|
ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ
ИНФЕКЦИЯ.
В.Ф.
Учайкин, Л.Н. Гусева
Кафедра
детских инфекционных болезней педиатрического факультета
с курсом
вакцинопрофилактики ФУВ, РГМУ.
Цитомегаловирусная инфекция
(ЦМВИ) – широко распространенное заболевание, характеризующееся
полиморфной клинической симптоматикой и вариабельностью течения от
бессимптомных форм до генерализованных, протекающих с поражением
головного мозга, иммунной системы, органов дыхания, пищеварения,
мочевыделительной системы, и др.
ЦМВ заболевания встречаются повсеместно и в любом
возрасте. В разных странах уровень серопозитивных к ЦМВ колеблется в
пределах 25-95%. Это зависит от условий и образа жизни населения. В нашей
стране инфицированность ЦМВ очень высокая (50-90%). Согласно
Международной классификации болезней (МКБ 10) выделяются: врожденная
цитомегаловирусная инфекция и приобретенные формы, проявляющиеся как
пневмония, гепатит, панкреатит, инфекционный мононуклеоз, хориоретинит,
тромбоцитопения и другие.
Классификацией Международного Комитета по таксономии
вирусов (1995) вирус цитомегалии отнесен к группе герпес вирусов (Humanum Herpes virus
– 5).
В настоящее время известно 3 штамма ЦМВ.
Вирус развивается в культуре человеческих фибробластов.
Обладает цитопатическим действием, трансформирует образование гигантских
клеток. Геном вируса содержит ДНК.
Источником инфекции является больной человек или
вирусоноситель. Заражение происходит воздушно-капельным, контактным,
пищевым, парентеральным, трансплацентарным путем.
Вирус можно обнаружить в слюне,
моче, крови, фекалиях, грудном молоке и других секретах. Дети
инфицируются в семье от матери и других родственников, в коллективе от
сверстников и персонала – больных субклинической или манифестной формой
ЦМВИ. Цитомегаловирусную инфекцию часто обозначают как «болезнь поцелуев»
т.к. наиболее тяжело болеют подростки и молодые люди, заразившиеся при
сексуальных контактах. Опасность передачи цитомегалии при гемотрансфузиях
и трансплантации органов напрямую зависит от инфицированности доноров.
Источником внутриутробного инфицирования является мать,
больная острой формой ЦМВИ или латентной хронической в период ее
реактивации. В таких случаях передача осуществляется непосредственно
через поврежденную плаценту или в родах при повреждении кожных покровов
плода.
Цитомегаловирус тропен к секреторному эпителию слюнных
желез, куда он попадает гематогенно в результате вирусемии. Инфицированные
вирусом клетки видоизменяются, приобретая характерный патоморфологический
вид – гигантские клетки с включениями, представляющими собой скопления
возбудителя. Репликация вируса происходит в лейкоцитах, клетках системы
мононуклеарных фагоцитов. Процесс репликации заканчивается формированием
дочерних вирусных частиц, которые после выхода из клетки взаимодействуют
с рецепторами соседних клеток и, внедряясь в последние, поражают их.
В латентной форме возможна пожизненная персистенция
вируса. Реактивация инфекции происходит при иммуносупрессии. Вторичная
ЦМВИ сопровождается развитием различных клинических проявлений: –
лихорадкой, мононуклеозоподобным синдромом, сиалоаденитом и др. При
тяжелом иммунодефиците (лечение цитостатиками, инфицирование ВИЧ и др.)
развивается генерализованная инфекция, сопровождающаяся поражением
различных органов: легких, печени, почек, желудочно-кишечного тракта,
головного мозга.
Во время беременности возможна
анте- и интранатальная передача инфекции, причем при первичном инфицировании
у беременной женщины риск инфицирования плода ЦМВ составляет 30-50%.
Реактивация латентной цитомегалии в период беременности приводит к
внутриутробному инфицированию только в 0,2–2,0% случаев. Таким образом,
первичная ЦМВИ, развившаяся у женщины во время беременности, потенциально
опасна для плода. Отсутствие активной репликации вируса в период
беременности, как правило, не сопровождается внутриутробным
инфицированием.
Основными морфологическими признаками ЦМВИ являются
гигантские клетки цитомегалы и мононуклеарные (узелковые) инфильтраты.
Цитомегалы можно обнаружить в эпителиальной ткани, мышечной и нервной.
