Новое на san-epidem.ru сан эпередм станция

 

 

ЭНДОКРИННЫЕ БОЛЕЗНИ У НОВОРОЖДЁННЫХ

 

М.Ф. Логачёв, Т.Ю. Ширяева, Т.М. Логачёва

Кафедра детской эндокринологии педиатрического факультета, РГМУ.

 

НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ У НОВОРОЖДЁННЫХ

Пол каждого человека в процессе развития и созревания определяется 4-мя составляющими: генетическим полом (набором половых хромосом), гонадным полом (строением гонад и внутренних половых органов), фенотипическим полом (генитальным, «паспортным» - строением наружных половых органов), психо-сексуальной ориентацией данного индивидуума. Эти 4 пола обычно по мере развития и созревания последовательно дополняют друг друга, а любые дефекты в механизме формирования каждого из них приводят к множеству вариантов нарушения формирования пола в целом. Дефекты первых трёх компонентов нередко проявляются уже в периоде новорождённости.

Регуляция и механизмы половой дифференцировки.

Зачаток гонад определяется у плода на 5-6 неделе беременности в виде половых бугорков. Вначале эти примитивные гонады бипотенциальны и состоят из коркового слоя (cortex), ткани будущих тестикул и мозгового (medulla) – ткань яичников (рис. 1). В них определяются следующие типы клеток: а) герминативные, предназначенные для формиро-вания сперматогоний у мужской особи и ооцитов – у женской; б) опорные клетки, из кото-рых в дальнейшем образуются клетки Сертоли у мужчин и фолликулярные клетки – у женщин; в) стероидные клетки-предшественники клеток Лейдига у мужчин и тека-клеток – у женщин. И хотя концепция будущего пола ребёнка определяется набором половых хромосом, критическим моментом её реализации является дифференцировка опорных клеток в клетки Сертоли.

Генетический мужской пол определяется наличием Y хромосомы, точнее гена, локализованного в коротком плече этой хромосомы, так называемого тестикуло-определяющего фактора. Этот ген выявляется у всех 46XY мужчин, 46ХХ мужчин и не найден у 46XY женщин. Это так называемый ген SRY (Sex-determing Region of Y chromosome – пол-детерминирующий регион Y хромосомы). SRY является транскрипционным фактором для связанного с ним гена SOX-9, который и детерминирует дифференцировку опорных клеток в клетки Сертоли. В свою очередь, клетки Сертоли яичек стимулируют продукцию клетками Лейдига тестостерона и мюллеровского ингибирующего фактора (МИФ), которые способствуют развитию вольфовых структур и регрессию – мюллеровых и формируют мужской фенотип. Третий ген, DAX-1, является антагонистом SRY и подавляет экспрессию гена SOX-9. Клетки Лейдига яичек стимулируются также хорионическим гонадотропином (ХГТ) и вырабатывают значительные количества тестостерона у плода мужского пола, который способствует дифференцировке вольфовых структур в семенные канальцы и эпидидимис. В тканях тестостерон локально превращается под действием фермента 5a-редуктазы в дигидротестостерон (ДГТ). Именно ДГТ определяет развитие полового члена и мошонки. Развитие мужских гениталий завершается к 12-й неделе беременности. Во 2-м триместре беременности под действием МИФ происходит абдоминальное опущение яичек, а их дальнейшее продвижение в мошонку и рост полового члена определяются во 2-ом и 3-ем триместрах повышенной продукцией тестостерона под действием гонадотропных гормонов, продуцируемых гипофизом плода.

При генотипе 46ХХ и отсутствии генов SRY или SOX-9 к 10-й неделе беременности формируются яичники с последующим формированием наружных половых органов женского типа без каких-либо гормональных влияний (фетальные яичники у плода женского пола интактны) вследствие так называемой автономной тенденции плода к феминизации.

Дефекты формирования генетического пола.

Набор половых хромосом определяет дифференцировку гонад и формирование их по мужскому или женскому типу. К настоящему времени описано множество различных вариантов хромосомных нарушений, некоторые из них приводят к гибели плода (Y0), другие сопровождаются патологией развития гонад и наружных половых органов (X0), гормонально-метаболическими и соматическими аномалиями (XXX). В отличие от аутосом лишние Х хромосомы не вызывают значительных патологических изменений, т.к. все хромосомы кроме одной неактивны и не требуются для использования в общем пуле генетической информации. С другой стороны, для нормального формирования гонад необходимо не менее 2-х Х хромосом.

 

 

рис. 1. Схема регуляции процессов половой дифференцировки.

А – андрогены; МИФ – мюллеров ингибирующий фактор; (см. пояснения в тексте).

 

Встречаются и сложные для их понимания варианты хромосомных аномалий. Для формирования тестикул и мужского фенотипа необходима Y хромосома, однако описаны случаи истинного гермафродитизма с мужским фенотипом и с женским набором хромосом ХХ. Этиология таких изменений остаётся неясной, т.к. в большинстве случаев истинного гермафродитизма ген SRY не обнаруживается.

            Наиболее часто встречающиеся «классические» варианты нарушения расхождения половых хромосом определяются уже при рождении и в периоде новорождённости. Частота таких аномалий у новорождённых  составляет: XXY – 1:545, XYY – 1:728, XXX – 1:727, 45 X0 – 1:2181. При меньшей частоте распространённости синдром Шерешевского-Тернера (45 X0) диагностируется чаще других, т.к. проявляется и разнообразными соматическими аномалиями (стигмами дисэмбриогенеза), а остальные из вышеприведенных синдромов в периоде новорождённости обычно не выявляются.

Синдром Шерешевского-Тернера.

Классическим вариантом этого синдрома является кариотип 45 Х0 – 50% всех случаев. Более редко встречаются аномалии одной из Х хромосом: делеция части Х хромосомы – 46 X,i (Xq, изохромосома) – 17%, кольцевая Х хромосома (Xr) и другие дефекты. Встречается и так называемый «мозаицизм», когда часть клеточного клона содержит набор 46 ХХ, а другая Х0 (45Х0/46XY) – 8%, реже выявляется сочетание 45 Х0 с 46 XY и другие варианты. Истинная частота формирования набора 45 Х0, по-видимому, более высокая, но срабатывает механизм защиты генофонда, т.к. в случае такой аномалии нередко происходит выкидыш до 28-й недели беременности, при этом  частота выявления кариотипа 45 Х0 среди спонтанных абортов составляет 1:15.

            При мозаичном варианте синдрома наличие в части клеток нормального набора половых хромосом 46 ХХ уменьшает степень выраженности соматических аномалий (отсутствуют крыловидные складки), в 12% таких случаев возможно развитие матки и яичников и в дальнейшем нормальное половое созревание.

С другой стороны, если при мозаицизме имеется Y хромосома (X0/XY или XX/XY), или выявлен ген SRY, то в закладке гонад могут развиться и элементы тестикул; наружные половые органы могут быть мужского или женского типа, гермафродитными, женскими с гипертрофией клитора, мужскими с гипоспадией и крипторхизмом. При наличии Y хромосомы наиболее часто встречается мужской фенотип с опустившимися тестикулами, что было подтверждено пренатальным исследованием кариотипа в амниотической жидкости. Такой тип мозаицизма носит название «смешанный гонадальный дисгенез», при этом нередко в закладке гонад может происходить злокачественная дегенерация их ткани, особенно при внутрибрюшном расположении гонад и женском фенотипе ребёнка, поэтому в таких случаях показана ранняя гонадэктомия.

К типичным проявлениям синдрома Шерешевского-Тернера относятся: короткая шея с крыловидными складками (у новорождённых они выглядят как дополнительные складки на задней поверхности шеи); «треугольное» лицо с низко расположенными ушными раковинами; готическое нёбо; низкое расположение волос на затылке, широкая и развёрнутая, «щитообразная», грудная клетка с широко расположенными и гипопластичными сосками; разболтанность суставов. Среди других, непостоянно встречающихся, аномалий можно отметить коарктацию аорты, бикуспидальный аортальный клапан, гемангиомы, cutis laxa, пигментные невусы, диспластичные ногти, склонность к формированию келоидных рубцов, лимфедема на дорзальной поверхности кистей и стоп, клювовидный медиальный мыщелок большеберцовой кости, дистальные фаланги кистей рук в виде «барабанных палочек», укорочение метакарпальных или метатарзальных костей, изменения дерматоглифики. Характерны также частые повторные средние отиты, присоединение аутоиммунного лимфоцитарного тиреоидита, идиопатическая гипертензия. Основными проблемами в более старшем возрасте являются низкорослость и первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм.

Дефекты формирования гонадного пола.

Аномалии расхождения половых хромосом или дефекты их структуры обычно сопровождаются нарушениями  развития гонад, их дисгенезией. В литературе описаны случаи подобных дисгенезий, при которых хромосомные аберрации не были найдены и этиология которых неизвестна. В ряде случаев удаётся выявить воздействие тератогенных факторов, оказывавших повреждающее действие на формирующиеся гонады, такие как радиация, вирусы, лекарственные препараты и различные токсические вещества. В зависимости от времени и степени воздействия этих факторов на гонады (прежде всего на тестикулы) тяжесть повреждения строения внутренних и наружных половых органов может быть различной.

Чистый гонадальный дисгенез. Нарушений расхождения половых хромосом нет, кариотип или чисто мужской, или чисто женский. Вследствие полной дисгенезии гонад и «тенденции плода к феминизации» (при исключении всех гормональных влияний наружные половые органы плода формируются как женские), характерен нормальный женский фенотип.

Девочки высокорослые, с евнухоидными пропорциями тела, вторичные половые признаки отсутствуют, наружные половые органы инфантильны, характерна первичная аменорея. При кариотипе 46XX возможен аутосомно-рецессивный тип наследования и нейро-сенсорный тип глухоты. Вариант кариотипа 46 XY также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но может передаваться и как связанная с Х хромосомой генная мутация; нередко выявляется случайно в неонатальном периоде.

Частичный гонадальный дисгенез. Этот вариант дисгенезии обычно развивается, если тератогенные факторы оказывали своё действие на поздних стадиях развития плода и характеризуется значительным клиническим полиморфизмом.

Повреждение тестикул между 9-й и 12-й неделями беременности не нарушает инволюцию Мюллеровых протоков, т.к. МИФ уже секретировался и оказал своё действие на характер развития внутренних половых органов, но формирование наружных половых органов нарушается. Нормальное формирование последних по мужскому типу требует достаточной продукции тестостерона для преодоления тенденции к феминизации. Наружные половые органы при этом женского типа, а гонады, матка и фаллопиевы трубы отсутствуют.

Если тестикулы повреждаются во 2-м триместре беременности (синдром исчезнувших тестикул) наружные и внутренние половые органы формируются по мужскому типу, но выявляется врождённая анорхия. При менее значительном повреждении гонад возможно развитие синдрома микропениса или крипторхизма.

Истинный гермафродитизм. В классическом варианте у одного и того же индивидуума часть клеток содержит набор половых хромосом 46ХХ, а другая – 46XY. При этом одновременно формируется как ткань яичка, так и ткань яичников, что создаёт различные варианты строения гонад: с одной стороны яичко, а с другой – яичник; с одной стороны яичко или яичник, а с другой овотестис (единая гонада, часть ткани которой составляют элементы тестикул, а другая – яичника); овотестис с обеих сторон.

В 60-70% всех случаев при истинном гермафродитизме выявляется кариотип 46XХ, в остальных случаях 46ХY. Кариотип 46 ХХ приблизительно в 50% случаев ассоциируется с H-Y антигеном и лишь в небольшом проценте случаев выявляется ген SRY. Предполагают, что при истинном гермафродитизме с кариотипом 46ХХ возможна аутосомная или связанная с Х хромосомой мутация гена, контролирующего работу SRY, играющего важную роль в дифференцировке гонад.

Особенности дифференцировки как внутренних, так и наружных половых органов зависят от степени морфо-функционального развития тестикулярной ткани. Тип дифференцировки протоков определяется типом гонады на каждой из сторон, так как МИФ действует локально. Наружные половые органы при истинном гермафродитизме всегда (по крайней мере, у человека) имеют неопределённое, гермафродитное строение.

Дефекты формирования генитального пола.

В классических случаях речь идёт о вариантах неправильного строения наружных половых органов, которые не связаны с генетическими дефектами или аномалиями развития гонад. Такие состояния называют ложным гермафродитизмом или псевдогермафродитизмом. При этом наружные половые органы могут быть мужского типа с недостаточной андрогенизацией или женского типа с андрогенизацией. Нарушения формирования наружных половых органов при нормальном кариотипе и нормально развитых гонадах являются следствием воздействия тератогенных факторов в эмбриогенезе, первично генетических дефектов промежуточных механизмов эмбриогенеза, генетических дефектов различных рецепторов или пострецепторных механизмов передачи действия гормонов.

