|
СИНДРОМ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ЗАДЕРЖКИ РОСТА И ВНУТРИУТРОБНОЕ
ПРОГРАММИРОВАНИЕ ЕГО ОТДАЛЕННЫХ
ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПОСЛЕДСТВИЙ.
М.Ф.
Логачев, Т.Ю. Ширяева
Кафедра детской
эндокринологии педиатрического факультета, РГМУ.
К настоящему времени накоплено достаточно много
катамнестических данных о том, что у людей с пренатальной задержкой роста
в анамнезе в зрелом возрасте возможно развитие различных
гормонально-метаболических нарушений. В частности, выявлена тесная связь
между синдромом пренатальной задержки роста (ПЗР) и повышенным
артериальным давлением, нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), с
повышенным риском развития синдрома Х (клинико-метаболического синдрома,
включающего ожирение, артериальную гипертензию, сахарный диабет тип 2 –
СД 2), риск развития которого возрастает с увеличением индекса массы тела
(ИМТ) у взрослого человека.
D.J. Barker (1993) одним из первых
установил связь между размерами тела и последующим развитием в зрелом
возрасте метаболического синдрома. Было обследовано более 20 тыс.
человек, рожденных между 1911 и 1930 гг. в нескольких районах
Великобритании (Гертфордшире , Престоне и Шеффилде) и ретроспективно
оценено более 80 тыс. историй болезни лиц , входивших в эту группу. Лица
с малой массой тела (МТ) при рождении или малой массой в возрасте 1 года
(которая коррелировала с МТ при рождении) были более предрасположены к
развитию метаболического синдрома. Относительный риск развития СД 2 в обследованной
популяции возрастал в 8,2 раза у лиц, имевших массу тела в возрасте 1
года ниже 8,1 кг, по сравнению с теми, у кого МТ была 13,3 кг и выше. Не
менее важным в той же группе обследованных было то, что относительный
риск развития синдрома Х во взрослой жизни возрастал в 18 раз при
уменьшении МТ при рождении от 4,25 кг до 2,4 кг. Нарушения липидного
обмена, сопряженные с атерогенным риском, также чаще выявлялись у тех взрослых, которые
имели низкую массу тела при рождении. При обследовании однояйцевых
близнецов продемонстрировано, что СД 2 преобладал в парах с низкой МТ при
рождении.
Экспериментальные исследования на животных показали, что
недостаточное внутриутробное питание плода может программировать
постоянные изменения кровяного давления, липидного обмена, секреции
инсулина и других метаболических, эндокринных и иммунных параметров,
влияющих на развитие болезней. Например, пожизненная гипертензия у
потомков может быть результатом как перевязки маточной артерии во время
беременности у морских свинок, так и низкобелковой диеты во время
беременности у крыс. Существуют множественные связи между факторами риска
у матери и снижением темпов роста плода.
Таким образом, исходя из экспериментальных и
клинико-эпидемиологических исследований, в которых показана связь между
ПЗР и последующим развитием различных болезней, была выдвинута концепция
их внутриутробного программирования на ранних этапах развития плода.
Концепция внутриутробного программирования на ранних
этапах развития заключается в том, что в процессе внутриутробного
роста и развития ткани организма формируются в периоды интенсивного
деления клеток, при этом определенные факторы, действующие в эти периоды
могут нарушить экспрессию генома плода, приводя к перманентным эффектам
на протяжении всего постнатального периода. Этот феномен получил название
«фетального программирования» (A. Lucas,
1991). Существует и термин «метаболический импритинг». Рост плода во
многом зависит от поступления нутриентов и кислорода, а главным
адаптационным механизмом при их дефиците является ограничение скорости
клеточного деления, особенно в тех тканях, которые находятся в
«критической стадии». Даже короткие периоды недостаточного поступления
нутриентов могут постоянно редуцировать число клеток у части органов и,
таким образом, «программировать» состав тела: изменять распределение
типов клеток, гормональной обратной связи, метаболической активности и
структуры органов.
Недавно показано, что у человека некоторые из
«воспоминаний» о внутриутробной недостаточности нутриентов трансформируются
в патологию и детерминируют некоторые болезни в зрелом возрасте. Гипотеза
о «фетальном происхождении» предполагает, что адаптация плода в ответ на
недостаток питания приводит к постоянным изменениям метаболизма, которые
превращаются в предрасположенность к сердечно-сосудистым, метаболическим
и эндокринным заболеваниям.
