% больных. Остальные 10-15% больных составляют группу с относительно сохранной функцией поджелудочной железы (ПЖ), без нарушения усвоения жира. Однако при тщательном исследовании функции ПЖ у больных этой группы, выявлено, что уровень липазы колебался в пределах нижней границы нормы. Известно, что для предотвращения мальдигестии достаточно секреции всего 1–2% общей липазы и колипазы. Таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98–99%.

В норме, в ацинусе поджелудочной железы вырабатывается жидкий секрет, богатый ферментами и другими белковыми веществами. Продвигаясь по выводному протоку, секрет становится более жидким за счет поступающих в него анионов и молекул воды. У больных МВ из-за нарушенного анионного транспорта в белковый субстрат не поступает необходимого количества жидкости, он остается более вязким, скорость его продвижения замедляется. В связи с этим, белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. Со временем происходит деструкция и атрофия ацинусов и выводных протоков поджелудочной железы у больных МВ.

Клинические признаки поражения поджелудочной железы следующие:

1. Мекониальный илеус.

2. Стеаторея.

3. Выпадение прямой кишки.

4. Синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса).

5. Панкреатит.

6. Сахарный диабет.

Поражение поджелудочной железы выявляется уже в антенатальном периоде. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью. К концу первого года жизни экзокринные элементы ткани ПЖ начинают замещаться соединительной тканью и жировыми отложениями.

У 10–15% новорожденных заболевание манифестирует развитием мекониального илеуса как результат внутриутробной панкреатической недостаточности. Описан случай ультразвукового обнаружения этого состояния у 17-18 недельного плода.

Иногда в неонатальном периоде у больных детей может не выявляться никаких симптомов заболевания, однако установлено, что уже в первые 2–3 месяца жизни в сыворотке крови у больных МВ выявляется повышенный уровень трипсина. Этот факт явился поводом для выбора иммунореактивного трипсина как скринингового теста.

Эндокринная недостаточность ПЖ у больных МВ стала привлекать внимание ученых лишь в последнее десятилетие, т.к. раньше она была очень редким явлением из-за малой продолжительности жизни этих больных. Нарушение толерантности к глюкозе у больных МВ встречается в 50-75% случаев, а клиническая манифестация сахарного диабета I типа - в 5–15%.

Заместительная терапия панкреатическими ферментами.

Ранее больные МВ для коррекции экзокринной недостаточности ПЖ получали таблетированные (драже) препараты Панкреатина и комбинированные препараты, содержащие панкреатин, кишечные ферменты, липотропные вещества, улучшающие расщепление питательных веществ (панзинорм, мезим-форте, фестал, ораза, энзистал и т.д.). В сутки доза могла достигать 30–40 драже и больше. Однако даже при таких высоких дозах не удавалось добиться ликвидации симптомов мальабсорбции и адекватной прибавки в весе. Больные, получающие ферменты данной группы были вынуждены находиться на диете с ограничением жира, чтобы избежать стеатореи.

Новые возможности открылись с появлением микрогранулированных ферментов с рН-чувствительной оболочкой: Kreon, Panzitrat, Prolipase, Ultrase и т.д. При их применении нет необходимости исключать или ограничивать жир в пище. Существуют различные формы этих ферментов, различающиеся по содержанию липазы (3000, 5000, 8000, 10000, 25000 ЕД), амилазы и протеазы в одной капсуле.

Кишечно-растворимая оболочка этих ферментов состоит из рН-чувствительного полимера, который высвобождает ферменты только при значениях рН близких к 5,5. Таким образом, липаза, заключенная в нем, защищена от инактивации в кислой среде желудка. Вместе с тем, обеспечивается максимальная активность липазы в двенадцатиперстной кишке, т.е. там, где наиболее активно протекают процессы расщепления и всасывания питательных веществ. Маленькие размеры гранул (1-2 мм) способствуют лучшему смешиванию с пищей.

В последние годы были разработаны новые формы высокоактивных ферментов, содержащие 25000 и более ЕД липазы. Эти препараты позволили уменьшить количество капсул, принимаемых больным МВ, что явилось крайне удобным для многих больных МВ.