Наружные половые органы могут быть полностью или частично гермафродитными, могут быть нормально сформированы, но не соответствовать генетическому и/или гонадному полу ребёнка. Поскольку по строению наружных половых органов невозможно классифицировать подобные состояния, то в зависимости от строения внутренних половых органов выделяют мужской и женский варианты ложного гермафродитизма.

Ложный женский гермафродитизм. Андрогенизация наружных половых органов плода женского пола (по набору половых хромосом и строению гонад) происходит в результате повышенной продукции андрогенов или в организме самого плода, или при их избыточном поступлении из организма матери. Если это происходит до 12-й недели внутриутробного развития, в самом начале формирования наружных половых органов, то происходит формирование урогенитального синуса (уретра и влагалище открываются одним отверстием), большие половые губы или не изменяются, или напоминают расщеплённую мошонку, иногда одновременно происходит атрезия наружных 2/3 влагалища. После 12-й недели избыток андрогенов приводит только к увеличению клитора разной степени выраженности.

В р о ж д ё н н а я г и п е р п л а з и я к о р ы н а д п о ч е ч н и к о в. Один из наиболее частых вариантов гермафродитизма – 25% всех случаев. Это наследственно-обусловленная болезнь, в основе развития которой лежит недостаточность ферментов (более чем в 90% случаев 21- и 11-гидроксилаз), участвующих в биосинтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов в коре надпочечников. При этом синтез андрогенов в надпочечниках не нарушается, а повышенная продукция АКТГ (по принципу обратной связи в ответ на недостаточный синтез глюкокортикоидов) приводит к повышенной продукции надпочечниками плода андрогенов и «врождённой гиперплазии надпочечников» (общепринятое название болезни в зарубежной литературе). Гермафродитное строение гениталий с андрогенизацией различной степени выраженности отмечается только у девочек, генетический пол и внутренние половые органы нормально сформированы, женского типа, независимо от степени андрогенизации наружных половых органов. У мальчиков отмечаются различной степени выраженности макрогенитосомия (увеличение размеров наружных половых органов) и их пигментация.

При незначительной андрогенизации у девочек (только небольшое увеличение клитора) и нередко у мальчиков при рождении изменения в строении наружных половых органов не замечают. В этом случае при полной недостаточности фермента 21-гидроксилазы (тяжёлая, сольтеряющая форма болезни) на 2-3-и сутки после рождения, когда организм новорождённого начинает обеспечиваться только собственными гормонами надпочечников, появляются признаки острой надпочечниковой недостаточности с обезвоживанием, синдромом потери соли. Две другие формы болезни – простая, вирильная или компенсированная (частичная недостаточность 21-гидроксилазы) и гипертоническая (недостаточность 11-гидроксилазы) не сопровождаются симптомами надпочечниковой недостаточности. Если они не выявляются при рождении, то будут диагностированы самое раннее к концу 1-го года жизни, а чаще в возрасте 2-4 лет, в связи с появлением признаков преждевременного полового созревания у мальчиков по гомосексуальному, а у девочек по гетеросексуальному типу.

Л о ж н ы й г е р м а ф р о д и т и з м, и н д у ц и р о в а н н ы й л е к а р с т в е н н ы м и п р е п а р а т а м и. В предыдущие годы андрогенизация нередко выявлялась у новорождённых девочек, матери которых принимали гестагенные или андрогенные препараты в 1-ом триместре беременности для предотвращения спонтанных абортов, а в более поздние сроки - для сохранения беременности при привычных выкидышах. В последние годы частота таких вариантов гермафродитизма снижается по мере прекращения использования подобных препаратов во время беременности.

В зависимости от времени использования препаратов, изменения в строении наружных половых органов напоминают те, которые отмечаются при врождённой дисфункции коры надпочечников, но в отличие от неё дальнейшего прогрессирования после рождения не отмечается.

Л о ж н ы й г е р м а ф р о д и т и з м в с л е д с т в и е г и п е р а н д р о г е н и и у м а т е р и и. Источником повышенной продукции андрогенов в организме беременной могут быть гормонально активные опухоли яичников (арренобластома, опухоль Крукенберга, лютеома, липоидноклеточная опухоль, опухоль из стромальных клеток яичника), реже надпочечников. У самой женщины гиперандрогения сопровождается гипертрофией клитора, акне, огрубением голоса, гипогалактией, избыточным оволосением. У новорождённых имеется тенденция к низкой массе тела при рождении и различной степени выраженности андрогенизация наружных половых органов.

И д и о п а т и ч е с к и й  л о ж н ы й г е р м а ф р о д и т и з м. Выделяют две формы этого варианта гермафродитизма. Первая форма представляет собой небольшую по частоте группу новорождённых девочек, у которых андрогенизация наружных половых органов ассоциируется с врождёнными пороками развития ЖКТ и мочевыводящих путей (атрезия ануса, агенезия почек, обструктивные деформации мочевых путей, уретро-вагинальная фистула, дефекты формирования мюллеровых протоков). Андрогенизация наружных половых органов негормонального происхождения.

Вторая форма характеризуется только различной степенью андрогенизации наружных половых органов без сочетанных аномалий и пороков развития и отсутствием в анамнезе данных за какую-либо гиперандрогению. Не исключено, что эта форма может быть обусловлена неизвестными на сегодня нарушениями (ферментопатиями) в биосинтезе стероидов у плода или матери во время беременности, включая патологию плаценты.

Ложный мужской гермафродитизм. Этот тип гермафродитизма является следствием неполной маскулинизации плода мужского пола, причинами которой являются: дефекты биосинтеза тестостерона, дефекты рецепторов тестостерона (андроген-резистентные синдромы), а также тератогенное повреждение гонад или закладки гениталий (описаны выше).

В р о ж д ё н н а я д и с ф у н к ц и я к о р ы н а д п о ч е ч н и к о в (врождённая гиперплазия надпочечников). Классические варианты болезни у плода женского пола приводят к развитию ложного женского гермафродитизма (см. выше). У плода мужского пола в том случае, если дефект ферментов отмечается не только в надпочечниках, но и в тестикулах, то в последних нарушается биосинтез тестостерона, что нарушает формирование наружных половых органов по мужскому типу различной степени выраженности.

Подобный дефект 3b-оксистероиддегидрогеназы приводит к развитию тяжёлой сольтеряющей формы болезни, а степень изменений в строении наружных половых органов колеблется от коронковой формы гипоспадии до перинеосокральной формы, синдрома микропениса. Яички обычно располагаются в мошонке. В более редких случаях наследуются дефекты ферментов 17a-гидроксилазы, 17-кетостероидредуктазы и 17,20-лиазы. В двух последних вариантах отмечается строение наружных половых органов женского типа при отсутствии каких-либо структур внутренних половых органов.

А н д р о г е н - р е з и с т е н т н ы е  с и н д р о м ы. Снижение или отсутствие чувствительности тканей к андрогенам развивается вследствие: дефекта фермента 5a-редуктазы, превращающей тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), а также как результат повреждения рецепторов тестостерона или пострецепторного механизма передачи его действия.

При дефекте 5a-редуктазы тестикулы продуцируют как тестостерон, так и МИФ, что обеспечивает регрессию мюллеровых структур и развитие вольфовых структур, как и в норме. Наружные же половые органы развиваются по мужскому типу только при достаточном уровне ДГТ, который при этом синдроме отсутствует. В результате наружные половые органы формируются по женскому типу: влагалище заканчивается слепо, половой член маленький и искривлённый, с закрытой крайней плотью и значительной гипоспадией. В периоде полового созревания на фоне повышения чувствительности тканей к самому тестостерону происходит маскулинизация (развитие мышечной системы и телосложения по мужскому типу), развитие лобкового оволосения, увеличение размеров полового члена и опущение яичек. При обследовании набор половых хромосом 46XY, значительно повышено соотношение тестостерон/ДГТ (>35), ещё более возрастающее на фоне стимуляции хорионическим гонадотропином (>74).

При дефекте рецепторов андрогенов (синдром тестикулярной феминизации) с полной нечувствительностью к ним набор половых хромосом 46XY молекулярными исследованиями выявлена мутация гена, контролирующего связывание андрогенов с рецепторами. Наследуется данный дефект сцепленно с Х-хромосомой. Уровень тестостерона после полового созревания соответствует мужским нормам. Наружные половые органы женского типа, нормально сформированные тестикулы могут располагаться в брюшной полости, в паховых каналах или больших половых губах, напоминая паховые «грыжы». Наружные 2/3 влагалища нормально развиты, заканчиваются слепо. В отличие от пациентов с дефектом 5a-редуктазы, в периоде полового созревания при этом синдроме не происходит маскулинизации, а грудные железы могут развиться вследствие периферического превращения резко повышенного тестостерона в эстрадиол. Отмечается достаточная эстрогенизация малых половых губ и влагалища. У большинства больных развивается небольшое лобковое оволосение, но примерно у 30% оволосение на лобке и в подмышечных впадинах отсутствует. Что касается роста, телосложения, тембра голоса пациенты достаточно фемининны. Они часто выходят замуж и не имеют проблем в половой жизни, но в некоторых случаях возникают трудности вследствие короткого влагалища и может потребоваться пластическая коррекция. До сих пор встречаются случаи поздней диагностики данного синдрома, когда пациенты впервые обращаются к врачу с жалобами на отсутствие менструаций или по поводу бесплодия, после операции грыжесечения и обнаружения тестикулярной ткани.

Встречаются случаи синдрома неполной тестикулярной феминизации, при которых чувствительность к андрогенам частично сохранена, включая синдром Райфенштейна (Raifenstein), при котором качественный дефект рецепторов или недостаточное связывание андрогенов с рецепторами нарушает андрогенизацию плода мужского пола, а в последующем способствует феминизации в периоде полового созревания. При наборе половых хромосом 46XY наружные половые органы или женского типа, или с различной степенью гермафродитизма.

Диагностические и дифференциально-диагностические критерии посиндромной оценки нарушения половой дифференцировки у новорождённых.

Несоответствие хромосомного пола и фенотипа новорождённого. Если при нормально сформированных по мужскому или женскому типу наружных половых органах (генитальный пол) их строение не совпадает с набором половых хромосом (генетический пол), то возможно несколько вариантов врождённых болезней и синдромов (табл. 1).

Таблица 1.

Болезни и синдромы, при которых генитальный пол не соответствует генетическому полу*

 Название

 Генотип

 Фенотип

 Этиология

Чистый гонадальный дисгенез

46ХХ Мужчины

46XY Женщины

Врождённая липоидная гиперплазия

Дефект 17,20-лиазы

Дефект 17-гидрокси-лазы

Андрогенрезистентные синдромы

XY

ХХ

XY

XY

XY

XY

XY

Женский

Мужской

Женский

Женский

Женский

Женский

Женский

АР, ХСР

SRY транслокация

SRY делеция

ВДКН

ВДКН

ВДКН

ХСР/АД

Примечание: АД – аутосомно-доминантный тип наследования; АР – аутосомно-рецессивный тип наследования; ВДКН – врождённая дисфункция коры надпочечников; SRY – ген, детерминирующий развитие тестикулярной ткани; ХСР – сцепленный с Х хромосомой рецессивный тип наследования; ХСР/АД – возможен как Х-сцепленный, так аутосомно-доминантный тип наследования.

           

Гипоспадия и крипторхизм. Около 25% новорождённых «мальчиков» с неопустившимися яичками и гипоспадией имеют те или иные нарушения половой дифференцировки. Частота изолированной гипоспадии составляет 1:125 новорождённых мальчиков и не связана с какими-либо генетическими или эндокринными нарушениями. В случаях с выраженной гипоспадией, сочетающихся с крипторхизмом, необходимо исключать ВДКН и другие варианты гермафродитизма.

            Синдром микропениса. Изолированные варианты, обычно не связанные с нарушениями половой дифференцировки, тем не менее, требуют уточнения причин их развития. Этот синдром может отмечаться и при церебрально-гипофизарной недостаточности (см. ниже).

Неправильное или гермафродитное строение наружных половых органов. При неправильном строении гениталий у новорождённых, даже незначительно выраженном, необходимо как можно быстрее уточнить причину и определить пол ребёнка, в котором он в дальнейшем будет адаптирован. При поздней диагностике и задержке с принятием этого решения возможны серьёзные психологические и социальные проблемы у родителей, а у ребёнка тяжёлая психологическая травма и нарушения психо-сексуальной ориентации в более старшем возрасте. Родители должны быть немедленно информированы о том, что пол ребёнка не определён и на это может потребоваться несколько дней, чтобы провести все необходимые цитогенетические исследования и принять вместе с ними наиболее правильное решение. При разговоре с родителями не стоит слишком детально обсуждать ожидаемые результаты, особенно при несовпадении генетического и гонадного пола. Кроме того, при ВДКН  часто необходимо проведение неотложной заместительной терапии, т.к. на 2-3-й день после рождения возможно развитие острой надпочечниковой недостаточности.