Рост плода и сердечно-сосудистые болезни.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС).
Внутриутробное «окружение» может оказывать важное
отдаленное влияние на развитие ИБС; что было выявлено при изучении
смертности детей в Британии, рожденных в начале 1900-х гг. Наиболее часто
регистрируемой причиной смерти новорожденных в это время была низкая МТ.
Связь между низкой МТ при рождении и ИБС была установлена также в
результате многочисленных эпидемиологических исследований в различных
странах и группах населения: кормящих женщин в США, мужчин в Южном
Уэльсе, мужчин и женщин в Майсоре (Южная Индия). Тенденция к ассоциации
низкой МТ при рождении с ИБС совпадает со сходными тенденциями со стороны
двух основных факторов риска ИБС: повышенного АД и СД 2.
Повышенное АД и гипертензия.
В обзоре Law CM, 1996 г., посвященном
систематизированному анализу 34-х различных исследований связи между МТ
плода и АД в различных популяциях
указывается, что имеется весьма сильная связь между низкой МТ при
рождении и повышенным АД у подростков и взрослых (у подростков связь была
менее выражена). Так же, как и при ИБС, повышение АД отмечено у
новорожденных, маловесных к сроку гестации, в отличие от недоношенных.
Исследования у лиц, которым при рождении проводилась более детальная
антропометрия, показали, что диспропорциональность при рождении (худой
или короткий) связана с тенденцией к повышению АД и риском
гипертонической болезни (ГБ) у взрослых.
Факты, демонстрирующие связь между низкой МТ при
рождении и сердечно-сосудистой патологией у взрослых, могут быть
оспорены: люди которые подвергались неблагоприятному воздействию
внутриутробно и задержались в росте, продолжают нередко подвергаться неблагоприятному
воздействию в детстве и взрослой жизни, и не является ли это более
позднее неблагоприятное воздействие именно тем, что и приводит к развитию
эффектов, приписываемых «внутриутробному программированию»? Однако, в
пользу этого аргумента мало подтверждений. С другой стороны, связь между
низкой МТ при рождении и повышенным АД найдена в каждой социальной
группе, не зависимо от влияния таких факторов, как курение, употребление
алкоголя и ожирение.
Метаболические и эндокринные болезни.
СД 2 тип и инсулинорезистентность.
Связь между низкой МТ при рождении
и нарушением метаболизма глюкозы продемонстрирована в 9 исследованиях у
взрослых в Европе, США и Австралии в 1994-96 гг. Распространенность СД 2
и НТГ значительно различалась между теми, кто был рожден с низкой
МТ<2,54 кг (40%) и теми, кто был крупным при рождении - >4,31 кг
(14%). Так же, как и для повышенного АД, связь между МТ при рождении и
НТГ у взрослых не зависела от образа жизни обследуемого. СД 2 и НТГ
значительно преобладали у тех, кто имел низкую массу тела при рождении и
ожирение в зрелом возрасте. Нарушения метаболизма глюкозы выявлялись у
детей, рожденных с низкой МТ уже в школьном возрасте. Повышенный уровень
глюкозы на 30 мин в ходе стандартного глюкозотолерантного теста был
отмечен у 7-летних детей, рожденных с синдромом ПЗР, по сравнению с
детьми контрольной группы.
Метаболизм холестерина и
свертываемость крови.
Исследования, проведенные в
Шеффилде показали, что новорожденные, имевшие нормальные массо-ростовые
показатели, но нарушенные пропорции тела при рождении - малую окружность
живота (ОЖ) и короткое тело по сравнению с размерами головы - имели
персистирующие нарушения обмена холестерина и свертываемости крови.
Диспропорция между длиной тела по сравнению с окружностью головы, по-видимому,
является результатом внутриутробного перераспределения оксигенированной
крови от туловища к головному мозгу и проявлением адаптивного механизма.
Нарушения липидного обмена и свертываемости крови - важные факторы риска развития ИБС.
У взрослых с уменьшенными размерами
ОЖ при рождении отмечено повышение уровня сывороточных ЛПНП и
концентрации фибриногена в плазме крови.