Однако появившиеся с 1994 года сообщения о грозном осложнении заболевания на фоне их приема – стриктуры толстого кишечника (к сегодняшнему дню около сотни больных) привели к осторожному использованию вновь созданных высокоактивных препаратов и к дозам ферментов. В настоящее время существует несколько версий возникновения стриктур толстого кишечника, но ни одна из них не способна полностью объяснить патогенез происходящего. Это и раздражающее воздействие на стенку толстого кишечника большого количества протеаз, находящихся в составе ферментов, токсическое действие кополимера метакриловой кислоты, входящего в состав покрывающей оболочки гранул, особенности антибактериальной терапии, переход с одной формы высокоактивного препарата на другую. Отмечается взаимосвязь с употреблением лактулозы, гастрографина, цизаприда.

На основании международных рекомендаций и нашего собственного опыта нами разработаны и с успехом применяются следующие рекомендации по применению заместительной панкреатической терапии у больных муковисцидозом.

Панкреатические ферменты принимаются во время еды: либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема (перед едой 2/3 и между первым и вторым блюдом 1/3). Капсулы, содержащие мелкие, покрытые оболочкой микротаблетки, микросферы или минимикросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, если ребенок не может проглотить целую капсулу. Дозы ферментов подбираются индивидуально.

Начальная доза микрокапсулированных панкреатических ферментов с рН- чувствительной оболочкой составляет 500-1000 ЕД липазы/кг веса в основной прием пищи или 2000–6000 ЕД липазы/кг/сутки, на дополнительный прием пищи - 250-500. Для детей грудного возраста – около 4000-5000 ЕД липазы на 100-150 мл молока.

Доза выше 3000 ЕД липазы/кг в еду свидетельствует о необходимости дополнительного обследования желудочно-кишечного тракта у больного МВ. Применение ферментов в дозе 6000 ЕД липазы/кг в еду или 18000-20000 ЕД липазы/кг требует индивидуального наблюдения за больным из-за возможного развития редкого, но грозного осложнения – стриктуры толстого кишечника.

На фармакологическом рынке России имеется несколько видов микросферических препаратов поджелудочной железы. Наибольший опыт нами накоплен по применению препарата Креон 10000 и Креон 25000, большое количество больных МВ получает препарат Панцитрат 10000. Больным МВ, принимающим большие дозы (больше 20 капсул в сутки) Креона 10000, показан более активный Креон 25000. Соотношение капсул при пересчете составляет 2,5:1.

Отсутствие клинического эффекта от заместительной терапии может быть связано с повышенной кислотностью среды желудка или двенадцатиперстной кишки, что диктует необходимость длительного применения антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы. В этих случаях показано применение ферментных препаратов, действующих в разных диапазонах рН и обеспечивают комплексное воздействие. Так полиферментные препараты, содержащие грибковую диастазу и папаин, действуют в диапазоне рН около 5, при этом повышенная кислотность среды желудка не влияет на их функции. Эти два фермента стимулируют пищеварение, усиливая действие друг друга.

Установлено, что грибковая диастаза проявляет достаточно хорошую активность в диапазоне рН от 3,5 до 7,0, а наивысшую – при 5, соответствующей кислотности желудка после приема пищи приблизительно равна 5. К таким полиферментным препаратам можно отнести Юниэнзим с МПС. В состав препарата входят: грибковая диастаза (1:800) – 20 мг, папаин – 30 мг, симетикон – 50 мг, активированный уголь по 1 таблетке 1-2 раза в сутки после еды.

Нутритивный статус и его коррекция.

Причинами нарушения нутритивного статуса больных МВ являются:

1. Мальдигестия и мальабсорбция.

2. Повышенные энерготраты.

3. Неадекватное поступление энергии вследствие плохого аппетита больных МВ.

Мальабсорбция при МВ носит мультифакторный характер. Панкреатическая недостаточность считается основной причиной мальабсорбции жира при МВ. Однако известно, что при полном отсутствии панкреатической липазы усвоение жира приближается к 50–60%. Этот уровень обусловлен наличием желудочной и слюнной (подъязычной) липаз, частично сохраняющих свою активность у больных МВ.

Множество факторов может ухудшить усвоение жира, в результате чего эффективность заместительной ферментотерапии у больных существенно различается. Так, гиперсекреция соляной кислоты в желудке и поступление ее в двенадцатиперстную кишку в условиях сниженной секреции бикарбонатов ведет к снижению рН кишечного содержимого. При этом падает активность липазы, а желчные кислоты преципитируются, не выполняя функции эмульгаторов, и теряются с каловыми массами.