Неправильное строение гениталий является одним из проявлений гетерогенной группы болезней и синдромов, перечисленных в табл. 2.

Таблица 2.

Болезни и синдромы, сопровождающиеся нарушениями формирования наружных половых органов плода.

Андрогенизация плода женского пола

 Врождённая дисфункция коры надпочечников

 Дефицит 21-гидроксилазы

 Дефицит 11-гидроксилазы

 Дефицит 3b-оксистероид дегидрогеназы

 Аномалии расхождения половых хромосом

 X0/XY

  X/XY

 Варианты 2-х первых, повреждения одной из хромосом

 Избыток андрогенов в организме матери

 Приём андрогенов

 Повышенная продукция андрогенов в организме матери

 Истинный гермафродитизм

 Идиопатические формы

 Изолированные

 Сочетающиеся с врождёнными пороками развития срединных структур

Гиперандрогенизация плода мужского пола

 Врождённая дисфункция коры надпочечников

 Дефицит 3b-оксистероид дегидрогеназы

 Андроген-резистентные синдромы

 Дефицит 5a-редуктазы

 Парциальный дефект рецепторов андрогенов

 Дисгенезия тестикул

 

Обследование начинают с тщательно собранного анамнеза и клинического осмотра, после чего проводят необходимые лабораторные исследования.

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на следующие моменты во время беременности: использование лекарственных препаратов, особенно в 1-ом триместре беременности; признаки гиперандрогении (избыточное оволосение, огрубение голоса, акне, гипертрофии клитора); инфекционные болезни или воздействие неблагоприятных тератогенных факторов в 1-ом триместре беременности (могут вызвать парциальную дисгенезию гонад). Важными являются также данные о смерти сиблингов в первые 10 дней после рождения, наличие у них признаков андрогенизации или преждевременного полового созревания.

При осмотре новорождённого обращают внимание на следующие симптомы: наличие или отсутствие гонад при пальпации, длину и диаметр полового члена, микропенис или его агенезия при кариотипе 46XY, место открытия уретры, наличие или отсутствие влагалища, степень сращения больших половых губ, степень нарушения формирования мочевыводящих путей и анального отверстия.

            На основании данных, полученных при сборе анамнеза и клиническом осмотре новорождённого, определяется необходимый объём лабораторных исследований, как неотложных, так и плановых (табл. 3).

Таблица 3.

Исследования, необходимые при выявлении отклонений в строении гениталий у новорождённых.*

Неотложные исследования

  Исследование кариотипа

  УЗИ малого таза (строение внутренних половых органов)

  Определение в сыворотке крови

  17-оксипрогестерона

  17-оксипрегненолола

  Тестостерона

  11-дезоксикортизола

  Дигидротестостерона

Плановые исследования

  Вагинография

  Диагностическая лапароскопия и лапаротомия, биопсия ткани гонад

  Рентгено-контрастные исследования ЖКТ и мочевыводящих путей

  Исследование активности фермента 5a-редуктазы в фибробластах

 *Для уточнения диагноза могут потребоваться дополнительные цитогенетические и гормональные исследования.

 

Необходимо отметить, что метод исследования кариотипа в костном мозге, несмотря на меньшее время исследования, менее точен по сравнению со стандартным его определением (не выявляет мозаичные формы) и может служить дополнительным, а не основным критерием. Только набор половых хромосом позволяет определить причину нарушения формирования гениталий - уточнить генетический пол ребёнка и сделать заключение о том, что эти изменения произошли или вследствие андрогенизации плода женского пола, или вследствие недостаточной андрогенизации плода мужского пола. Тем не менее, кариотип не всегда является основным критерием для выбора наиболее оптимального пола для данного ребёнка. Он окончательно определяется исходя из строения наружных гениталий с точки зрения их соответствия выбранному полу (с учётом их возможной пластической коррекции), а также обеспечения в дальнейшем нормальной психо-сексуальной адаптации данного индивидуума.

Ультразвуковое исследование строения внутренних половых органов новорождённого должно проводиться опытным специалистом для уточнения наличия или отсутствия матки и гонад. Обнаружение матки говорит о том, что функционирующая тестикулярная ткань отсутствует и, независимо от генетического пола, новорождённого лучше адаптировать в женском поле. Наоборот, отсутствие матки и других мюллеровых структур подтверждает наличие тестикулярной ткани, по крайней мере, на 7-9-й неделях беременности, и присутствия SRY гена или XY кариотипа. Но, как указывалось выше, это не может быть основанием для установления у новорождённого мужского пола, так как критериями для этого являются размеры полового члена и степень гипоспадии, а также уровень в крови тестостерона. Ультразвуковым методом могут быть также обнаружены не выявленные при пальпации гонады и определена их возможная половая принадлежность. Диагностические алгоритмы, основанные на исходных данных УЗИ о строении внутренних половых органов, представлены на рис. 2 и 3 и описывают этапы проведения всех необходимых исследований. В алгоритмы не включены пациенты с несоответствием генотипа и фенотипа. При этом диагноз не всегда является решающим фактором, определяющим решение о половой адаптации данного новорождённого.

 

Рис. 2.  Алгоритм диагностики заболеваний и синдромов, вызывающих неправильное строение наружных половых органов у новорождённых со строением внутренних половых органов женского типа.

 

 

 

Рис. 3.  Алгоритм диагностики заболеваний и синдромов, вызывающих неправильное строение наружных половых органов у новорождённых со строением внутренних половых органов мужского типа.

 

 

Важное значение для диагностики и решения вопроса о половой адаптации имеют определение в крови новорождённого различных стероидов (табл. 3), а также МИФ, гена SRY, кариотипа. На основании полученных данных принимается окончательное решение об адаптации ребёнка в том или ином паспортном поле с участием эндокринолога, уролога, гинеколога, иногда и психолога. После достижения согласованного решения проводится беседа с родителями ребёнка с полным и детальным его разъяснением, включающим прогноз дальнейшего полового развития и созревания, психо-сексуальной ориентации, фертильности, необходимости той или иной пластики наружных половых органов и заместительной гормональной терапии. В случаях синдрома неполной резистентности к андрогенам, смешанного гонадального дисгенеза и истинного гермафродитизма выбранный специалистами пол может не соответствовать истинному генетическому или гонадному полу новорожденного, т.к. он выбирается во многом исходя из особенностей строения наружных половых органов. Если у новорождённого половой член менее 4 см, имеет грубые аномалии развития, то вряд ли он сможет нормально адаптироваться в мужском паспортном поле.

 

ЗАБОЛЕВАНИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ

У НОВОРОЖДЁННЫХ

 

Анатомо-физиологические особенности гипоталамо-гипофизарной системы.

            В эмбриогенезе гипофиз формируется из 2-х независимых тканевых структур. Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) происходит из углубления эктодермы ротовой полости, получившего название кармана Ратке. Это углубление или дивертикул возникает на 3-й неделе беременности и к 5-й неделе мигрирует в место окончательного расположения будущего гипофиза и полностью отделяется от ротовой полости. Приблизительно в те же сроки происходит и формирование задней доли гипофиза, нейрогипофиза, из углубления дна промежуточного мозга. Это углубление, увеличиваясь в нисходящем направлении, соединяется с карманом Ратке, формируя заднюю часть гипофиза. Одновременно происходит миграция нервных волокон из гипоталамуса вниз к задней доли гипофиза и формирование нейрогипофизарного тракта. Сам гипоталамус образуется за счёт пролиферации нейробластов в промежуточной зоне диэнцефальной перегородки, в нём формируются перивентрикулярное и супраоптическое ядра гипоталамуса.

            К 10-12 неделям внутриутробного развития гипоталамо-гипофизарная система плода уже полностью сформирована и начинает регулировать функцию всей эндокринной системы по принципу обратной связи. В гипоталамусе синтезируются как стимулирующие переднюю долю гипофиза гормоны (рилизинг-гормоны), так и ингибирующие её гормоны (статины). На сегодня идентифицированы следующие рилизинг-гормоны: соматотропин-рилизинг-гормон (СТГ-РГ) - стимулирует секрецию СТГ, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТТГ-РГ) – секрецию ТТГ, кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ-РГ) - секрецию АКТГ, гонадотропин-рилизинг-гормон (ГТГ-РГ) – секрецию гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ). К статинам относят соматостатин (подавляет секрецию СТГ) и пролактин-ингибирующий фактор (ПИФ, подавляет секрецию пролактина). Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) секретирует в кровь синтезирующиеся в ядрах гипоталамуса вазопрессин и окситоцин.

            В большинстве случаев те или иные нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, развивающиеся в периоде новорождённости, сопровождаются недостаточной продукцией образующихся в этой системе гормонов. Исключением является синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ). Наиболее частыми причинами повреждения гипоталамо-гипофизарной системы у новорождённых являются пороки развития, внутричерепная родовая травма, инфекции, а также генетические синдромы, врождённые опухоли мозга (табл. 4).

Таблица 4.

Этиология церебрально-гипофизарной недостаточности у новорождённых.

Пороки развития срединных структур мозга

            Незаращение верхней губы и твёрдого нёба («заячья губа», «волчья пасть»)

            Атрофия оптических нервов

            Септооптическая дисплазия

            Транссфеноидальное энцефалоцеле

            Голопрозэнцефалия

            Анэнцефалия

Внутричерепная родовая травма (чаще при родах в тазовом предлежании)

Внутриутробные инфекции (краснуха, токсоплазмоз)

Врождённые опухоли мозга (краниофарингеома, киста кармана Ратке, гамартобластома)

Врождённая (наследственная) недостаточность секреции гипофизарных гормонов

Аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный рецессивный семейный пангипопитуитаризм

 

Недостаточность передней доли гипофиза.

Дефекты передней доли гипофиза в периоде новорождённости, как правило, клинически диагностировать трудно, но в ряде случаев можно выявить характерные признаки в виде синдрома микропениса, нефизиологической гипогликемии, холестатической желтухи. Микропенис (длина полового члена менее 2.5 см), как правило, обусловлен недостаточностью гонадотропных гормонов (ГТГ). Гипогликемический синдром может протекать тяжело и клинически не отличим от гиперинсулинизма, к тому же отмечается явный положительный эффект при введении глюкагона. Холестатическая желтуха начинается как не- конъюгированная, а затем становится преимущественно конъюгированной и проходит только после назначения соответствующей заместительной гормональной терапии.

            Недостаточность передней доли гипофиза может быть изолированной (дефицит одного гормона) или мультигормональной. Причиной мультигормональной недостаточности могут быть различные генетические дефекты так называемых транскрипционных факторов – Pit-1, Prop-1 и P-Lim, что вначале было доказано на различных линиях мышей с генетически детерминированными дефектами гипоталамо-гипофизарной системы. У человека дефект Pit-1 вызывает гипоплазию гипофиза и недостаточность СТГ, ТТГ и пролактина, при этом Prop-1 необходим для экспрессии Pit-1 и его дефект имеет сходные клинические проявления. P-Lim ассоциируется с недостаточной продукцией всех тропных гормонов передней доли гипофиза, за исключением АКТГ, сочетающейся с колобомой сетчатки. Идентифицированы ещё два транскрипционных фактора, регулирующих развитие гипофиза, но ни у животных, ни у человека не описано синдромов, обусловленных их недостаточностью.

            СТГ-недостаточность. Недостаточность СТГ (гормона роста), как правило, не сопровождается внутриутробной задержкой роста, т.к. рост плода определяется в основном материнскими факторами – питанием, состоянием здоровья, функцией плаценты, перенесёнными во время беременности болезнями и приемом препаратов. Предполагают, что и в раннем постнатальном периоде рост новорождённого и ребёнка грудного возраста в основном регулируется тиреоидными гормонами, инсулином и состоянием питания, поэтому клинические проявления СТГ-недостаточности в виде отставания в росте не выявляются в первые 6-9 месяцев после рождения. При аутосомно-доминантном варианте семейной СТГ-недостаточности характерна выраженная низкорослость у родственников.

            ТТГ-недостаточность. Дефицит ТТГ приводит к развитию вторичного гипотиреоза, который, как правило, не имеет явной клинической симптоматики, но при значительном снижении его секреции выявляются классические клинические признаки, как и при тяжёлом первичном гипотиреозе, обусловленном патологией самой щитовидной железы.

            ГТГ-недостаточность. Недостаточность ГТГ (гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ) у мальчиков нередко проявляется синдромом микропениса. У новорождённых девочек каких-либо клинических признаков ГТГ-недостаточности нет.