Чаще их можно увидеть в эпителии почечных канальцев, желчных протоках,
выводных протоках слюнных желез, поджелудочной железы, ткани легких,
клетках глии, нейронах, эпителии эпендимы желудочков.
Проводившиеся ранее специальные клинико-морфологические
сопоставления показали, что при ЦМВ – инфекции с любым ведущим
клиническим синдромом соответствующие морфологические изменения всегда
обнаруживаются в нескольких органах. При этом чаще всего именно в органе,
поражение которого доминирует в клинике, выявляются лишь неспецифические
маркерные изменения в виде мононуклеарных и узелковых инфильтратов. В то
же время высокоспецифичные маркерные цитомегалические клетки с
множественными цитоплазматическими включениями обнаруживаются в органах,
поражение которых клинически не проявлялось. Классическим примером такого
несоответствия могут служить почки, поражение которых по клинике не
распознается, хотя цитомегалические клетки наиболее часто определяются
именно в них (разделяют с легкими второе место после слюнных желез). При
закончившемся процессе изменения в органах характеризуются развитием
интерстициального или кистозного фиброза, а также множественными кальцификатами.
По своей сути, цитомегаловирусная инфекция относится к
оппортунистическим инфекциям, для проявления которых является
обязательным состояние иммунодефицита.
При первичном инфицировании специфические антитела
(анти-ЦМВ IgM)
появляются в течение месяца, достигают максимума к 2-3 месяцам от начала
болезни, затем исчезают, уступая место IgG антителам. В некоторых случаях сероконверсия происходит
значительно раньше. При реактивации процесса анти-ЦМВ-IgM появляются вновь и циркулируют
наряду с IgG антителами.
Сохранение антител IgM
или нарастание анти-ЦМВ-IgG
свидетельствуют в пользу активной ЦМВ инфекции.
Обнаружение специфических анти-ЦМВ-IgG у новорожденного и у ребенка в
возрасте до 1-го года позволяет думать о трансплацентарной передаче этих
антител от инфицированной матери. Внутриутробную ЦМВ подтверждают
анти-ЦМВ-IgM,
обнаруженные сразу после рождения ребенка. Обнаружение этих антител в
более поздние сроки (спустя 1 месяц и позже) не позволяет
дифференцировать врожденную и приобретенную инфекцию. Для уточнения
характера инфекционного процесса необходимы вирусологические исследования
по выявлению вируса или его антигенов (изоляция вируса в клеточной
культуре, определение ДНК вируса методом ПЦР, определение антигенов
вируса методом моноклональных антител, цитоскопический анализ,).
Диагностика внутриутробной инфекции требует одновременного обследования
матери и ребенка.
В серии исследований, выполненных В.В. Малиновской,
Т.Г. Тареевой и соавт. (2000), показано, что у вирусинфицированных беременных женщин
значительно снижена способность лейкоцитов к продукции α- и
γ-интерферонов, кроме того выявлено достоверное снижение
относительного содержания лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, снижение
содержания СD16+, тенденция к уменьшению процентного содержания
CD8+-лимфоцитов, абсолютного числа CD4+-лимфоцитов, уменьшение количества
B-клеток, тенденция к снижению уровня IgG.
ЦМВИ беременных женщин приводит к нарушению гомеостаза
новорожденных, отражающего внутриутробную активацию антигенспецифического
иммунного ответа. Так, у новорожденных от нелеченных вирусинфицированных
беременных женщин выявлена активация Т-звена иммунитета с выбросом в
периферический кровоток повышенного числа ранних предшественников
Т-лимфоцитов; нарушение иммунорегуляторного звена со снижением количества
Т-лимфоцитов (CD3+кл.), CD4+-хелперов-индукторов, фракции цитотоксических
Т-лимфоцитов среди CD8+клеток и повышением фракции Т-супрессоров;
повышение уровня клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ 2 (CD25+кл.);
повышение количества NK и активированных NK (CD16+СВ8+кл.); снижение
количества зрелых В-лимфоцитов (CD20+кл.), повышение синтеза IgM и IgA;
повышение уровня незрелых форм нейтрофилов и снижение фагоцитирующей
способности отдельных фагоцитов.
Клиническая картина.
Инкубационный период (по
материалам различных исследований) может колебаться от 2-х недель до 2-3
месяцев.
Различают врожденную и
приобретенную формы.
У
подавляющего большинства детей (80-90%) ЦМВИ протекает бессимптомно, что
существенно затрудняет своевременную диагностику заболевания.