При исследовании липидограмм кала у больных МВ нами получены данные, свидетельствующие о том, что благодаря применению современных высокоактивных ферментов с рН-чувствительной оболочкой даже на фоне рекомендуемой в настоящее время высококалорийной диеты без ограничения жиров, последние хорошо перевариваются и практически полностью расщепляются до свободных жирных кислот, фосфолипидов, ди- и моноглицеридов, холестерина. Однако резко превышающее возрастную норму выведение с калом фосфолипидов (в 5 раз), и неэстерифицированных жирных кислот (в 8 раз) свидетельствует о значительном нарушении процессов всасывания продуктов расщепления жиров в тонкой кишке. Частично, это объясняется увеличенной толщиной интестинального пристеночного слизистого слоя, который является препятствием для всасывания жира.

Многие авторы отмечают нарушение всасывания белков у нелеченных больных МВ. Имеется тесная корреляция между стеатореей и креатореей. До 50% поступившего белка может быть потеряно со стулом. Гипопротеинемические отеки описаны у 5–10% недиагностированных больных, находящихся на грудном вскармливании или на соевых смесях. Несмотря на недостачу панкреатической амилазы, у больных МВ отмечается хорошее всасывание углеводов. Однако метаболизм углеводов у больных МВ может быть нарушен.

Энергозатраты больного с МВ увеличены не только в связи с повышенными потерями, но и в связи с частыми респираторными инфекциями, легочными обострениями и дыхательной недостаточностью.

Факторами, снижающими аппетит у больного с МВ и, следовательно, количество поступающей пищи, могут быть: эзофагит и гастроэзофагеальный рефлюкс, который часто сопровождает легочное обострение вместе с анорексией и рвотой, провоцируемой приступами кашля, дистальная преходящая интестинальная обструкция, которая вызывает схваткообразные боли в животе, в также такие осложнения основного заболевания, как панкреатит, билиарная обструкция, холангит, цирроз печени. У подростков и взрослых, больных МВ, одной из причин становится депрессивное состояние, связанное с осознанием прогноза их заболевания.

Диетотерапия.

Общепринятыми на сегодняшний день являются следующие рекомендации: активное увеличение больным энергопотребления до 120–150%. 40% всей энергетической потребности ребенка покрывается за счет жиров, 15-20% обеспечивается белками. Больным МВ необходима высококалорийная, высокобелковая диета с нормальным или даже повышенным содержанием жиров. Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановления адекватной ассимиляции жира путем применения современных высокоактивных ферментов с рН-чувствительной оболочкой.

Необходимо применять дополнительное подсаливание пищи, особенно в условиях жаркого климата, при легочных обострениях, гипертермии, полифекалии (от 1 до 5 г соли в сутки в зависимости от возраста). Также необходим интенсивный питьевой режим (2-3 литра в день в зависимости от возраста).

В ряде случаев для улучшения нутритивного статуса необходимо применять специализированные лечебные продукты. Особенно это касается вскармливания детей первого года жизни. У них могут применяться смеси на основе триглицеридов со средней длиной углеродной цепи (С6–С12). Такие триглицериды не нуждаются в эмульгации и гидролизе панкреатической липазой, легко всасываются, минуя лимфатическую систему, прямо в кровеносные сосуды системы воротной вены. Они входят в состав лечебных смесей на основе цельных белков молока: “Portagen” Bristol-Myers Squibb, USA; “Humana Heilnahrung mit MCT” Byk Gulden, Germany, а также многих смесей на основе гидролизатов коровьего молока: “Nutrilon Pepti MCT” Nutricia, Holland; “Pregestimil” Bristol-Myers Squibb, USA; “Alfare” Nestle, Switzerland и т.д.

Детям более старшего возраста и взрослым при неадекватном нутритивном статусе рекомендуется введение дополнительных высококалорийных продуктов в виде молочных коктейлей или специализированных напитков с высоким содержанием глюкозы: “Scandishake (Nutrishake)” Nutricia, Holland; “Nutridrink” Nutricia, Holland.

На практике для расчета дополнительных калорий можно пользоваться следующими ориентирами: 1-2 года – 200 ккал, 3-5 лет – 400 ккал, 6-11 лет – 600 ккал, старше 12 лет – 800 ккал в сутки.