            АКТГ-недостаточность. Сниженная продукция АКТГ редко сопровождается развивающимися на 2-3 сутки после рождения признаками надпочечникового криза, только в случае тяжелого дефицита этого гормона. Чаще выявляется гипогликемический синдром в виде низких показателей глюкозы крови натощак при отсутствии явных клинических признаков гипогликемии или характерна гипонатриемия без гиперкалиемии. Иногда возможно развитие холестатической (конъюгированной) желтухи, поэтому все новорождённые с затянувшейся желтухой должны быть обследованы для исключения АКТГ-недостаточности. Описаны случаи изолированной АКТГ-недостаточности, но чаще она сочетается с дефицитом и других тропных гормонов. В случае сочетанной недостаточности АКТГ и СТГ гипогликемический синдром протекает особенно тяжело и клинически не отличим от гиперинсулинизма.

Диагноз недостаточности передней доли гипофиза у новорождённых.

Недостаточность тех или иных гормонов передней доли гипофиза часто не сопровождается явными клиническими проявлениями в периоде новорождённости, т.к. гипогликемия может быть не выраженной и выявляться только натощак, желтуха тоже бывает незначительной, какие-либо изменения наружных половых органов у девочек не выявляются. В любом случае диагноз недостаточной продукции тех или иных тропных гормонов гипофиза подтверждается или при определении их исходного уровня, или в результате проведения специальных тестов стимуляции их секреции.

            СТГ. У новорождённых уровень гормона роста в первые несколько дней после рождения значительно выше показателей, характерных для детей более старшего возраста. Это физиологическая реакция гипоталамо-гипофизарной системы новорождённого на родовой стресс, при этом адекватной адаптогенной реакцией считается уровень СТГ более 10 нг/мл. В случае выявления более низких показателей необходимо проведение тестов стимуляции секреции СТГ и в этом случае уровень гормона должен повыситься не менее чем до 25 нг/мл и выше.

            ТТГ. Во всех развитых странах в настоящее время внедрён неонатальный скрининг врождённого гипотиреоза, при этом, как правило, определяется только один показатель – уровень ТТГ, так как в большинстве случаев врождённый гипотиреоз является первичным и обусловлен патологией самой щитовидной железы. По принципу обратной связи уровень ТТГ в крови новорождённого резко повышается, что является диагностическим признаком, однако при вторичном гипотиреозе, обусловленном недостаточной продукцией ТТГ, использование этого маркёра иногда приводит к диагностическим ошибкам. При использовании скрининга с оценкой двух показателей, ТТГ и Т4, также возможны ошибки – в случае признаков родового стресса у новорождённого низкий уровень Т4 и нормальный показатель ТТГ ошибочно расцениваются как эутиреоидный синдром усталости новорождённого. Изолированный дефицит ТТГ встречается очень редко и обычно сочетается с недостаточностью и других тропных гормонов по типу пангипопитуитаризма. Таким образом, при использовании рутинного скрининга вторичный гипотиреоз может быть в ряде случаев не выявлен, поэтому осмотр любого новорождённого ребёнка должен  всегда в себя включать и оценку по шкале Апгар для диагностики врождённого гипотиреоза.

            ГТГ. При подозрении на дефицит ЛГ и ФСГ необходимо проведение тестов стимуляции их секреции с использованием препаратов рилизинг-гормона ГТГ.

АКТГ. Уровень кортизола у новорождённых обычно низкий, т.к. в основном обеспечивается за счет трансплацентарного перехода материнских гормонов в организм плода в период родового стресса, а суточный ритм собственной секреции ещё не выявляется. Тем не менее, при уровне кортизола ниже 20 мкг/дл необходимо проводить тесты со стимуляцией секреции АКТГ.

            Помимо определения гормонального профиля, у новорождённых с подозрением на гипоталамо-гипофизарную недостаточность необходимо проведение УЗИ головного мозга через открытый большой родничок для исключения пороков развития, в том числе срединных структур мозга. Необходимо проведение и таких дополнительных методов исследования, как оценка состояния глазного дна, реоэнцефалографии. В случае выявления каких-либо дефектов показано проведение МРТ мозга.

            Лечение. Заместительная терапия определяется характером и степенью выраженности тех или иных клинических проявлений недостаточности передней доли гипофиза.

            При гипогликемическом синдроме необходимо проведение заместительной терапии препаратами гормона роста и глюкокортикоидов. Рекомбинантный гормон роста вводится подкожно в дозе 0,04 мг/кг ежедневно. Препаратом выбора для коррекции глюкокортикоидной недостаточности является гидрокортизон в дозе 8-10 мг/м2 перорально, ежедневно, а в случае интеркуррентного заболевания эта доза утраивается.

В случае синдрома микропениса используется назначение препаратов хорионического гонадотропина и/или тестостерона. Назначение ХГТ позволяет не только увеличить размеры полового члена, но и оценить функциональные возможности тестикул новорождённого ребёнка и чувствительность тканей к тестостерону. Если отмечается сочетание микропениса с неопущением яичек, то ХГТ назначают в дозе 5000 IU2 с определением уровня тестостерона и МИФ до нагрузки и на 2-й и 4-й день на фоне её. Тестостерон вводят в виде пролонгированного препарата внутримышечно, один раз в месяц в дозе 25 мг, на курс 3 инъекции. Иногда используют длительное назначение ХГТ.

 

Патология задней доли гипофиза.

Задняя доля гипофиза, нейрогипофиз, продуцирует два гормона – вазопрессин или антидиуретический гормон (АДГ) и окситоцин. Физиологическая роль окситоцина у новорождённых не установлена. АДГ синтезируется в периоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, после чего он связывается с нейрофизином и транспортируется по аксонам вдоль нейронов нейрогипофизарного тракта в заднюю долю гипофиза, где депонируется и секретируется в кровь при необходимости. АДГ определяется у плода уже на 12-й неделе беременности.

Стимуляторами секреции АДГ являются гиперосмолярные состояния и гиповолемия, а основным ингибирующим фактором - увеличение объёма жидкости в организме. Рецепторы АДГ располагаются в собирательных канальцах почек и при действии гормона происходит повышение их проницаемости для воды и мочевины. Возможны два основных типа нарушения секреции АДГ – недостаточная его секреция и неадекватная.

            Несахарный диабет (НД).

            По этиологии несахарный диабет может быть центральным (обусловлен недостаточной продукцией АДГ гипоталамо-гипофизарной системой) и нефрогенным (обусловлен снижением чувствительности почечных рецепторов АДГ). У новорождённых встречается в основном НД центрального генеза, этиологические факторы которого представлены в табл. 5.

Таблица 5.

Этиология несахарного диабета центрального генеза

Первичные факторы

            Семейный

            Х-сцепленный рецессивный

 Аутосомно-доминантный

            Идиопатический

Вторичные факторы

            Пороки развития подкорковых структур мозга

                        Атрофия оптических нервов

                        Септо-оптическая дисплазия

                        Голопрозэнцефалия            

            Внутричерепная родовая травма

            Перивентрикулярное кровоизлияние

            Инфекции

                        Менингит

                        Энцефалит

 

            Во время беременности у матерей новорождённых с НД может отмечаться полигидрамнион. Клинически НД у новорождённых проявляется задержкой развития, вялостью, гипертермией, рвотой, а в крови характерна гипернатриемия. Полиурия не всегда выявляется у новорождённых, т.к. и нормальная частота мочеиспускания у них может достигать 20 раз в сутки. Устойчивая потеря жидкости (более 60% от поступившей в организм) для новорождённых нехарактерна, но объём мочи в разовых порциях более 6 мл/кг предполагает возможность НД.

Возможность развития НД особенно велика у новорождённых, в анамнезе у которых доказано воздействие вторичных этиологических факторов. Диагноз подтверждается низким удельным весом мочи при гиперосмолярности крови и повышением концентрационной функции почек и удельного веса мочи после введения препарата АДГ. При отсутствии эффекта возможен почечный НД. Проба с лишением жидкости у новорождённых не проводится, т.к. возможное при этом острое развитие дегидратации и гипернатриемии приведёт к повреждению ткани мозга.

Основным в лечении НД является поддержание у новорождённого нормального баланса жидкости и водно-солевого обмена. Дети требуют повышенного введения жидкости в виде 5% глюкозы внутривенно, при этом питание и электролиты даются перорально. Одновременно начинают проводить заместительную терапию препаратами длительно действующих аналогов вазопрессина. Обычно препарат вводится интраназально, иногда сублингвально, доза и частота введения подбираются строго индивидуально. Начальная доза составляет 1-2 мкг интраназально 1-2 раза в день, затем постепенно её увеличивают. В неотложных случаях вводят водорастворимые препараты АДГ внутривенно и их короткий период действия позволяет точно контролировать водно-солевой обмен.

            Синдром неадекватной секреции АДГ.

Повышенная секреция АДГ выявлена при многих состояниях и болезнях новорождённых, указанных в табл. 6.

Таблица 6.

Состояния и болезни новорождённых, сопровождающиеся повышенным уровнем АДГ.

Недоношенность

Асфиксия в родах

Болезнь гиалиновых мембран и бронхо-лёгочная дисплазия

Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция

Пневмоторакс

Лёгочная интерстициальная эмфизема

Искусственная вентиляция лёгких

Острая кровопотеря

Перивентрикулярные кровоизлияния в ткань мозга

Хирургические вмешательства

Болевой синдром

Синдром неадекватной секреции АДГ

 

Общей причиной повышенной секреции АДГ при этих состояниях является снижение внутрисосудистого объёма жидкости. Это снижение фиксируется рецепторами растяжения, локализующимися в левом предсердии. Изменения осмолярности крови не вызывают адекватного повышения секреции АДГ.

            Синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ). Это состояние, при котором гипонатриемия сочетается с осмолярностью мочи ниже максимальной на фоне продолжающихся потерь натрия с мочой более 20-30 мэкв/л. При этом нет потери объёма жидкости, почечной или надпочечниковой недостаточности. Истинный СНАДГ в периоде новорождённости отмечается редко и это состояние должно быть отдифференцировано от адекватно повышенной секреции АДГ.

            Гипонатриемия свойственна недоношенным новорождённым, экскреция натрия у которых с мочой выше, чем у доношенных. Наиболее частой нефизиологической причиной гипонатриемии являются потери натрия с мочой на фоне приёма диуретиков. В отличие от других причин гипонатриемии (почечная и надпочечниковая недостаточность, преренальные потери натрия) и гиповолемии при СНАДГ не восполняют потери жидкости, а наоборот ограничивают её.

           

ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ У НОВОРОЖДЁННЫХ.

           

            Анатомо-физиологические особенности надпочечников.

Надпочечники являются парными железами внутренней секреции, состоящими, в свою очередь, из двух желёз - так называемых коркового и мозгового вещества. В эмбриогенезе фетальная кора надпочечников имеет мезодермальное происхождение, а хромаффинные клетки мозгового вещества происходит из нейроэктодермы. Продуцируемые ими гормоны отличаются как по строению, так и по механизму регуляции секреции и выделяются в кровь независимо друг от друга. Болезни, обусловленные патологией мозгового вещества надпочечников, в периоде новорождённости встречаются крайне редко.

Закладка коры или коркового вещества надпочечников возникает в виде больших клеточных образований с двух сторон от аорты на уровне первого грудного нерва. К ним тесно прилегают клетки мозгового вещества, мигрировавшие из неврального перекрестья. Клетки коркового вещества определяются на 4-й неделе беременности. На 7-й неделе начинается миграция клеток мозгового вещества внутрь закладки коры. Происходит также вторичный рост целомического эпителия, который как раковина покрывает закладку надпочечников, фетальную кору. Надпочечники плода имеют большие размеры и вес, мало дифференцированы, но, несмотря на их незрелость, гормонально очень активны, что говорит об их важной роли во время беременности. Во 2-й половине беременности начинается постепенная инволюция и дифференцировка надпочечников, особенно активно протекающая после рождения.

Механизмы регуляции функции надпочечников во внутриутробном периоде выяснены не полностью. У плодов анэнцефалов в первые 12 недель беременности надпочечники выглядят нормальными с последующей их инволюцией. С другой стороны, при врождённых (наследственных) дефектах ферментов, участвующих в биосинтезе кортизола, отмечается врождённая гиперплазия надпочечников, что предполагает участие АКТГ в регуляции их функции по принципу обратной связи.

В коре надпочечников синтезируется три основных типа гормонов – глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены. Глюкокортикоиды, основным из которых является кортизол (гидрокортизон), принимают участие в регуляции углеводного, жирового и белкового обменов. Минералокортикоиды, наиболее активными из них являются дезоксикортикостерон и альдостерон, принимают непосредственное участие в регуляции водно-солевого обмена, стимулируя реабсорбцию натрия в обмен на водород и калий в дистальных канальцах почек. Андрогены надпочечников – дегидроэпиандростерон (ДГЭА), δ4-андростендион и 11β-гидроксиандростендион – обладают анаболическим действием на белковый обмен, а также регулируют развитие полового оволосения у девочек в период полового созревания. Андрогены продуцируются и в периоде новорождённости, при этом небольшое повышение их уровня (ДГЭА и 17-ОН-прегненолона) может отмечаться у недоношенных вследствие относительной недостаточности фермента 3β-оксистероид дегидрогеназы.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система саморегулируется по принципу обратной связи. Гипоталамический КРГ-РГ стимулирует продукцию АКТГ в гипофизе, реагируя на уровень кортизола в крови и тканях и на стресс. АКТГ, в свою очередь, стимулирует биосинтез стероидов, в основном кортизола, в надпочечниках. Повышенный уровень кортизола через воздействие на гипоталамические центры снижает секрецию в гипофизе АКТГ.