Врожденная цитомегалия может протекать как
генерализованная форма с поражением различных органов и систем. Характер
поражения зависит от сроков инфицирования. Различают бласто- и
эмбриопатии, а также ранние фетопатии, возникающие при инфицировании на
ранних сроках гестации (I-II триместр) – с первой
недели до 6 месяцев, характеризующиеся формированием системной патологии,
пороками развития или прерыванием беременности.
Для поздних фетопатий (инфицирование беременной в
последнем триместре) характерно развитие манифестной воспалительной
реакции с поражением различных органов и систем – гепатита, энцефалита,
пневмонии, хориоретинита, тромбоцитопенической
пурпуры и др.
Выраженные клинические
проявления заболевания у ребенка возникают, как правило, при первичном
заражении беременной ЦМВ. При реактивации ЦМВИ у беременной чаще
наблюдаются бессимптомные формы заболевания ребенка. Однако у такого
ребенка в отдаленные сроки могут возникать различные изменения состояния
здоровья: ММД, задержка психомоторного развития, нарушения слуха,
строения зубов и др.
Учитывая длительность инкубационного периода ЦМВИ, в
случае инфицирования ребенка в пренатальном периоде и в родах,
клинические признаки заболевания могут появиться лишь на 2-3 неделе жизни,
что затрудняет дифференциальный диагноз внутриутробной и приобретенной
цитомегалии и делает эту форму клинически неотличимой от приобретенной
инфекции. Постнатально приобретенная ЦМВИ у детей 1-го года жизни чаще
протекает малосимптомно, по типу респираторного заболевания или с
длительным субфебрилитетом в виде мононуклеозоподобного синдрома.
В настоящее время доказано, что
приобретенная ЦМВИ не сопровождается нарушениями со стороны ЦНС. У детей
более старшего возраста ЦМВИ часто сопровождается длительной лихорадкой,
лимфоаденопатией, гепато- и спленомегалией и различными высыпаниями.
Заболевание может протекать с изолированным поражением слюнных желез или
с поражением висцеральных органов. Относительно редко процесс принимает
генерализованный характер. Больные жалуются на слабость, недомогание,
повышенную утомляемость. Возможны головные боли, анорексия, боли в
животе. Слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована, отечна. Небные
миндалины увеличены, возможно присоединение ангины.
В некоторых случаях в клинической картине доминируют симптомы
поражения органов дыхания: одышка, цианоз, упорный коклюшеподобный
кашель, в легких выслушиваются сухие и влажные хрипы. Возникшая интерстициальная пневмония
характеризуется затяжным течением, что часто обусловлено присоединением
микоплазменной инфекции. Возможно развитие бронхообструктивного синдрома.
Приобретенная цитомегалия может проявляться картиной
гепатита с желтухой или в безжелтушной форме, сопровождаться повышением
уровня конъюгированного билирубина, активности трансаминаз и щелочной
фосфатазы. Возможны также проявления гастроэнтерита.
Течение болезни часто бывает длительным. Ежедневные
подъемы температуры от субфебрильных до фебрильных цифр, сопровождающиеся
ознобом, повышенным потоотделением, могут сохраняться от нескольких
недель до нескольких месяцев. Лимфоаденопатия, гепатолиенальный синдром,
характерные изменения в периферической крови (лейкоцитоз, лимфоцитоз,
вирусные включения в лейкоцитах) в течение года и более могут
свидетельствовать о наличии ЦМВИ. На основании этих данных можно говорить
о затяжном и хроническом характере процесса.
Несмотря на накопленный опыт по изучению ЦМВИ, до
настоящего времени не существует общепринятой классификации клинических
форм заболевания. Наиболее часто в практике используется классификация,
предложенная А.П. Казанцевым и Н.И. Поповой (1980). Авторы выделяют
врожденную и приобретенную ЦМВИ, характеризуя врожденную как острую или
хроническую, а приобретенную, как латентную, генерализованную и острую
формы. Очевидно, что эта классификация не отражает многообразия
клинических форм и особенностей течения цитомегаловирусной инфекции.
В предлагаемой нами классификации мы попытались
отразить особенности инфекционного процесса при ЦМВИ, поэтому включили в
нее данные о характере инфицирования ребенка, путях передачи вируса,
современных способах диагностики, ведущих клинических синдромах,
особенностях течения заболевания и его исходах (табл. 1).
При работе над классификацией цитомегаловирусных
заболеваний был проведен анализ материалов наблюдений за больными
цитомегалией в возрасте от 4 дней до 14 лет.