Если же увеличение частоты и энергетической ценности пищи, оптимизация заместительной ферментной терапии, удаление всех возможных психологических стрессов окажутся неэффективными в течение 3-х месяцев у детей и 6 месяцев у взрослых или массо-ростовой индекс упадет ниже 80% необходимо более серьезное вмешательство, включающее энтеральное зондовое питание (назо-гастральное зондирование, еюно- и гастростома). В тяжелых случаях приходится прибегать к частичному или полному парентеральному питанию.

Витаминотерапия.

Помимо энергетического дефицита у больных МВ закономерно развивается дефицит жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К), эссенциальных жирных кислот, некоторых микроэлементов. В качестве примера эффективного комплексного витаминно-минерального препарата может служить АлваВИТ, одной из отличительных особенностей которого, наряду с достаточно сбалансированным качественным составом, является учетом взаимодействия между ингредиентами.

Рекомендуемые дозы для постоянного ежедневного приема: А – 5-10 тыс. Ед, Д – 400-800 Ед, Е – 25 мг в возрасте 0-6 мес, 50 мг – в 6-12 мес, 100 мг – в 1-4 года, 100-200 мг в 4-10 лет, 200-400 мг старше 10 лет. Витамин К назначается при клинических признаках недостаточности, 2-5 мг 1-2 раза в неделю в возрасте до 1 года, при лечении антибиотиками 5 мг 2 раза в неделю в возрасте старше одного года. Желательна дача витаминов в водорастворимой форме.

Поражение печени.

В клинической картине МВ доминируют бронхолегочные изменения, определяя течение и прогноз заболевания более чем у 90% больных. Однако поражения желудочно-кишечного тракта, прежде всего, поджелудочной железы и печени существенно влияют как на состояние больных, так и на качество их жизни. Вовлечение печени в патологический процесс при муковисцидозе протекает часто субклинически. По данным разных авторов, клинические признаки поражения печени встречаются у 2-33% пациентов и от 5 до 73% выявляются на аутопсии. Данные различных авторов о выявлении циррозов печени при МВ заметно отличаются и колеблются от 2 до 20%.

Согласно полученным нами данным, изменения гепатобилиарной системы выявляются у 92% детей с МВ, не получающих гепатопротекторной и желчегонной терапии, причем у 7,5% в виде билиарного цирроза печени.

Проявления поражения желчевыводящих путей варьируют от бессимптомных желчных камней до стриктур желчевыводящих путей. Холелитиаз встречается у 3-10% больных. У взрослых пациентов возможно развитие холангиокарциномы, высок риск развития гастроинтестинальных злокачественных опухолей.

Патогенез заболеваний печени при муковисцидозе.

Причины поражения печени при муковисцидозе мультифакторны и не совсем ясны до настоящего времени. Однако некоторые авторы указывают, что тяжелые поражения печени наиболее часто возникают у гомозигот по DF508 мутации. В последнее время появились данные о связи между HLA – комплексом и заболеваниями печени при муковисцидозе. Найдено увеличение А2, В7, DR2 (DRw15) и DQw6 локусов у детей, имеющих поражения печени. Причем риск возникновения заболеваний печени увеличивается от HLA A2 к DQ – позиции, поэтому, возможно, связанные с заболеванием аллели могут лежать около DQB – локусов.

МВТР локализуется только в апикальной части мембраны эпителия желчевыводящих протоков и является причиной вовлечения билиарного тракта в патологический процесс. Этот факт доказывается исследованиями печени, проведенными с помощью современной световой и электронной микроскопии, которые показали, что патологические изменения более выражены в эпителии желчных протоков, чем в паренхиматозных клетках печени и могут быть найдены у пациентов без визуализируемой обычными методами патологии гепатобилиарного тракта и изменений в биохимии крови.

Характерное поражение печени при МВ: фокальный билиарный фиброз с явлениями отека, хронической воспалительно-клеточной инфильтрацией, пролиферацией желчных протоков, скоплениями эозинофильных PAS-позитивных масс во внутрипеченочных протоках. Далее эти изменения прогрессируют и ведут к мультилобулярному билиарному циррозу и портальной гипертензии. При МВ функция гепатоцита длительно не страдает, поэтому продукция составных частей желчи долго сохраняется на физиологическом уровне. Однако вследствие нарушения функции МВТР желчь становится более концентрированной, что ведет, с одной стороны, к закупорке внутридольковых желчных канальцев, с другой стороны, к локальному повышению концентрации липофильных желчных кислот. Обструкция желчных канальцев может привести к рефлюксу желчи, а это, в свою очередь, может вызвать повреждение гепатоцитов, степень которого будет зависеть от способности клетки к обратному захвату компонентов желчи и ее детоксикации сульфатионами или глутатионами.