Секреция альдостерона регулируется многими факторами, но основным механизмом регуляции является ренин-ангиотензинная система. При снижении АД срабатывают специфические рецепторы и происходит повышение продукции ренина клетками юкстагломерулярного аппарата почек. Ренин стимулирует образование ангиотензина II, который, в свою очередь, повышает секрецию альдостерона, а также вызывает повышение сосудистого тонуса. В свою очередь, повышение АД, вследствие сокращения сосудов и увеличения объёма циркулирующей крови по принципу обратной связи, подавляет активность ренин-ангиотензинной системы и продукцию альдостерона. Помимо этого механизма на секрецию альдостерона стимулирующее влияние оказывают гипонатриемия или гиперкалиемия. Отмечено транзиторное и непостоянное стимулирующее воздействие АКТГ, пермиссивное влияние кортизола на тканевом уровне.

У новорождённого надпочечники остаются ещё мало дифференцированными и основную массу их ткани представляет фетальная кора с диффузным расположением клеток, продуцирующих различные стероидные гормоны. Надпочечники имеют большие размеры и весят около 9 г. Морфо-функционально такие надпочечники незрелы и самостоятельно не могли бы обеспечить адаптацию ребёнка к родовому стрессу и раннему неонатальному периоду. В эти периоды адаптация обеспечивается за счёт материнских гормонов, которые с началом родовой деятельности трансплацентарно поступают в организм плода. Период полураспада стероидов составляет 2-3 дня, в течение которых они и поддерживают все жизненные функции. Со 2-3 дня после рождения по мере выведения материнских гормонов основная нагрузка падает на собственные надпочечники новорождённого. При каком-либо морфо-функциональном дефекте гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы именно в эти сроки и появляются клинические признаки патологии надпочечников, наиболее часто они являются следствием повреждения самих надпочечников.

Гиперкортицизм в периоде новорождённости встречается очень редко и обусловлен в основном передозировкой экзогенно вводимых стероидных препаратов. Развитие гормонально активных опухолей надпочечников и болезни Иценко-Кушинга в периоде новорождённости не описано, возможно, вследствие постепенного развития клинических признаков эндогенного гиперкортицизма.

Недостаточность надпочечников.

            По этиологии выделяют вторичную и первичную надпочечниковую недостаточность. Вторичная надпочечниковая недостаточность обусловлена недостаточной секрецией АКТГ или АКТГ-резистентностью вследствие патологии рецепторов АКТГ. Первичная надпочечниковая недостаточность обусловлена недостаточной продукцией гормонов самими надпочечниками вследствие их повреждения, дегенеративных изменений, ферментопатий.

            Вторичная надпочечниковая недостаточность.

АКТГ-недостаточность. У детей с анэнцефалией и дефектами развития гипофиза описаны случаи гипоплазии надпочечников, по-видимому, вследствие недостаточного трофического действия на них АКТГ. Возможно, что при этом сказывается и недостаточность каких-то ещё факторов ЦНС. При этом в некоторых случаях отмечается только глюкокортикоидная недостаточность, а продукция минералокортикоидов сохраняется. У таких новорождённых отмечается гипогликемия, плохая прибавка в весе и отставание в развитии, а также гипонатриемия при нормокалиемии. Возможно, что развитие клубочковой зоны коры надпочечников, продуцирующей минералокортикоиды, не является АКТГ-зависимой, а контролируется ангиотензином II.

АКТГ-резистентность. В литературе описан синдром семейной изолированной глюкокортикоидной недостаточности. У новорождённых отмечалась гиперпигментация, гипогликемия, плохая прибавка в весе и отставание в развитии. При лабораторном обследовании подтверждена недостаточная продукция кортизола в ответ на стимуляцию АКТГ, но отмечалась достаточная продукция альдостерона в ответ на ограничение потребления натрия. Возможно, что синдром может быть обусловлен различными факторами, в том числе и дефектом рецепторов АКТГ.

            Первичная надпочечниковая недостаточность.

Травма надпочечников. В периоде новорождённости чаще всего она является следствием родовой травмы надпочечников, как правило, при родах в тазовом предлежании. Это обусловлено и тем, что надпочечники имеют крупные размеры и интенсивное кровоснабжение. Кровоизлияние в надпочечники может произойти и при геморрагической болезни новорождённых, присоединении инфекционного заболевания. Если повреждена небольшая часть ткани надпочечников или повреждение было односторонним, то в периоде новорождённости они могут быть не диагностированы или случайно обнаружены в последующем в виде кальцификатов. У всех новорождённых с явлениями сердечно-сосудистого шока или коллапса, сочетающимися с гипонатриемией, необходимо исключить возможность развития надпочечниковой недостаточности с проведением УЗИ надпочечников и определением уровней кортизола и АКТГ в плазме или сыворотке крови.

Дегенеративные изменения надпочечников. Наиболее частой причиной развития хронической надпочечниковой недостаточности является идиопатическая атрофия или дегенерация надпочечников, но в периоде новорождённости они выявляются крайне редко и при этом необходимо исключить врождённую гипоплазию надпочечников. При обследовании у новорождённых выявляется как глюко-, так и минералокортикоидная недостаточность.

Семейная изолированная глюкокортикоидная недостаточность. Эта редкая  врождённая патология может проявляться уже в периоде новорождённости сердечно-сосудистым шоком, гиперпигментацией и гипогликемией. В некоторых описанных случаях нельзя исключить и вариант АКТГ-резистентности. В литературе приводится описание семьи, в которой у 5 сиблингов отмечалась гиперпигментация, гипогликемия, судорожный синдром и лабораторно подтверждённая глюкокортикоидная недостаточность при сохранённой минералокортикоидной функции. При этом у 2-х сиблингов признаки надпочечниковой недостаточности в периоде новорождённости отсутствовали и появились в более старшем возрасте, что позволяло предположить врождённый характер выявленных изменений.

            Врождённая дисфункция коры надпочечников (врождённая гиперплазия надпочечников) – ВДКН.

Этиология. Это наследственно обусловленное заболевание, в основе развития которого лежит дефект ферментов, участвующих в биосинтезе гормонов в коре надпочечников. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

            Как видно из представленной схемы (рис. 4) основными биохимическими реакциями при биосинтезе из холестерина гормонов коры надпочечников являются процессы гидроксилирования, незаменимым коферментом которых является цитохром Р450. Для запуска процессов стероидогенеза необходимо, чтобы стероидогенный активный регуляторный протеин (СТАР) сформировал контактные участки между наружной и внутренней мембранами митохондрий, обеспечивая транспорт в них холестерина. При этом расщепление боковой цепочки холестерина опосредуется Р450sсс. Гидроксилирование как прогестерона, так и 17-ОН-прогестерона обеспечивается одним ферментом 21-гидроксилазой с участием Р450с (Р450с21). Также один и тот же кофермент,  Р450с11, стимулирует активность 11β-гидроксилазы, 18-гидроксилазы и альдегидсинтетазы. Р450с17 является коферментом 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы. Некоторые варианты (изоферменты) 3β-гидроксистероиддегидрогеназы не требуют присутствия кофермента Р450. Ген, кодирующий один из таких ферментов, локализован на хромосоме 1, клонирован и доказано его участие в развитии ВДКН, обусловленном недостаточностью 3β-гидроксистероиддегидрогеназы.

 

Рис. 4 . Схема биосинтеза стероидных гормонов в коре надпочечников.

Обозначения: А – 20,22-десмолаза (Р450scc); В - 3β-гидроксистероиддегидрогеназа; С- 17α-гидроксилаза (Р450с17); D – 21-гидроксилаза (Р450с21);Е –11-гидроксилаза (Р450с11) F – 17,20-лиаза (Р450с17); G – 17-кеторедуктаза; Н – 18-гидроксилаза + 18-оксидаза (Р450с11).

 

Патогенез. В надпочечниках синтезируется 3 группы стероидных гормонов – минералокортикоиды, глюкокортикоиды и половые гормоны, в основном андрогены. Основным регулятором их биосинтеза является АКТГ, который оказывает также трофическое действие на железистую ткань надпочечников. При недостаточной продукции кортизола вследствие различных ферментативных дефектов по принципу обратной связи резко возрастает биосинтез гипофизом АКТГ. Оставаясь постоянно повышенным, АКТГ вызывает компенсаторную двустороннюю гиперплазию надпочечников, которая может частично компенсировать недостаточную продукцию гормонов. Вместе с тем, АКТГ резко увеличивает биосинтез и повышенную продукцию надпочечниками стероидов-предшественников основных гормонов. Различные варианты ВДКН представлены в табл. 7.

Таблица 7.

Клинико-лабораторные особенности различных форм ВДКН.

Тип ферментопатии

Строение наружных половых органов при генотипе:

Основной клинический синдром

Характерные изменения гормонального профиля

ХХ

ХУ

Врожденная липоидная гиперплазия

Женского типа

Женского типа

Острый надпочечный криз

Уровень всех стероидов, нет реакции на введение АКТГ

3бета-гидроксистеро-

иддегидрогеназа

Вирилизированы

Гипоспадия

Острый надпочечный криз

Дегидроэпиандромтерон,

17-ОН-прегненолон и соотношение 5/∆4.

21-гидроксилаза, парциальная недостаточность

Вирилизированы

Мужского типа.

Макрогенитосомия

Преждевременно половое созревании изосекс. у мальиков и гетероскес. у девочек

170ОН-прогестерон, андростендион и тестостерон

21-гидроксилаза,

Полный блок

Вирилизированы

Мужского типа.

Макрогенитосомия

Преждевременное половое созревание как при парциальной недостаточности. Острый надпочечный криз

Как при парциальной недостаточности

11альфа-гидроксилаза

Вирилизированы

Мужского типа

Преждевременно половое созревании изосекс. у мальиков и гетероскес. у девочек. Артериальная гипертензия

11-дезоксикортизол,

11-дезоксикортико-стерон и андростендион.

Ренин

17альфа-гидроксилаза

Женского типа

Женского типа

Половой инфантилизм. Артериальная гипертензия

Кортикостерон и 11-дезоксикортикостерон.

Ренин

 

Вирильный синдром при ВДКН.  Вирилизация наружных половых органов у плода женского пола при ВДКН происходит вследствие повышенной продукции надпочечниками андрогенов при недостаточности ферментов, которые принимают участие только в биосинтезе глюко- и минералокортикоидов. При постоянно повышенном уровне АКТГ и гиперстимуляции надпочечников в них происходит накопление промежуточных соединений, в частности 17-ОН-прогестерона, а активация вторичных путей их метаболизма (основные блокированы) усиливает образование андростендиона и тестостерона. Этому способствует и гиперплазия надпочечников. Как указывалось выше, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система начинает функционировать на 10-12 неделе беременности. С 10-й недели происходит также формирование наружных половых органов плода, а повышенное образование андрогенов в надпочечниках нарушает этот процесс. Происходит вирилизация или андрогенизация наружных половых органов плода. Классическими формами ВДКН с вирильным синдромом являются 21- и 11-гидроксилазная недостаточность.

Синдром потери соли при ВДКН. Он развивается в результате недостаточной продукции альдостерона при дефекте ферментов 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и полном блоке 21-гидроксилазы. При этом развивается гипонатриемия, гиперкалиемия и обезвоживание. Описан и вариант недостаточного биосинтеза альдостерона при дефекте 18-дегидрогеназы, последнего фермента по пути биосинтеза этого гормона, при этом другие проявления ВДКН, характерные для остальных его вариантов, отсутствуют.

Синдром артериальной гипертензии. Он характерен для 11-гидроксилазной недостаточности, которая развивается вследствие дефекта кофермента Р450с11, в результате чего в надпочечниках происходит накопление дезоксикортикостерона, который хоть и является промежуточным соединением на пути биосинтеза альдостерона, уже обладает высокой минералокортикоидной активностью. Артериальная гипертензия отмечается и при недостаточности Р450с17 и дефекте фермента 17α-гидроксилазы и блокирования 17-гидроксилирования прогестерона.

Синдром неполной маскулинизации. Развивается у мальчиков с вариантами ВДКН, которые обусловлены недостаточностью ферментов, участвующих в биосинтезе тестостерона. Формирование наружных половых органов у плода мужского пола происходит нормально только при условии достаточной продукции андрогенов тестикулами, что предполагает сочетанный ферментативный дефект и в них. Была продемонстрирована недостаточность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы одновременно в надпочечниках и тестикулах, что предполагает общий генетический контроль биосинтеза тестостерона в этих железах внутренней секреции.