Диагноз ЦМВИ подтверждали на основании обнаружения в
мазках из осадков мочи и слюны цитомегаловирусных включений, выявления в
сыворотке крови детей и их матерей методом ИФА специфических антител,
обнаружением антигена ЦМВ в лейкоцитах крови методом моноклональных
антител и ДНК ЦМВ в крови больного методом ПЦР. У больных в возрасте до
года исключали врожденную краснуху, а при необходимости и токсоплазмоз.
Таблица 1.
Классификация клинических форм
цитомегаловирусной инфекции у детей.
|
Инфицирование
|
Критерии лабораторной
диагностики
|
Клиническая форма заболевания
|
Течение
|
Исходы
|
|
Врожденная инфекция
а) антенатальное заражение
|
Обнаружение у ребенка
ДНК СМV,
анти-СМV IgM, IgG c момента рождения
|
1. Сиалоаденит
2. Мононуклеоз
3. Гепатит
4. Энцефалит
5. Нефрит
6. Пневмония
7. Гастроэнтерит
8. Панкреатит
9. Экзантема
10.Тромбоцитопения
11. Инаппарантная
12.Генерализованная и другие.
|
Острое (первичная
инфекция –
клинические проявления
в течение 3-х месяцев)
Затяжное (клинические
проявления
до 6-ти мес.)
Хроническое (клинические
проявления более 6-и мес.)
Латентное (персистирующая
инфекция)
с периодами реактивации
|
Выздоровление
а) полное
б) с остаточными
явлениями
в) с
резидуальными
явлениями
Летальный
|
|
б) интранатальное заражение
|
Появление
ДНК CMV и анти-CMV IgM на 1-м месяце жизни при наличии анти-CMV IgG
у матери и ребенка
|
|
Приобретенная
инфекция постнатальное
заражение
|
Обнаружение ДНК CMV и анти-СМV IgМ c
появлением анти-CMV IgG
При раннем постнатальном
инфицировании появление
анти-CMV IgМ,
ДНК CMV на первом мес. жизни
при отсутствии маркеров CMV
у матери
|
|
Неуточненный
характер инфицирования.
|
Приобретенная ЦМВИ
диагностирована примерно в половине из наблюдавшихся нами больных, в
¼ случаев - врожденная, также в ¼ случаев – не представлялось
возможным уточнить характер инфицирования. При врожденной ЦМВИ
преобладало антенатальное заражение.
Заболевание у большинства из
наблюдаемых нами детей проявлялось сразу после рождения. При этом первыми
признаками болезни были: интоксикация, лихорадка, низкая оценка по шкале
Апгар, низкая масса тела, судороги, геморрагический синдром, гепато- и
спленомегалия, анемия.
В периоде новорожденности
клинические проявления ЦМВИ отличались большим полиморфизмом. Почти у
всех детей была выражена неврологическая симптоматика в виде нарушения
мозгового кровообращения, нарушений мышечного тонуса. У части детей
диагностирован врожденный гепатит с желтухой, увеличением печени,
повышением активности трансаминаз, в ряде случаев отмечались явления
гастроэнтерита, синдром дыхательных расстройств. В последующем нередко
формировалась тяжелая неврологическая патология (гидроцефальный синдром,
грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез,
микроцефалия). У некоторых больных наблюдались изменения со стороны
органов дыхания в виде интерстициальной пневмонии и часто сопровождались
бронхообструктивным синдромом.
Для детей с врожденной ЦМВИ характерны пороки развития
головного мозга, печени, почек, что явилось доказательством
генерализованной внутриутробной ЦМВ инфекции.
Приобретенная форма ЦМВИ у
подавляющего большинства больных проявлялась синдромом мононуклеоза.
Наряду с этим может наблюдаться лихорадка, сопровождавшаяся
лимфоаденопатией, реже - пневмония с длительной бронхообструкцией,
сиалоаденит.
В некоторых случаях, при
позднем выявлении маркеров ЦМВИ (в возрасте от 8 месяцев до 3-х лет), мы
вынуждены констатировать неуточненный характер инфицирования даже при
наличии типичных для врожденной ЦМВИ клинических проявлений
(гидроцефалия, микроцефалия, нарушения со стороны ЧМН, гепатит, изменения
со стороны органов дыхания, хориоретинит).