У пациентов, не получающих адекватное лечение, часто встречается мальабсорбция желчных кислот. При этом потеря желчных кислот варьирует от 24 до 57 мг/кг/сутки. Концентрация желчных кислот в двенадцатиперстной кишке уменьшена, но при этом одновременно увеличен глицин/тауриновый коэффициент. Добавка таурина в пищу улучшает глицин/тауриновое отношение желчных кислот в крови, а не в желчных кислотах, которые содержатся в двенадцатиперстной кишке.

Желчные кислоты могут быть более концентрированы, возможно, из-за нарушения транспорта электролитов или отсутствия ответа на секретин при МВ. В желчных протоках и желчном пузыре часто обнаруживается увеличение продукции слизи, что приводит к повышению вязкости желчи и образованию желчных камней. Увеличение продукции слизи может вести к развитию стриктур желчевыводящих путей.

Наиболее частая патология печени – стеатоз печени (жировой гепатоз, жировая печень) выявляется у 40-60% пациентов. Полагают, что жировое перерождение гепатоцитов может быть связано с дефицитом эссенциальных жирных кислот.

При МВ отмечается усиление перекисного окисления липидов на фоне низкого уровня α-токоферола, β-каротина и витамина С. Уменьшенная антиоксидантная защита вместе с высокой потребностью в α-токофероле для поддержания нормального сывороточного уровня, могут быть важными факторами в развитии заболеваний печени при МВ. Учитывая данный факт целесообразно проведение антиоксидантной терапии (веторон, кудесан и др.).

Бактерии и их токсины также могут влиять на состояние гепатобилиарного тракта, т.к. бактериальные липополисахариды являются потенциальными триггерами воспаления.

Частое назначение гепатотоксичных антибактериальных препаратов также может оказывать влияние на печень. Флуклоксациллин и амоксициллин с клавулановой кислотой, известные своими холестатическими эффектами у взрослых без МВ, часто используются в педиатрической практике при МВ и могут вызывать поражение печени у этих больных.

В последнее время появились данные о нарушении нейроэндокринной регуляции ЖКТ при МВ и, прежде всего, нарушение выработки и структуры гастроинтестинальных полипептидов, что может влиять на выработку и выделение компонентов желчи, внутрипеченочную циркуляцию желчных кислот, увеличение проницаемости стенки тонкой кишки.

Клинические проявления поражения гепатобилиарной системы при муковисцидозе.

Большинство заболеваний печени при МВ на ранних стадиях бессимптомны. Крайне редко они могут встречаться уже в неонатальном периоде в виде синдрома холестаза, холестатического неонатального гепатита, мальабсорбции жиров; гипотрофии, витамин К-зависимых геморрагических заболеваний. У большинства детей раннего возраста развивается картина холестаза при тяжелом течении МВ.

Наиболее частые проявления поражения печени у взрослых: транзиторное повышение трансаминаз, бессимптомная гепатомегалия, гепатоспленомегалия, гиперспленизм, кровотечение из варикознорасширенных вен пищевода при синдроме портальной гипертензии, пониженное питание.

Гепатомегалия может быть вызвана стеатозом, фиброзом, циррозом или недостаточностью кровообращения по правожелудочковому типу у тяжело больных детей. Увеличение размеров левой доли печени, может быть первым сигналом серьезного её заболевания. Симптом «барабанных палочек» отмечается как при заболеваниях печени, так и при поражении легких. Развитие спленомегалии, пальмарной эритемы и телеангиоэктазий характерно для цирроза.

Цирроз печени при МВ вначале носит фокальный характер, затем он прогрессирует в мультилобулярный билиарный цирроз, который часто осложняется развитием синдрома портальной гипертензии. Функции печени длительно остаются сохранными и признаки печеночной недостаточности развиваются крайне редко.

По данным нашего центра, цирроз печени, выявляемый у 7,5% детей, в 50% случаев осложнился развитием портальной гипертензии. Признаки печеночной недостаточности присутствуют только у 3% детей.

Спленомегалия часто протекает асимптоматически, но может развиться инфаркт селезенки или периспленит. Гиперспленизм связан с развитием тяжелой стадии заболевания.