Синдром липоидной гиперплазии. Этот синдром обусловлен двойным дефектом: 1) нарушением стероидогенеза вследствие генетической мутации СТАР-протеина; 2) повреждением клеток за счёт накопления в митохондриях эфиров холестерина. Вследствие полного блока биосинтеза андрогенов (по-видимому, как в надпочечниках, так и в ткани тестикул) наружные половые органы плода обоего пола под влиянием автономной тенденции к феминизации формируются по женскому типу.

Классификация и клиническая картина.

В настоящее время выделяют три основные формы ВДКН, которые составляют более 90% всех случаев болезни:

Простая, вирильная или компенсированная форма. Она обусловлена частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Единственным клиническим признаком болезни при рождении является неправильное строение наружных половых органов.

У мальчиков наружные половые органы сформированы в целом правильно, по мужскому типу, но с различной степенью выраженности макрогенитосомии (увеличения размеров) и пигментации. При незначительной выраженности этих изменений в периоде новорождённости их могут не заметить.

            У девочек наружные половые органы сформированы неправильно, с различной степенью выраженности вирилизацией. При лёгкой степени вирилизации отмечается только гипертрофия клитора, его форма не изменена и в ряде случаев эти изменения у новорождённых девочек не замечают. При более выраженной средней степени вирилизации (наблюдается наиболее часто) выявляется гермафродитное строение гениталий: клитор не только гипертрофирован, но и становится пенисообразным, формируется головка и крайняя плоть; уретра открывается одним отверстием с влагалищем, формируя sinus urogenitalis с узким воронкообразным входом во влагалище; малые половые губы гипоплазированы, большие половые губы становятся складчатыми и пигментированными. В более редких случаях при значительной вирилизации большие половые губы могут срастаться, напоминая расщеплённую мошонку; клитор с пенильной уретрой; может отмечаться атрезия наружных двух третей влагалища.

Тяжёлая, сольтеряющая форма. Эта форма обусловлена полным блоком 21-гидроксилазы. Изменения наружных половых органов идентичны простой вирильной форме. Если диагноз при рождении не был поставлен, то самое раннее на 2-3 сутки, иногда в течение первых 2-х недель после рождения появляется рвота фонтаном, жидкий стул, признаки дегидратации с последующим развитием коллапса или шока – развивается острая надпочечниковая недостаточность. Необходима неотложная посиндромная терапия.

Гипертоническая или гипертензивная форма. В основе её развития лежит недостаточность 11α-гидроксилазы. Клинически эта форма полностью идентична простой или вирильной, но сопровождается и артериальной гипертензией.

Редкие формы ВДКН. В случае несоответствия строения наружных половых органов генотипу новорождённого (при генотипе 46XY строение гениталий женского типа) помимо других вариантов нарушения половой дифференцировки необходимо исключить и такие формы ВДКН, как врождённая липоидная гиперплазия и недостаточность 17-гидроксилазы.

Пренатальная диагностика стала возможной благодаря развитию техники молекулярно-генетических исследований, но ещё не вошла в широкую медицинскую практику и пока носит экспериментальный характер. При этом путём амниоцентеза в клетках амниотической жидкости или в пробах ворсинок хориона определяют возможность мутации Р450с21, в самой амниотической жидкости определяют уровень не только 17-ОН-прогестерона, но и других метаболитов. Родителей пробанда обследуют с нагрузкой препаратами АКТГ для исключения гетерозиготных носителей.

Диагноз надпочечниковой недостаточности.

Диагноз острой надпочечниковой недостаточности, в том числе и в периоде новорождённости нередко ставится на основании анамнеза и клинических данных, т.к. необходимо, как правило, неотложное проведение посиндромной терапии по витальным показаниям не дожидаясь лабораторных данных.

Развитие надпочечниковой недостаточности вероятно у любого остро заболевшего ребёнка с явлениями шока, периферического коллапса с частым пульсом слабого наполнения, у детей с признаками недостаточного питания, отстающих в развитии, с гипертермией, гипогликемией и судорогами. Характерна также гиперпигментация в области разгибательных и крупных складок, наружных половых органов, по белой линии живота, ареол. Гипонатриемия и гиперкалиемия по данным экспресс-анализа электролитов характерны для минералокортикоидной недостаточности, изолированная гипонатриемия может быть одним из проявлений глюкокортикоидной недостаточности.

Неправильное, а тем более гермафродитное строение гениталий всегда должно являться поводом для исключения различных вариантов ВДКН.

При проведении исследования гормонального профиля необходимо помнить о том, что и у здоровых новорождённых уровень кортизола низкий и не имеет ещё характерных для более старшего возраста суточных колебаний, поэтому его лучше определять с использованием нагрузочных проб. Для этого используют 1-часовой нагрузочный тест с АКТГ с последующим капельным введением глюкокортикоидов, солевых растворов. При первичной надпочечниковой недостаточности, включая ВДКН, нагрузочные тесты не требуются, т.к. уже исходный уровень АКТГ в крови резко повышен.

Для уточнения характера ферментативного дефекта и уточнения диагноза проводят исследование различных промежуточных метаболитов биосинтеза стероидов корой надпочечников. Скринингом (и диагностическим маркёром одновременно) наиболее часто встречающихся форм ВДКН является определение в крови новорождённого повышенного уровня 17-ОН-прогестерона, что характерно для недостаточности 21-гидроксилазы, независимо от степени её выраженности. С учётом особенностей клинических проявлений и строения наружных половых органов необходимо помнить, что повышенный уровень 17-ОН-прогестерона может также отмечаться при недостаточности 11-гидроксилазы, а его значительное повышение выявляется также и при дефиците 3β-гидрокси-стероиддегидрогеназы.

            Лечение надпочечниковой недостаточности.

У новорождённых в критическом состоянии необходимо проведение неотложной посиндромной терапии, но, при возможности, до введения гормональных препаратов желательно взять пробу крови для уточнения диагноза.

В случае гиповолемии и дегидратации начинают внутривенное введение физиологического раствора в 5% глюкозе 100-120 мл/кг в течение первых 24 часов. При шоке показано введение плазмы или 5% альбумина 10-20 мл/кг. Одновременно начинают заместительную гормональную терапию и препаратом выбора является гидрокортизон гемисукцинат или фосфонат, 1.5-2 мг/кг вводят немедленно внутривенно, а затем налаживают постоянное внутривенное введение препарата 30 мг/м2/сутки. При невозможности внутривенного введения, гидрокортизон гемисукцинат вводится в/м по 2 мг/кг по мере необходимости.

Для последующей долговременной заместительной терапии используют гидрокортизон или кортизон ацетат 10-12 мг/м2/сутки. Кортизон ацетат можно также вводить внутримышечно каждые 3 дня, но этот режим используется редко. В случае какой-либо стрессовой ситуации кортизон ацетат вводится в дозе 30 мг/м2 ежедневно, парентерально.

Нередко для постоянной заместительной терапии необходимо сочетанное введение и минералокортикоидов. Для этого используют препарат минералокортикоидов для перорального применения, 9α-флудрокортизон (Кортинеф, Флоринеф) в дозе 0.5-1 мг/сутки в большинстве случаев. При необходимости, например в случае тяжёлой, сольтеряющей формы ВДКН, эту дозу увеличивают. При этом даже при простой, вирильной или компенсированной (без потери солей) форме ВДКН введение небольших количеств препарата может улучшить эффективность компенсации.

            Ятрогенная надпочечниковая недостаточность.

В последние десятилетия применение глюкокортикоидов при лечении самых различных болезней и патологических состояний в периоде новорождённости вошло в широкую медицинскую практику. К сожалению, именно у новорождённых описано немало случаев развития надпочечниковой недостаточности из-за применения слишком больших доз глюкокортикоидов или их слишком длительного применения. Использование больших доз глюкокортикоидов, но непродолжительное время (менее 7 дней) не опасно, но при длительном их применении (более 30 дней) развивается как минимум транзиторная надпочечниковая недостаточность. Большое значение имеет и режим отмены препарата, т.к. при быстрой их отмене можно ухудшить состояние ребёнка.

После длительной глюкокортикоидной терапии дозу препаратов необходимо снижать постепенно на 50% каждые несколько дней, пока не будет достигнута поддерживающая доза (по гидрокортизону – 10 мг/м2 в сутки per os). После этого дальнейшее снижение проводят более осторожно, по 20% каждые 4-5 дней. При этом даже при отсутствии тех или иных клинических признаков надпочечниковой недостаточности после отмены препаратов ещё какое-то время, по-видимому, надпочечники остаются в состоянии подавления и не всегда смогут отреагировать адекватно на стрессовую ситуацию. Целенаправленных исследований по изучению корреляции дозы и продолжительности глюкокортикоидной терапии со временем, необходимым для полного восстановления функции надпочечников после прекращения не проводилось, но описаны случаи развития надпочечниковой недостаточности на фоне стрессовой ситуации через 6 месяцев и более после их отмены. По-видимому, после длительной, с высокими дозами глюкокортикоидной терапии в течение как минимум 1 года на время возникновения стрессовой ситуации показано профилактическое назначение гидрокортизона в дозе 30 мг/м2/сутки, перорально.

 

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

 

            Анатомо-физиологические особенности щитовидной железы.

Закладка щитовидной железы появляется в виде утолщения эпителия в основании языка. Затем эта закладка мигрирует вниз вдоль трахеи, оставляя щитовидно-язычный проток, как эмбриональный рудимент. В процессе этой каудальной миграции закладка щитовидной железы всё более обретает двухдольчатое строение. Признаки функциональной активности щитовидной железы проявляются к 12-й неделе беременности накоплением и концентрацией йода. Органификация йода и биосинтез трийодтиронина (Т3) и тетрайодтиронина (тироксина, Т4) отмечаются к 14-й неделе беременности. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система начинает функционировать по принципу обратной связи в последнем триместре беременности. Трансплацентарно ни материнский ТТГ, ни ТТГ плода не проникают, но тиреостимулируюшие иммуноглобулины (ТСИ) плаценту пересекают. Свободный Т4, а тем более Т3, способны пересекать плаценту в обоих направлениях.

Схема биосинтеза тиреоидных гормонов представлена на рис. 5. Циркулирующий в плазме в виде йодида йод захватывается и концентрируется щитовидной железой. Концентрированный йодид окисляется тиреопероксидазой и связывается с аминокислотой тирозином, образуя монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ). Йодтирозины прикреплены пептидной связью к тиреоглобулину. Соединяясь друг с другом, они образуют Т3 и Т4, оставаясь прикреплёнными к тиреоглобулину. Далее при помощи тиреопротеаз тиреоидные гормоны отделяются от тиреоглобулина и секретируются в кровь. Интратиреоид-ные йодтирозины и йодтиронины дейодируются ферментом дегалогеназой и сохраняются в тиреоидном пуле йодидов для последующего повторного использования.

 

Рисунок 5. Схема биосинтеза гормонов щитовидной железы.

Обозначения: ТПО – тироксинпероксидаза; МИТ – монойодтирозин; ДИТ – дийодтирозин; ТСГ – тироксинсвязывающий глобулин; ТСПА – тироксинсвязывающий преальбумин. Римскими цифрами обозначены описанные врождённый ферментативные дефекты.

 

Щитовидная железа секретирует в кровь как Т3, так и Т4, но большая часть циркулирующего в крови Т3 попадает в неё благодаря дейодированию Т4 в периферических тканях. Йодид, освобождающийся в результате периферического метаболизма йодтиронинов или реконцентрируется щитовидной железой, или выделяется почками. В плазме крови йодтиронины циркулируют в связанной с белками форме. Тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), α-глобулин, является основным переносчиком (транспортным белком) для Т4, а также связывает и Т3, но, в меньшей степени. Тироксин связывается также Т4-связывающим преальбумином и альбумином. На клеточном уровне активными являются свободные Т3 и Т4. Заболевания, генетические или приобретённые, количественно изменяющие концентрацию ТСГ, изменяют уровень общего Т4 без нарушения тиреоидного статуса.

Секреция тиреоидных гормонов находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Гипоталамус секретирует трипептид тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), а он, в свою очередь, стимулирует освобождение из гипофиза ТТГ, который увеличивает биосинтез гормонов в щитовидной железе. По принципу отрицательной обратной связи содержание тиреоидных гормонов в крови контролирует ответ ТТГ на ТРГ на гипофизарном уровне.

  

Врождённый гипотиреоз.

Врождённый гипотиреоз является достаточно распространённой болезнью, встречающейся во всех странах мира. По данным неонатального скрининга его частота в европеоидной популяции составляет 1:3500 – 1:5000 новорождённых. В России частота врождённого гипотиреоза за более чем 10 лет использования неонатального скрининга, в среднем, достигает 1:4000 новорождённых, т.е. имеет средние показатели. На основании мирового опыта выявлено, что наиболее часто врождённый гипотиреоз встречается у людей монголоидной расы – 1:2000 новорождённых, а наиболее редко у африканцев – 1:7000.