Эпидемиологические
и последние экспериментальные исследования на животных подтвердили
гипотезу о том, что нарушение роста печени у плода ассоциируется в
дальнейшем с перепрограммированием печеночного метаболизма. Если
беременные морские свинки находились на ограниченной диете, их
новорожденные имели нарушенные пропорции тела с уменьшением размеров
туловища по сравнению с размерами головы; повзрослев, они имели
значительное повышение уровня холестерина в сыворотке, если находились на
богатой холестерином диете. Эксперименты на крысах продемонстрировали,
что недостаточное внутриутробное питание, низкокалорийная низкобелковая
диета, может привести к перманентному нарушению баланса печеночных
ферментов, фосфоенолпируваткарбокиназы и глюкокиназы, которые участвуют в
метаболизме глюкозы. Аналогичная диета не оказывает влияния на метаболизм
глюкозы в печени в постнатальном периоде. По-видимому, отдаленные
последствия белкового дефицита во время беременности, отражают усиление
клеточной репликации в области портальной вены при уменьшении ее в
области печеночной вены.
Синдром поликистозных яичников
(СПКЯ).
Несмотря на гетерогенность
клинических проявлений СПКЯ, можно выделить 2 основных группы женщин: 1-я
– с нормальной МТ и высокой концентрацией ЛГ в сыворотке; 2-я – с
избыточной МТ, вирильным синдромом и высокими концентрациями тестостерона
и ЛГ в плазме. Природа данного синдрома может быть связана с
особенностями внутриутробного развития.
Экспериментальные
исследования показали, что модель гипоталамической стимуляции секреции
гонадотропных гормонов программируется концентрацией андрогенов в периоде
раннего развития. Крысы женского пола, подвергавшиеся действию высоких
доз андрогенов, имели стойкие изменения в физиологии репродуктивной
системы, включая ановуляторную стерильность и поликистозные яичники.
Обследование 235 женщин в возрасте
40-42 лет, рожденных в Шеффилде, подтвердило, что 2 основных формы СПКЯ
могут иметь различное внутриутробное происхождение. «Худые» женщины с
СПКЯ скорее всего родились переношенными, что, по-видимому, могло
привести к нарушению гипоталамической регуляции секреции ЛГ. Женщины с
ожирением, гирсутизмом и повышенной секрецией андрогенов имели тенденцию
к более высокой МТ, у их матерей ИМТ во время беременности был более
высоким, по сравнению с другой группой.
Таким образом, внутриутробная
модель секреции гормонов и тканевой чувствительности имеет большое
влияние на развитие патологического процесса у взрослых.
Феномен догоняющего роста.
Borelli et al (1985) и De Chiara et al (1990) провели
экспериментальные исследования на мышах с повреждающим воздействием на
гены инсулина, ИПФР-1(инсулиноподобный фактор роста) и ИПФР-2, а также на
гены их рецепторов. У выживших животных отмечены значительная задержка
внутриутробного роста, низкий постнатальный скачок роста или его
отсутствие. Получены убедительные доказательства, что инсулин и ИПФР
являются ключевыми факторами в регуляции внутриутробного роста, а синдром
ПЗР -следствием их недостаточности.
У человека аномалии гена ИПФР-1,
связанные с точечными мутациями, приводят как к задержке внутриутробного
роста, так и к значительному отставанию постнатального роста. Возможно, что недостаточность
феномена «догоняющего роста» в постнатальном периоде связана с
инсулинорезистентностью. Имеются косвенные указания на возможную
парциальную резистентность тканей к ИПФР-1 у детей с синдромом ПЗР и в
постнатальном периоде. Синдром Х и СД 2 также являются патологическими
состояниями, при которых инсулинорезистентность подтверждена.
Таким образом, есть основания
утверждать, что синдром ПЗР и развитие синдрома Х во взрослой жизни
связаны между собой одним механизмом – возможной дисфункцией инсулиновых
и ИПФР-1 рецепторов.
Механизмы фетального
программирования и болезни у взрослых.
Метаболизм в скелетной
мускулатуре.
Механизмы, связывающие ПЗР с
последующим развитием нарушенной толерантности к глюкозе и СД 2 в зрелом
возрасте до конца не расшифрованы, однако, имеются некоторые
свидетельства о том, что изменения метаболизма скелетной мускулатуры
могут играть важную роль. Помимо тенденции к инсулинорезистентности,
люди, рожденные с малой массой тела (внутриутробной гипотрофией), во взрослой
жизни также имеют метаболические изменения, указывающие на склонность к
энергонакоплению, в связи с чем было высказано предположение о
существовании у них фетального «глюкозосохраняющего» механизма.