Катамнестические наблюдения за
больными позволили оценить характер процесса по течению и исходам. При
приобретенной ЦМВИ течение заболевания острое либо затяжное, при этом
заканчивалось выздоровлением. Врожденная ЦМВИ нередко принимала
хроническое течение, а в отдельных случаях при генерализованной форме - с
неблагоприятным исходом..
Приводим примеры формулировки клинических диагнозов. В
соответствии с классификацией диагнозы могут звучать следующим образом:
- Цитомегаловирусная инфекция, внутриутробная
(антенатальная), генерализованная: энцефалит, гепатит,
тромбоцитопеническая пурпура, хроническое течение.
- Цитомегаловирусная инфекция, приобретенная (постнатальная),
мононуклеоз, затяжное течение с выздоровлением.
- Цитомегаловирусная инфекция, приобретенная,
интерстициальная пневмония, бронхообструктивный синдром, острое течение с
выздоровлением.
Лечение.
Решающее значение в лечении ЦМВИ имеет этиотропная
терапия, которая включает противовирусные препараты: Ганцикловир,
Ацикловир, Фоскарнет, а также специфический противоцитомегаловирусный
иммуноглобулин Citotect.
Тактика лечения зависит от формы и тяжести
болезни. При инаппарантных формах активная противовирусная терапия обычно
не проводится. Больным с тяжелыми и генерализованными формами ЦМВИ
проводится комплексное лечение.
Ганцикловир применяют в виде внутривенных
инфузий по 5 мг/кг массы тела в сутки, в 2-3 приема, курсом в течение 2-3
недель.
Ацикловир вводится внутривенно капельно медленно
в дозе 5-10 мг/кг массы тела каждые 8 часов, курс 5-10 дней.
Фоскарнет назначается внутривенно в дозе 60
мг/кг массы тела 3 раза в сутки с медленным введением, продолжительность
инфузии не менее 2 часов, курсом в течение 10-14 дней.
Назначение противовирусных препаратов
целесообразно сочетать с введением специфического иммуноглобулина –
Сitotect в дозе 2 мл/кг массы тела в сутки, внутривенно капельно, через 2
дня, курсом из 5-10 вливаний.
Лечение иммуномодулирующими препаратами должно
проводиться под контролем показателей имммунологического статуса.
В качестве заместительной терапии возможно
назначение нормального человеческого иммуноглобулина по 1,5-3 мл
внутримышечно 1 раз в 2-3 дня курсом 3-5 инъекций.
В качестве патогенетических средств назначаются
препараты интерферона: лейкинферон, роферон А, виферон в дозе по 500
тысяч МЕ три раза в неделю в течение месяца; индукторы интерферона:
неовир, циклоферон в возрастных дозировках курсами до двух недель. Тем не
менее, проблема лечения ЦМВИ, для которой характерна длительная
персистенция вируса, в настоящее время остается окончательно не решенной
и требует дальнейшей разработки.
Результаты последних научных исследований
свидетельствуют о важной роли виферонотерапии беременных женщин с ЦМВИ. В
настоящее время Виферон является единственным препаратом, обладающим
иммуномодулирующими и антивирусными свойствами из класса рекомбинантных
интерферонов, разрешенным МЗ РФ к применению у беременных женщин и
новорожденных (недоношенных) детей. Так, у беременных с 28 по 34 неделю
гестации используется виферон-1 (150000 МЕ интерферона в 1 свече) по 2
свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом через день (на курс 10 свечей),
а с 34 недели до родоразрешения - виферон-2 (500000 МЕ интерферона в 1
свече) по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом ежедневно (курс 5
дней). Включение виферона в комплексную и этапную терапию
способствует значительному снижению частоты угрозы прерывания
беременности, гестозов, различных форм внутриутробной инфекции. При этом
наблюдается нормализация многих параметров иммунного гомеостаза как у
женщин, так и у новорожденных.
Применение Виферона в
комплексной терапии у новорожденных и детей первых месяцев жизни с
сочетанным врожденным ЦМВ-гепатитом и поражением ЦНС
(гипертензионно-гидроцефальный синдром, задержка психомоторного развития)
приводит к выздоровлению от ЦМВ-гепатита с элиминацией анти-ЦМВ IgM и, в ряде случаев, IgG, а также сопровождается
положительной динамикой психоневрологической симптоматики.
Профилактика ЦМВИ должна включать в себя
индивидуальную защиту от возможного инфицирования, которая предполагает
соблюдение правил личной гигиены. В программу профилактики ЦМВИ
необходимо включить задачи по разработке эффективной вакцины для всеобщей
иммунизации населения.
|