По этиологии врождённый гипотиреоз подразделяют на первичный, обусловленный патологией самой щитовидной железы и вторичный, развивающийся вследствие недостаточной секреции ТТГ. Основные этиологические варианты представлены в табл. 8.

Таблица 8.

Этиологическая классификация врождённого гипотиреоза*.

Врождённый гипотиреоз

Первичный

Вторичный

Дефекты закладки щитовидной железы

            Гипоплазия и аплазия

            Эктопия

            Врождённый эндемический зоб

Врождённые ферментопатии

Ятрогенный

Дефекты закладки срединных структур мозга и подкорковых структур

Врождённые опухоли

Внутричерепная родовая травма

* В классификацию не включены очень редко встречающиеся варианты тиреорезистентных состояний (описаны отдельные семьи с дефектом рецепторов ТТГ тиреоцитов и тканевых рецепторов тиреоидных гормонов, а также дефицит тироксинсвязывающего глобулина).

 

В ряде случаев возможно развитие транзиторного гипотиреоза, компенсирующегося в течение нескольких месяцев после рождения, этиологические факторы которого чаще также носят транзиторный характер и не вызывают грубых повреждений гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы (табл. 9).

Таблица 9.

Этиологические факторы транзиторного гипотиреоза новорождённых.

Йодная недостаточность (в регионах эндемичных по йододефицитному зобу)

Гиперйодизм (обширная обработка кожи новорождённого йодом)

Перинатальный стресс (асфиксия в родах, респираторный дистресс-синдром, сепсис)

Трансплацентарный переход материнских аутоантител при зобе Хасимото

Ятрогенный (применение во время беременности антитиреоидных препаратов при обострении тиреотоксикоза)

 

Аплазия и гипоплазия щитовидной железы.

Дефекты эмбриогенеза щитовидной железы относятся к одним из наиболее частых причин врождённого гипотиреоза, к ним же можно отнести и гипотиреоз вследствие врождённого эндемического зоба, который может преобладать в эндемичных районах при отсутствии профилактических мер.

Аплазия щитовидной железы или атиреоз встречается в виде спорадических случаев и нередко сочетается с грубыми пороками развития, несовместимыми с жизнью. Не исключено влияние генетических факторов, т.к. описаны случаи аплазии у сиблингов и близнецов. В большинстве случаев дисэмбриогенеза выявляется гипоплазия щитовидной железы.

            Врождённые ферментопатии.

Врождённые (наследственные) дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов обусловлены недостаточностью одного или нескольких ферментов, принимающих участие в этом процессе. Компенсаторно, по принципу обратной связи, в организме плода и новорождённого резко увеличивается продукция ТТГ, что приводит к гиперплазии щитовидной железы и в ряде случаев может иметь форму семейного зобного кретинизма. Возможны следующие варианты тиреоидных ферментопатий.

Дефект захвата йода. Способность щитовидной железы к захвату и накоплению йода хорошо выражена – концентрация йодида в щитовидной железе в 40 раз превышает его содержание в плазме крови. При редком врождённом дефекте этих механизмов железа определяется при УЗИ, но не видна при сканировании – отсутствует поглощение радиофармпрепарата. Размеры щитовидной железы увеличены, поглощение радиойода другими железами (например, слюнной железой) также снижено. В крови снижен уровень Т4 и повышен ТТГ. Высокие дозы йодида могут частично компенсировать состояние.

Дефект органификации йода или недостаточность ТПО. Это один из наиболее часто встречающихся дефектов. При этом поглощение йода щитовидной железой повышено, но не происходит его окисления и включения в молекулу аминокислоты тирозина. Это приводит к накоплению свободного йодида в железе, а введение таких анионов, как перхлорат или тиоцианат вызывает освобождение этого несвязанного йодида. Это и используют для диагностики – при сканировании щитовидной железы после введения следовых количеств радиоактивного йода у детей с нарушениями органификации отмечается ускоренное накопление препарата в железе. После этого перорально ребёнку дают перхлорат калия или тиоцианат в дозе 0.5-1 г и в случае дефекта отмечается быстрое выведение йода из щитовидной железы. В крови снижен Т4, уровень ТТГ повышен или определяется на нижней границе нормы.

Вариант этого семейного дефекта, сочетающийся с глухонемотой, носит название синдрома Пендреда. Как правило, дефект органификации парциальный, поэтому зоб обычно небольших размеров, а проба с перхлоратом не вызывает полного выведения изотопа йода. Глухота нейросенсорная, интеллект при ранней диагностике не страдает.

Дефект соединения МИТ и ДИТ. Соединение йодтирозинов МИТ и ДИТ с образованием йодтиронинов Т3 и Т4 представляет собой сложный и многоступенчатый процесс и его нарушения включают в себя, по-видимому, не только дефект ферментов. При этом в щитовидной железе накапливаются большие количества МИТ и ДИТ, а небольшие количества всё же образующихся Т3 и Т4 тут же поступают в кровь. При обследовании поглощение йода ускорено и повышено, уровень ТТГ в крови повышен. Диагноз подтверждается исследованием ткани биоптата щитовидной железы (хроматографическое определение йодтирозинов и йодтиронинов).

Недостаточность дегалогеназы. При этом дефекте процессы дейодинации нарушаются не только в щитовидной железе, но и в печени, почках и других тканях. Это увеличивает выход МИТ и ДИТ из щитовидной железы, снижает в ней запас йодидов, в результате чего уменьшается биосинтез тиреоидных гормонов. Компенсаторно повышается секреция ТТГ, происходит гиперплазия щитовидной железы, что частично компенсирует состояние. Радиоактиный йод быстро накапливается и органифицируется. В крови уровень ТТГ повышен, а Т4 снижен или определяется на нижней границе нормы. Большие количества могут способствовать восстановлению адекватного синтеза гормонов. При введении радиоактивных МИТ и ДИТ в неизменённом виде они выделяются с мочой.

Дефект тиреоглобулина. Тиреоглобулин образуется исключительно в щитовидной железе. Именно в соединении с ним проходят все этапы органификации йода и биосинтеза тиреоидных гормонов. Возможны ошибки в биосинтезе тиреоглобулина, его недостаточный синтез. Недостаточность протеаз, разрушающих этот белок, нарушает освобождение гормонов щитовидной железы. Подобные изменения можно диагностировать только при возможности определения в ткани железы и сыворотке крови нетипичных альбуминоподобных йодопротеинов, а в моче йодогистадинов. Синтез Т4 снижен, компенсаторно повышена секреция ТТГ с последующей гиперплазией щитовидной железы.

            Ятрогенный врождённый гипотиреоз.

Одной из причин такого варианта врождённого гипотиреоза может быть использование женщиной с тиреотоксикозом во время беременности антитиреоидных препаратов, особенно при длительном их приёме. Желательно максимально снизить дозу препаратов, особенно в последнем триместре беременности и при возможности сочетать их с тиреоидными препаратами.

            Вторичный врождённый гипотиреоз.

Все возможные варианты повреждения гипоталамо-гипофизарной системы указаны в табл. 4. При доказанном гипоталамическом уровне говорят о третичном врождённом гипотиреозе. Как указывалось выше, вторичный вариант гипотиреоза может быть не замечен, если в качестве неонатального скрининга используется только уровень ТТГ. Все новорождённые с дефектами развития срединных структур мозга должны быть обследованы с использованием специальных ультра чувствительных наборов для определения ТТГ, свободного Т4.

            Клинические проявления в периоде новорождённости.

Осмотр ребёнка при рождении и наблюдение в первые дни жизни. При осмотре обращает на себя внимание «типичное» отёчное лицо новорождённого с гипотиреозом: широкая запавшая переносица («седловидный нос»); гипертелоризм глаз; общая отёчность лица или локализованная отёчность век («узкие глазные щели»), губ (увеличены в размерах), языка – увеличен в размерах, постоянно высовывается изо рта («широкий, распластанный язык»), голосовых связок – низкий, грубый и хриплый голос при крике. Характерна пупочная грыжа. Необходимо отметить, что такие изменения отмечаются только у 15-20% новорождённых с врождённым гипотиреозом и в большом количестве случаев могут отсутствовать или быть очень незначительно выраженными даже при явной тиреоидной недостаточности !

У таких детей чаще развивается респираторный дистресс-синдром, интермиттирующий цианоз. Дети более вяло реагируют на различные раздражители, сонливы. К концу пребывания в роддоме обращает на себя внимание плохая эпителизация пупочной ранки.

Период новорождённости. Если при рождении в силу каких-то причин диагноз не был поставлен (ошибка при скрининге, нечётко выражена симптоматика) ребёнок выписывается из роддома под наблюдение участкового врача-педиатра. В течение первых 4-х недель жизни помимо выше названных симптомов на первый план выступают затянувшаяся желтуха и запоры.

Нередко выявляется не желтуха, а желтушное прокрашивание (желтушный оттенок) кожных покровов. В течение 1-го месяца жизни при гипотиреозе развивается анемия и сочетание желтушной окраски и анемической бледности даёт коже «восковидный» оттенок. Тургор и эластичность снижены. Кожные покровы холодные на ощупь (недостаточность термогенеза), постепенно становятся всё более сухими и шелушащимися. Возможно появление локализованных отёков в виде плотно-эластичных «подушечек» в надключичных ямках, на тыльной поверхности кистей и стоп. Запоры носят постоянный характер и трудно поддаются коррекции, напоминая проявления болезни Гиршпрунга. Могут появиться и первые признаки нарушения психо-моторного развития – недостаточно развиты рефлексы новорождённого, к концу 1-го месяца жизни дети не могут фиксировать голову. Обращает на себя внимание чрезмерное «спокойствие» таких детей – это так называемые «ленивые сосуны», они просыпают кормления, слабо реагируют на естественные раздражители – голод, мокрые пелёнки, осмотр и пеленание.

У новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, все вышеуказанные симптомы могут быть выражены незначительно, а некоторые отсутствовать, так как грудное молоко содержит материнские тиреоидные гормоны в количестве, обеспечивающем минимальную суточную потребность в них ребёнка.

Диагноз.

Неонатальный скрининг. Поскольку не всегда при рождении могут наблюдаться хорошо выраженные клинические признаки гипотиреоза, в развитых странах осуществляется неонатальный скрининг врождённого гипотиреоза. Его осуществление оказалось примерно в 4 раза дешевле, чем социально-медицинское обеспечение детей-инвалидов с поздно выявленным заболеванием. В качестве скрининга в большинстве стран (и в России) используется определение в крови новорождённых ТТГ, т.к. врождённый гипотиреоз в основном первичный и сопровождается резким повышением этого гормона в крови. Реже определяют Т4. Каждый метод имеет свои положительные и отрицательные стороны. Кровь берётся при прокалывании пятки новорождённого. Капли крови наносят на специальную фильтровальную бумагу одновременно со взятием проб на фенилкетонурию и отсылают в скрининговую лабораторию. При выявлении повышенного уровня ТТГ по телефону сообщают результаты в поликлинику, в которой наблюдается ребёнок. По месту жительства проводится необходимое дообследование.

Диагноз. При использовании в качестве скрининга определение ТТГ (как и Т4) в ряде случаев можно не выявить вторичный гипотиреоз, поэтому желательно при осмотре любого новорождённого ребёнка пользоваться клинической шкалой Апгар для диагностики врождённого гипотиреоза (табл. 10). В случае получения результатов с достоверно высоким уровнем ТТГ, эндокринолог проводит уточнение диагноза с исследованием полного гормонального профиля, УЗИ щитовидной железы, определение костного возраста (он заметно отстаёт от хронологического). При подозрении на дефект ферментов проводят сканирование щитовидной железы с I123 и генетическое консультирование. Если при исследовании гормонального профиля выявляется низкий Т4 при нормальном ТТГ, то необходимо исключать вторичный гипотиреоз и ТСГ-недостаточность.

Таблица 10.

Клиническая шкала Апгар для диагностики врождённого гипотиреоза у новорождённых.

Симптомы

Баллы

Типичное, отёчное лицо

2

Запоры

2

Пупочная грыжа

2

Увеличенный язык

1

Бледность кожных покровов, гипотермия

1

Сухость кожных покровов, шелушение

1

Мышечная гипотония, гипорефлексия

1

Затянувшаяся желтуха

1

Открытый задний родничок

1

Женский пол

1

Беременность более 40 недель

1

Вес при рождении более 3500

1

При сумме баллов более 5 случай подозрителен на гипотиреоз

 

Неонатальная гипотироксинемия. Синдром «низкого Т3». Низкий уровень Т4 может также наблюдаться у недоношенных и тяжело больных новорождённых без гипотиреоза. Это адаптивная физиологическая реакция больного организма, т.к. тиреоидные гормоны повышают основной обмен, сердечный выброс, потребность тканей в кислороде и их снижение благоприятно влияет при катаболизме и состоянии гипоксии. При этом чаще отмечается нормальный уровень ТТГ, Т4 при заметно сниженном Т3 (синдром низкого Т3).