У плода инсулин играет ключевую
роль в стимуляции клеточного деления посредством стимуляции секреции
ИПФР-I.
Резистентность к инсулину в некоторых специфических тканях, таких как
скелетная мускулатура, может играть роль защитного механизма, который
позволяет экономнее использовать глюкозу при ее недостаточном поступлении
за счет ограничения роста плода. Адаптация может выражаться и в
уменьшении мышечной массы и гипотрофии при рождении, так как скелетная
мускулатура - основная периферическая ткань, на которую действует инсулин
в зрелом возрасте. Сохранение подобной резистентности к инсулину в
постнатальном периоде, может быть представлено различными метаболическими
аномалиями. МР-спектроскопия с 31Р показала, что взрослые люди
с низкой МТ при рождении в анамнезе имеют сниженный уровень гликолиза и
продукции АТФ в скелетной мускулатуре. Другие исследования с
использованием стабильных изотопов и непрямой калориметрии выявили у них
повышенное окисление жиров.
Адренокортикальная и
симпатикоадреналовая гормональная активность.
Ограниченное поступление нутриентов
к плоду может привести к стойкому нарушению нейроэндокринной регуляции,
выражающейся в отдаленных изменениях адренокортикальной и
симпатикоадреналовой гормональной активности. Подобные изменения могут
вызвать стойкие нарушения ответа на стресс и метаболизма как
глюкокортикоидов, так и симпатикоадреналовых гормонов, имеющих мощное
воздействие на углеводный обмен и АД. Действие во время беременности
различных отрицательных факторов, включая низкобелковую диету, алкоголь,
или неабортивные инфекции, повышает активность
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и приводит к
увеличенному выбросу кортизола в ответ на стресс во взрослой жизни.
Неизвестно, материнскими или фетальными глюкокортикоидами обусловлено
программирование ГГНС в ответ на воздействие стрессорных факторов.
Свидетельство
того, что важную роль играют материнские глюкокортикоиды, получено в
экспериментальных исследованиях на животных по влиянию низкобелковой
диеты на АД у новорожденных от самок после адреналэтомии, или приема
метапирона (подавляющего синтез глюкокортикоидов) во время беременности.
Полученные данные указывают на то, что низкобелковая диета во время
беременности может увеличивать время воздействия материнского кортизола
за счет снижения активности 11b-гидроксистероиддегидрогеназы,
которая в норме создает плацентарный барьер материнским глюкокортикоидам.
Длительное воздействие
глюкокортикоидов приводит не только к отдаленным нарушениям активности
глюкокортикоид-индуцируемых ферментов, но также и к нарушениям
симпатикоадреналовой функции. Последнее
было показано в экспериментах на крысах, когда применение
глюкокортикоидов во время беременности приводило к нарушениям
дифференцировки автономных нейронов и развитию адренергических рецепторов
и их связи с механизмами клеточной трансформации.
Имеются и некоторые данные о
программировании адренокортикальной активности у человека: маловесные
плоды имеют не только повышенный уровень кортизола в пуповинной крови, но
также тенденцию к повышенной экскреции кортизола в более старшем возрасте.
Что этот эффект может присутствовать и во взрослой жизни, подтверждают
исследования у мужчин 60-летнего возраста, продемонстрировавшие обратную
зависимость между массой тела при рождении и уровнем кортизола в плазме
крови натощак. Лица, имевшие низкую МТ при рождении имеют более высокую
частоту пульса, что отражает повышенную активность симпатической нервной
системы.
Факторы, оказывающие
особое влияние на фетальное программирование.
Детерминанты фетального роста.
Поскольку малые размеры при
рождении и диспропорции между размерами окружности головы, длиной и
массой тела являются косвенными маркерами факторов, программирующих
развитие человеческого плода, изучение детерминант фетального роста имеет
большое значение. Хотя геном плода детерминирует ростовой потенциал in utero, результаты
многих экспериментальных исследований показывают, что фактически геном
играет только второстепенную роль в достижении конечного роста у плода и
новорожденного. В исследованиях по переносу эмбриона мать-реципиент
оказывает большее влиянии на рост плода, нежели мать-донор, т.е. плод,
перемещенный в матку больших размеров, достигает больших массо-ростовых
показателей. Таким образом, основными детерминантами фетального роста
являются размеры матки, фето-плацентарного комплекса, а также уровень
поступления кислорода и нутриентов.
Питание матери.
В отношении степени влияния
характера питания матери на плод нет единой точки зрения. Утверждения,
что даже нормальные вариации в материнском питании могут существенно
повлиять на плод, контрастируют с теми, в которых утверждается, что
регуляторные механизмы фетоплацентарной системы обеспечивают
независимость развития и роста плода от характера питания матери. Это
мнение частично вытекает из данных о последствиях зимнего голода в
Голландии (1944-1945 гг.), показавших, что экстремальные ограничения
питания во время беременности могут оказать только относительное
воздействие на размеры плода при рождении. Образно говоря, размеры плода
зависят от сочетания стремления плода к росту и возможностью материнского
организма ответить на это стремление.
«Траектория» скорости роста
плода
Развивающийся
эмбрион состоит из 2-х групп клеток: внутренней клеточной массы,
развивающейся в плод, и наружного трофоэктодерма, из которого формируется
плацента. Эксперименты на животных показали, что распределение клеток
между этими двумя массивами находится под влиянием отклонений в питании и
гормональном статусе матери перед зачатием.
Сдвиги в клеточном распределении
изменяют «траекторию» скорости фетального роста. Смещение «траектории»
скорости роста на более медленный уровень может быть важнейшим
адаптационным механизмом на ранних стадиях беременности, поскольку
снижает последующую потребность в нутриентах. Наоборот, при более высокой
скорости роста потребность в нутриентах повышена, и это делает плод более
восприимчивым к возможному дефициту нутриентов на поздних стадиях
беременности. Таким образом, плохое питание матери окажет на поздних
этапах беременности более неблагоприятное воздействие на тот плод,
который растет быстрее. «Траектория» скорости роста плода повышается при
усилении питания перед зачатием и также выше у плодов мужского пола.
Передача через поколение
«траектории» роста плода.
Экспериментальные исследования
показали, что характер питания обладает кумулятивным действием на
репродуктивную функцию следующих поколений.
Доказательства подобного эффекта
через поколение у человека получены на основании того, что МТ женщины при
рождении влияет на МТ ее новорожденного. Женщины с низкой массой тела при
рождении имели тенденцию к рождению детей с низким PI (пондеральным индексом); вес
отца при рождении не оказывал такого влияния.
Парадоксальные эффекты на
рост и развитие плода.
Нутритивный и гормональный статус плода в значительной степени
регулируется плацентой.
Экспериментальные исследования
на овцах в Аделаиде (Австралия) показали, что питание матери на ранних
стадиях беременности может оказывать значительное влияние на рост
плаценты, и опосредованно через плаценту вилять на рост плода. Эти
эффекты также имеют зависимость от нутритивного статуса до момента
зачатия. У овец, которые скудно питались до момента зачатия, потребление
высококалорийной пищи на ранних этапах беременности усиливает рост
плаценты; у тех же, кто получал достаточное питание до зачатия, потребление
высоко калорийной пищи на ранних этапах беременности подавляет рост
плаценты.
Аналогичные выводы были сделаны при обследовании 538 женщин,
родивших в срок. Те из них, кто находился на высококалорийной диете, с
избытком углеводов, имели малые размеры плаценты, особенно в сочетании с
низким потреблением белка на поздних стадиях беременности. Эти эффекты не
зависели от массо-ростовых показателей матери, ее социального статуса,
курения, а выражались в изменении соотношения массы плаценты к массе тела
новорожденного (плацентарное отношение).
Эффекты плацентарного роста, по-видимому, имеют и важные
отдаленные последствия, которые выявлены при обследовании мужчин в
Шеффилде (см. выше). Была отмечена U-образная зависимость между
плацентарным отношением и наличием стенокардии.
Следовательно, адаптационные механизмы плода как при
диспропорционально малой, так и при диспропорционально большой плаценте,
аналогичным образом лежат в основе повышенной заболеваемости и смертности
от ИБС.
Эффекты на пропорции тела
плода и специфические ткани.
Манипуляции с диетой на ранних стадиях развития могут иметь
тканеспецифические эффекты, результирующиеся в виде нарушенных пропорций
тела. Проведено несколько исследований по изучению влияния характера
питания матери во время беременности на развитие некоторых
тканеспецифических эффектов у плода, приводящих к нарушению пропорций
тела у новорожденного в большей степени, нежели к изменению массы тела.
Новорожденные от женщин, находившиеся на низкобелковой диете на поздних
стадиях беременности, выглядели более худыми при нормальной МТ.
Значение сбалансированной
диеты и состава тела матери.
Экспериментальные исследования
на крысах показали, что низкобелковая диета приводит к нарушению роста как
плаценты, так и плода, и имеет отдаленные последствия в виде повышения АД
у новорожденных в зрелом возрасте.
Исследования 40-летних мужчин и женщин, матери которых имели
отклонения в рационе как по белкам, так и по углеводам, показали, что эти
обследуемые имели при рождении измененный вес плаценты и повышение АД во
взрослой жизни.
Подтверждения того, что нарушения развития плаценты и плода могут
быть следствием низкого потребления животного белка по сравнению с
углеводами получены при изучении характера питания беременных женщин в
Саутхэмптоне (Англия). Нашел свое подтверждение тезис о том, что высокое
содержание животного белка в питании беременной может оказывать
противоположный эффект. В серии исследований по изменению калорийности
пищи беременной за счет различных добавок, продемонстрировано, что
повышение калорийности за счет преобладания белковых добавок, приводило к
рождению детей с более низкой МТ.
Все дальнейшие исследования также подтверждают роль питания как
фактора внутриутробного программирования роста и развития плода:
предельные отклонения в составе тела матери во время беременности
ассоциируются с отдаленными неблагоприятными последствиями у их
новорожденных. Обследование детей, рожденных на Ямайке, матери которых
имели дефицит МТ на ранних этапах беременности, показало, что эти дети к
10 летнему возрасту имели повышенное АД. В Южной Индии получены
доказательства того, что ИБС преобладает у мужчин и женщин, матери
которых имели низкий вес во время беременности.
С другой стороны, избыточная МТ и ожирение у матерей также
оказывает неблагоприятное влияние на рост плода. По данным исследования,
проведенного в Финляндии, мальчики, родившиеся от матерей с ожирением, и
имевшие низкий «пондеральный индекс» при рождении, имели достоверно
значимое повышение частоты смертности в результате ИБС в возрасте от 60 и
старше лет. ИМТ у матерей перед родами коррелировал с более высокой
смертностью их детей во взрослой жизни от ИБС, если дети рождались
худыми. Подобный эффект отмечался значительно чаще у женщин с низким
ростом; у высоких женщин ИМТ не имел решающего значения. Ожирение на фоне
низкого роста, вызванное недостаточностью нутриентов во время
беременности в нескольких поколениях, повышает потребность плода в
нутриентах.
Таким образом, свидетельства того, что задержка внутриутробного
роста имеет отдаленные патологические последствия во взрослой жизни, в
настоящее время появляются благодаря множественным эпидемиологическим
исследованиям, и расширяют наши представления о клеточных и молекулярных
механизмах, лежащих в основе формирования различных заболеваний у
взрослых.
Становится понятным, что размеры
плода при рождении являются не более, чем косвенным отражением тех
процессов, которые действительно управляют механизмами фетального
программирования, а масса тела
при рождении является неадекватным интегральным показателем
внутриутробного роста.
Лечение препаратами соматотропного гормона (СТГ)
детей с синдромом ПЗР, имевшими постоянно низкие темпы поснатального
роста. Лечение СТГ назначалось низкорослым детям, перенесшим ПЗР, для
индукции «догоняющего роста» и было проведено во многих странах. СТГ
вызывал дозозависимое увеличение роста и может нормализовать рост детей в
допубертатном периоде. Чувствительность к СТГ у низкорослых детей,
перенесших ПЗР, в препубертатном периоде ниже, чем у детей с
подтвержденной СТГ-недостаточностью, однако, выше, чем у детей с
синдромом Шерешевского- Тернера.
СТГ и СТГ-зависимые ростовые факторы (ИПФР-1 и ИПФР-2)
активно способствуют постнатальному росту. СТГ, являясь гормоном метаболического
действия, оказывает липолитическое действие на жировую ткань. Эти факты
требуют углубления представлений о составе тела при синдроме ПЗР и его
изменении под воздействием экзогенного СТГ.
Возможные перспективы лечения детей с синдромом ПЗР препаратами
СТГ будут определены после решения следующих вопросов: как может
длительное лечение СТГ (более 2-3 лет) повлиять на гомеостаз глюкозы и
чувствительность к инсулину у таких детей; сможет ли эта терапия
нормализовать состав тела, если он нарушен; в какую сторону лечение СТГ
повлияет на риск развития синдрома Х.
Пренатальная
диагностика и лечение ПЗР.
Высокая заболеваемость и смертность новорожденных с ПЗР
и его отдаленные клинико-метаболические последствия диктуют необходимость
своевременной пренатальной диагностики и лечения ПЗР.
В последнее десятилетие широкое развитие получили
инструментальные и лабораторные методы пренатальной диагностики. Среди
них:
1) ультразвуковое исследование, позволяющее оценить
размеры внутриматочных структур, в том числе, плода: определение
бипариетального размера диаметра головки, вычисление соотношения
окружность головки/окружность живота, соотношение общего внутриматочного
объема, объема амниотической жидкости, диаметр от щеки до щеки на уровне
ноздрей и губ, определение диаметра мозжечка;
2) перспективным методом для оценки степени фетальной
гипоксии считается церебральная допплерография;
3) гормональные методы исследования, такие как
определение эстриола в крови и моче беременной, исследование
человеческого плацентарного лактогена, тест с нагрузкой
дегидроэпиандростероном и т.д.;
4) биоэлектрический мониторинг за жизнедеятельностью
плода;
5) исследование амниотической жидкости с определением
соотношения лецитин/сфингомиелин, фосфатидилглицерола, С-пептида,
соматомединов, пролактина, a-фетопротеина,
катехоламинов и других биологически активных веществ, в том числе и
исследование ферментов плаценты.
6) перспективным методом является кордоцентез, с
помощью которого забирается кровь плода для исследования. В результате
определения содержания 6 заменимых и 6 незаменимых аминокислот, и
карнитина в крови, полученной с помощью кордоцентеза, был разработан
новый параметр - концентративный индекс плода, представляющий собой
соотношение концентраций аминокислот плода и матери; данный показатель
может быть использован для прогнозирования внутриутробной задержки роста.
Таким образом, первичная профилактика синдрома
пренатальной задержки роста должна быть направлена на выявление
беременных с «высокой степенью риска» по развитию ПЗР, в том числе, уже
имевших в истории своей семьи новорожденных, маловесных к сроку гестации
(см. таблица 1).
Таблица 1
Методы скрининга и диагностики
синдрома ПЗР.
Анамнестические
данные
|
Клиническое
обследование
|
Ультразвуковой
мониторинг
|
|
1.Сведения о предыдущих
беременностях
2. Сведения о
соматических заболеваниях матери
3. Сведения о социальном
статусе и условиях жизни матери.
|
1. Измерение МТ и роста у
беременной в начале наблюдения.
2. Контроль за динамикой
МТ у беременной.
|
1. Биометрия плода.
2. Допплерография
маточных артерий.
3. Допплерография
пупочных артерий.
4. Допплерография
церебральных артерий плода.
|
Такие женщины должные более тщательно наблюдаться во
время беременности, получать подробные рекомендации по правильному
питанию и здоровому образу жизни, курсы витаминотерапии. По показаниям,
возможно назначение аспирина малыми дозами, как ингибитора фермента
циклооксигеназы, для восстановления дисбаланса между повышенной продукцией
тромбоксана (Tx)
и пониженной простациклина (PGI2): Tx/PGI2.
Для улучшения фетоплацентарного кровотока также перспективно использовать
препараты - доноры NO,
особенно, нитроглицерин или нитропруссид натрия. Рекомендованы и
физические методы воздействия, в частности, пульсирующая абдоминальная
декомпрессия. Вопрос об антенатальном назначении кортикостероидов с целью
предотвращения респираторного дистресс-синдрома, некротизирующего
энтероколита и других осложнений у детей с пренатальной задержкой роста решается
положительно, только в случае планируемого досрочного родоразрешения.
|