Симптомы поражения желчевыводящих путей при МВ могут включать: бессимптомные желчные камни, которые обнаруживаются при УЗ-исследовании у 20% пациентов; гипоплазию желчного пузыря у 10-40% пациентов; cтриктуры билиарного тракта; склерозирующий холангит.

Снижение массы тела и отставание физического развития частое осложнение МВ, которое может усугубиться при развитии заболеваний печени, в связи с увеличением мальабсорбции жиров и сниженным синтезом белков пораженной печенью.

Лечение поражений печени при МВ.

На современном этапе лечение поражений печени является паллиативным и включает: коррекцию питания, терапевтическое и хирургическое лечение, в т.ч. трансплантацию печени. Генная инженерия – оптимальный, но пока недоступный метод. В последнее время внимание ученых привлекает урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая свыше 10 лет с успехом используется для растворения холестерин-позитивных камней. Основанием для назначения УДХК при МВ явилось предположение, что она способна вытеснять липофильные (токсичные) кислоты из внутрипеченочной циркуляции. Однако затем появились факты, указывающие на наличие у УДХК и других полезных механизмов. УДХК обладает прямым цитопротективным действием, благодаря способности молекул УДХК образовывать друг с другом димеры и в таком виде встраиваться в мембраны гепатоцитов, тем самым, делая их неуязвимыми к цитотоксичным мицеллам. При длительном применении она способна вытеснять неполярные, а значит токсичные, желчные кислоты из желчи, в результате конкурентного ингибирования их всасывания в кишечнике и секреции в желчь, повышает печеночно-кишечную рециркуляцию, улучшает продвижение желчных кислот в желчных канальцах за счет стимуляции богатого бикарбонатами желчеотделения и, следовательно, увеличивает пассаж желчи и выведение желчных кислот через кишечник. Кроме того, через механизм обратной связи она снижает всасывание холестерина в кишечнике, секрецию холестерина в желчь и синтез холестерина в печени, что уменьшает литогенность желчи. УДХК обладает иммуномодулирующим действием, т.к. она уменьшает концентрацию иммунокомпетентных IgM, IgG, действует на HLA-систему, уменьшая экспрессию антигенов HLA 1 класса на поверхности гепатоцитов, при сохранении числа Т-хелперов, что предотвращает активацию Т-цитотоксичных лимфоцитов и развитие аутоиммунных реакций.

С целью выявления эффективности терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк, Урсосан) нами проведено комплексное клинико-функциональное обследование более, чем 100 детей с МВ, включая 32 ребенка с циррозом печени, в результате которого установлено, что препараты УДХК обладают не только холеретическим и холекинетическим свойствами, но и способны оказывать цитопротективное и антиоксидантное действия. Это явилось основанием для рекомендации базисного применения препаратов УДХК всеми больными МВ, даже при отсутствии у них клинико-лабораторных признаков поражения печени. Рекомендуемая доза составляет 20 мг/кг/сут ежедневно, пожизненно при отсутствии признаков поражения печени. При наличии клинико-лабораторной картины поражения гепатобилиарной системы 25–30 мг/кг/сут, ежедневно, пожизненно.

При бессимптомных желчных камнях рекомендуется назначение УДХК в дозе 25-30 мг/кг/сутки. Желчные камни, беспокоящие детей, требуют холецистэктомии.

При обнаружении стриктур желчевыводящих путей, которые вызывают обструкцию или синдром абдоминальных болей, назначаются препараты УДХК, а в случае их неэффективности выполняется хирургическое вмешательство.

Для предотвращения кровотечений из варикознорасширенных вен при синдроме портальной гипертензии разными авторами рекомендуется использовать:

1. Консервативные методы

- соматостатин и вазопрессин

- спиронолактон, β-блокаторы (пропранолол).

2. Эндоскопические

- склерозирование расширенных вен,

- лигирование варикозных узлов.

3. Хирургические

- паллиативные разобщающие операции,

- портальное шунтирование,

- трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование.

По нашим данным у больных МВ, осложненным циррозом печени с портальной гипертензией, операцией выбора в настоящий момент является эндоскопическое склерозирование вен пищевода. При склерозировании флебэктазий пищевода и желудка цирротические нарушения печени не усугубляются. Для профилактики рецидива варикоза вен пищевода и гастроэзофагеальных кровотечений, показаны повторные сеансы эндоскопического склерозирования вен пищевода.

Мы считаем, что наложение сосудистых венозных анастомозов у больных МВ с циррозом печени и портальной гипертензией нецелесообразно. Портосистемное шунтирование полностью предотвращает возможность кровотечения, независимо от вида и размера портокавального анастомоза, но вызывает потерю портальной перфузии печени, ассоциированную с начальными признаками печеночной недостаточности.

Другие заболевания желудочно-кишечного тракта.

Помимо нарушения функции поджелудочной железы и печени у больных МВ могут выявляться следующие заболевания ЖКТ.

Ротовая полость.

У 90% больных с МВ отмечается увеличение слюнных желез. Однако закупорка их вязким секретом и воспаление развивается крайне редко.

В ротовой полости могут появляться изъязвления из-за ранений острыми краями гранул ферментов. Часто при использовании ингаляционных стероидов встречается кандидозный стоматит.

Большую проблему представляет кариозное разрушение зубов (у 91%), что связано как с применением антибактериальных препаратов, так и нарушением обмена веществ.

Пищевод и желудок.

Гастроэзофагеальный рефлюкс встречается более чем у 1/3 больных МВ. Его развитие связано с задержкой желудочного освобождения, повышенной продукцией кислоты, нарушением перистальтики желудка. Он поддерживается у многих больных из-за поражения легких и усиливается при кашле и определенных приемах физиотерапии. В свою очередь, сам рефлюкс может привести к ухудшению поражения легких.

Регулярно проводимые эндоскопические исследования ЖКТ позволяют вовремя назначить соответствующую терапию. В последние годы с успехом применяется схема терапии гастроэзофагеального рефлюкса у детей, больных МВ, включающая антациды, рН-блокаторы или ингибиторы протонной помпы, прокинетики и препараты, повышающие тонус нижнего пищеводного сфинктера, изменение приемов кинезитерапии и поднятие головного конца кровати на 30^о. К хирургическому лечению обращаются только в крайних случаях.

Тонкая кишка.

Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии, приводящее у части новорожденных к мекониальному илеусу, ведет к эпизодам интестинальной обструкции в старшем возрасте.

Эквивалент мекониального илеуса или синдром дистальной интестинальной обструкции встречается довольно часто (у 5–15% больных МВ). При нетяжелом состоянии хороший эффект могут оказать лактулоза и/или N-ацетилцистеин, назначаемые через рот по 2-3 раза в день. Лактулоза (Дюфалак) в дозе 5-15 мл утром и вечером. N-ацетилцистеин по 200-400 мг 3 раза в день. При тяжелых – в стационаре под наблюдением хирурга с применением высокоосмолярных растворов в клизмах на фоне внутривенной регидратационной терапии в течение нескольких дней. В нашем Центре мы используем N-ацетилцистеин (50 мл N-ацетилцистеина + 50 мл физиологического раствора в клизме 2 раза в день). В дальнейшем требуется коррекция дозы панкреатических ферментов, чаще ее увеличение, и назначение препаратов лактулозы.

Толстая кишка.

Так же, как и в тонком кишечнике отмечаются значительные нарушения в перистальтике и утолщение стенок. Изменение микрофлоры кишечника ведет к еще большему нарушению его функций.

Довольно часто у детей с муковисцидозом могут встречаться запоры. Синдром дистальной интестинальной обструкции и запор могут иметь местно одновременно. При запорах, как и при эквиваленте мекониального илеуса могут с успехом применяться лактулоза и другие слабительные средства.

У 20-30% детей с МВ до 5 лет встречается ректальный пролапс. Патофизиология его не совсем понятна, однако известно, что он охватывает не всю стенку толстой кишки, а только ее слизистый и подслизистый слои. Ректальный пролапс со временем исчезает и не требует хирургического лечения. При применении современных микрогранулированных ферментов с рН-чувствительной оболочкой он практически не встречается.

Фиброзирующая непроходимость толстого кишечника (фиброзирующая колонопатия) крайне редкое осложнение. Лечение в большинстве случаев хирургическое.

Среди больных МВ имеется повышенный риск развития онкологических заболеваний ЖКТ, что стало очевидным с увеличением продолжительности их жизни.

Нами описаны лишь основные проявления поражения желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных с муковисцидозом и подходы к их коррекции. Следует отметить, что изучение поражений органов пищеварения при МВ, их патогенеза, этиологии, а, следовательно – терапии, еще далеко не закончено и будет продолжено в будущем.

<<Предыдущая

Главная

Содержание

Следующая>>