            Лечение.

Препаратом выбора для проведения заместительной терапии является L-тироксин в дозе 10 мкг/кг/сутки. В большинстве случаев начальная доза у новорождённых составляет в среднем 37,5 мкг/сутки. На фоне лечения уровень Т4 достигает нормальных возрастных показателей быстрее, чем ТТГ, поэтому для избежания передозировки в первые 4 недели терапии этот показатель и должен быть основным критерием. В более старшем возрасте ТТГ считается уже более чувствительным критерием адекватности дозы.

У недоношенных и незрелых новорождённых возможны транзиторные варианты врождённого гипотиреоза вследствие незрелости гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. К 5-6 месяцам после рождения функциональное состояние этой системы нормализуется, но при отсутствии лечения у детей в течение 1-го полугодия будет отмечаться состояние гипотиреоза. В этих случаях у детей незрелых и недоношенных в анамнезе в возрасте 1 года необходимо на 2 недели отменить L-тироксин и затем определить гормональный профиль и оценить динамику клинических симптомов. В случае транзиторного гипотиреоза у ребёнка все показатели остаются в норме и терапию отменяют.

Неонатальная гипотироксинемия и синдром «низкого Т3» у недоношенных и тяжело больных новорождённых без гипотиреоза назначения L-тироксина не требует. По крайней мере, в настоящее время обоснованных показаний для подобной терапии нет.

 

Врождённый тиреотоксикоз.

Врождённый тиреотоксикоз - относительно редкое состояние у новорождённых, развивающееся в основном у детей от матерей с обострением диффузно-токсического зоба (болезни Грейвса) во время беременности или в анамнезе и наблюдается примерно в 5% таких случаев. Описаны случаи тиреотоксикоза у новорождённых от матерей с аутоиммунным лимфоцитарным тиреоидитом (зобом Хасимото).

Этиологическим фактором развития тиреотоксикоза у новорождённых от матерей с болезнью Грейвса является трансплацентарный переход тиреостимулирующих иммуноглобулинов (ТСИ) от матери к ребёнку. Они выявляются более чем в 90% случаев. Период полураспада аутоантител составляет примерно 12 дней, поэтому период тиреотоксикоза обычно продолжается в течение 3-12 недель.

Клинически неонатальный тиреотоксикоз проявляется плохой прибавкой веса или его заметным снижением на фоне повышенного аппетита, зобом, беспокойством ребёнка, тахикардией, артериальной гипертензией, покраснением кожных покровов, диареей, экзофтальмом. Нередко у таких детей при рождении отмечается тенденция к низким массо-ростовым показателям. В крови характерен уровень Т4 на верхней границе нормы при низком или подавленном уровне ТТГ. Обычно все симптомы выражены уже на 1-й неделе жизни, но могут появиться и только на 2-й. При выраженной тахикардии могут возникнуть аритмии, признаки острой сердечной недостаточности.

            Лечение.

1.      Антитиреоидные препараты (один из перечисленных):

-         Пропилтиоурацил 5-10 мг/кг/день per os, в 3 приёма,

-         Карбимазол 0.5-1 мг/кг/день per os, в 3 приёма.

2.      Раствор Люголя по 1 капле каждые 8 часов per os.

3.      Пропранолол 1-2 мг/кг/день per os, в 3 приёма.

4.      Хлоралгидрат 30 мг/кг на приём, per os, каждые 8 часов.

При эффективности проводимой терапии заметное улучшение должно наступить в первые 48 часов. Через неделю от начала лечения препараты йода отменяют, дозу пропранолола снижают. Приём антитиреоидных препаратов может быть необходим на период от 6 недель до 3-х месяцев. Необходимо помнить, что они очень токсичны и могут вызывать агранулоцитарные реакции, особенно в первые 10 дней от начала терапии. В случае развития тяжёлых аритмий и/или острой сердечной недостаточности проводится соответствующая терапия, но летальность до сих пор достигает 25%.

           

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ НОВОРОЖДЁННЫХ

 

            Транзиторный сахарный диабет новорождённых.

Этот вариант сахарного диабета является редким заболеванием и встречается с частотой 1:400 000 новорождённых. У некоторых из них выявляется изодисомия хромосомы 6. В основе его развития лежит задержка созревания β-клеток, что и приводит к гипоинсулинемии. Нередко дети имеют признаки задержки внутриутробного развития. В первые дни и недели жизни появляются полидипсия, полиурия, заметная потеря веса, тяжёлая дегидратация, усиливающаяся рвотой. Характерна гипергликемия и глюкозурия без кетоацидоза и кетонурии.

Начальная терапия проводится по тем же принципам, что у детей более старшего возраста с классическим диабетом тип 1 и включает регидратацию, внутривенное введение инсулина, симптоматическое лечение. После коррекции острых метаболических нарушений ребёнка переводят на однократную подкожную инъекцию пролонгированного инсулина. Такое лечение может быть необходимо от нескольких дней до 18 месяцев (в среднем 3 месяца). В некоторых случаях у таких детей в последующем может развиться сахарный диабет тип 1 или тип 2 в более старшем возрасте.

            Сахарный диабет вследствие панкреатэктомии.

Дети с тяжёлыми гиперинсулинемическими гипогликемиями в периоде новорождённости нередко требуют для лечения 95%-ую панкреатэктомию с исходом в развитие инсулинодефицитного сахарного диабета. Консервативная терапия неэффективна, а повторные гипогликемии могут привести к тяжёлым поражениям мозга и задержке психомоторного развития.

 

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У НОВОРОЖДЁННЫХ

 

Глюкоза крови является основным источником энергии для ткани мозга, а мозг, в свою очередь, относится к одним из наиболее значительных «потребителей» глюкозы. Между детьми и взрослыми существуют значительные различия в механизмах поддержания достаточной концентрации глюкозы в крови. При этом у новорождённых при относительно больших размерах мозга запасы глюкозы в печени в виде гликогена заметно ограничены, что является фактором риска развития гипогликемии при увеличении промежутка между приёмами пищи или воздействии каких-либо провоцирующих факторов.

Гипогликемический синдром представляет собой гетерогенную по этиологии и патогенезу группу состояний, болезней и синдромов периода новорождённости. Основные этиологические факторы гипогликемии у новорождённых представлены в табл. 11.

Таблица 11.

Этиология гипогликемического синдрома новорождённых.

Истощение запасов глюкозы

Повышенное усвоение глюкозы

Внутриутробная задержка роста

Недоношенность

Голодание

Болезни обмена (гликогенозы)

Болезни печени

Врождённые пороки сердца

Гиперинсулинизм абсолютный

-Транзиторный неонатальный гиперинсулинизм

- Дети от матерей с сахарным диабетом 

- Инсулинома

- Незидиобластоз

- Гемолитическая болезнь по Rh-фактору

- Синдром Бэквита-Видемана

Гиперинсулинизм относительный вследствие недостаточности контринсулярных факторов (СТГ, кортизола, глюкагона, тиреоидных гормонов)

Перинатальная асфиксия

Малярия

 

Клинические проявления гипогликемии у новорождённых, особенно у недоношенных и с задержкой внутриутробного развития, неспецифичны и трудны для идентификации. Это усложняется слабым развитием потовых желёз (не выражено потоотделение), ещё не развитым синтезом катехоламинов (нет тремора), поэтому приступ гипогликемии может выражаться только внезапной бледностью и апное. Проявлениями нейрогипогликемии также могут быть беспокойство, гипотония, необычный крик, судороги, кома, тахипное, потливость.

В большинстве случаев при клиническом осмотре новорождённого не удаётся выявить каких-либо явных признаков гипогликемии, но по некоторым клиническим проявлениям можно определить те или иные нарушения, которые нередко ассоциируются с ней (табл. 12).

Таблица 12.

Болезни и состояния, одним из проявлений которых является гипогликемический синдром.

Болезнь

Симптомы

Септо-оптическая дисплазия

Атрофия зрительных нервов

СТГ-недостаточность

Дефекты развития срединных структур мозга, низкорослость или низкая скорость роста, синдром микропениса.

Недостаточность надпочечников

Гиперпигментация, гипотензия

Недостаточное питание

Дефицит веса или гипотрофия

Гиперинсулинизм

Увеличена длина тела или скорость роста, избыточный вес.

Синдром Беквита-Видемана

Вертикальные складки на мочках ушей, макроглоссия, грыжа пупочного канатика, гемигипертрофия.

Гликогенозы

Гепато-спленомегалия, макроглоссия

 

Для уточнения диагноза в анамнезе необходимо выполнить продолжительность беременности, возможные проявления диабета, течение родов (при тазовом предлежании возможно повреждение гипоталамо-гипофизарной системы), вес при рождении (он повышен при гестационном диабете), соотношение росто-весовых показателей при рождении (нет ли задержки внутриутробного развития), признаки повышенного аппетита.

При лабораторной диагностике в момент предполагаемого приступа гипогликемии до введения глюкозы необходимо взятие крови, а также мочи (при первой же возможности). В пробе крови помимо определения уровня глюкозы необходимо исследовать и такие показатели, как мочевина и электролиты, КЩС, основные показатели функции печени, инсулин и С-пептид, АКТГ и кортизол, СЖК и β-оксимасляную кислоту, лактат, аланин. Нередко для уточнения диагноза проводят дополнительные исследования до и после приёма пищи в порции мочи – кетоновые тела, производные карнитина, редуцированные сахара, токсикологический скрининг.

Довольно часто приходится проводить пробу с голоданием, но при этом необходимо помнить о возможных тяжёлых осложнениях, поэтому у новорождённых голодный промежуток не должен превышать 8 часов. В этот период новорождённый должен находиться под пристальным наблюдением медперсонала с подготовленными для экстренного внутривенного введения раствором глюкозы и гидрокортизона. Все симптомы и время взятия проб тщательно документируются.

Нередко бывает трудно определить причину гипогликемического синдрома. Если уровень лактата и пирувата остаётся нормальным при низком содержании аланина, то это говорит о нарушении процессов неоглюкогенеза, этиология которого неизвестна. Это состояние называют «кетотической гипогликемией», «внезапно развившимся голоданием». Оно чаще встречается у мальчиков и нередко ассоциируется с задержкой внутриутробного развития или гипотрофией, но все возможные эндокринные и метаболические нарушения должны быть исключены.

            Неотложная терапия гипогликемического синдрома у новорождённых.

После взятия крови для лабораторного исследования, новорождённому необходимо ввести внутривенно 10% раствор глюкозы из расчёта 2-4 мл/кг в течение 4-6 минут, после чего переходят на постоянное капельное введение 10% раствора глюкозы с начальной скоростью 6 мл/кг/час. При необходимости, изменяя скорость введения, добиваются уровня глюкозы в крови более 4 ммоль/л. Следует избегать повторных кратковременных введений глюкозы с концентрацией более 25% во избежание развития отёка мозга. Если ребёнок остаётся без сознания, несмотря на нормализацию уровня глюкозы в крови, необходимо внутривенное введение 50-100 мг гидрокортизона для исключения недостаточности надпочечников. При отсутствии эффекта исключают внутричерепную родовую травму и врождённые болезни обмена веществ.

У новорождённых с отставанием массо-ростовых показателей от гестационного возраста и несимптоматической гипогликемией необходимо увеличение объёма и частоты кормлений, а при необходимости использование высококалорийных смесей для питания. При отсутствии эффекта необходимо продолжить поиск причин гипогликемии.

Гиперинсулинизм. Различные варианты гиперинсулинизма возможны, если для коррекции гипогликемических состояний требуется введение глюкозы в дозе 10 мг/кг/мин. Проведение пробы с голоданием в таких случаях не показано. Скорость введения глюкозы увеличивают до 25 мг/кг/мин, а при необходимости увеличивают и концентрацию раствора глюкозы.

Для подтверждения диагноза гиперинсулинизма необходимо проведение обследования ребёнка в специализированном центре с отделением эндокринологии, лабораторией с возможностью гормонально-метаболических исследований и наличием хирургического отделения и отделения интенсивной терапии.

При подтверждении диагноза гиперинсулинизма для коррекции уровня глюкозы крови используют:

-         диазоксид 5-25 мг/кг/день в 2-3 приёма (при длительном применении возможно развитие гипертрихоза, отёков и тахифилаксии);

-         гипотиазид 20 мг/кг/день в 2 приёма;

-         соматостатин (сандостатин) 6-40 мкг/кг/день подкожно, 6 раз в день.

В случае неэффективности консервативной терапии показана субтотальная (95%) панкреатэктомия с большой степенью риска развития инсулин-дефицитного сахарного диабета и недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы.