КАНДИДОЗ У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ.

 

Г.Н. Буслаева

 Кафедра детских болезней № 1 педиатрического факультета

с курсом кардиоревматологии ФУВ, РГМУ.

 

Микология как раздел медицины возникла еще в первой половине 19 века в Германии, когда в 1839 году Шенлейн открыл возбудителя фавуса. До середины ХХ века микология развивалась медленно, поскольку тяжелые формы микозов встречались не часто, их клиническая диагностика была сложна, хотя эффективные лечебные препараты отсутствовали. Однако во второй половине ХХ века создание специфических противогрибковых средств сразу расширило возможности терапевтической коррекции. Параллельно с этим значительно улучшилась и диагностика микозов.

Пристальный интерес врачей к изучению грибковых заболеваний обусловлен значительным ростом их частоты в последние годы. Это связано с резким увеличением числа факторов риска развития микозов, в том числе изменения окружающей среды, на фоне внедрения в практику новых достижений медицинской науки. С помощью ДНК-типирования была подтверждена возможность передачи кандиды от больного к больному и от медработника к пациенту. Сейчас врачи практически всех специальностей вынуждены заниматься микозами. Дерматологи чаще сталкиваются с проблемой онихомикозов, которыми страдают 2% всего населения земного шара. В урологии в этиологической структуре воспалительных заболеваний 11-12% составляют грибы (преимущественно рода Candida). Гастроэнтерологи сообщают не только о грибковых дисбиозах кишечника, но и о синергизме Helicobacter pylori и грибов Candida в этиологии заболеваний органов пищеварения. В онкогематологии актуален вопрос развития аспергиллеза и кандидоза на фоне проведения химиотерапии и иммуносупрессивной терапии. Пульмонологи сталкиваются в основном с такими возбудителями пневмомикозов, как Candida, Cryptococcus и Aspergillus. Известна роль грибов при респираторных аллергозах и бронхиальной астме. Невропатологи отмечают участившиеся случаи грибкового или смешанного бактериально-грибкового поражения ЦНС. Хирурги рассматривают кандидоз как о нозокомиальную инфекцию. По данным Национальной системы эпидемиологического надзора за нозокомиальными инфекциями за 1992 год кандиды заняли 4-е место среди возбудителей, выделяемых из крови.

Возбудителями кандидоза являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Из всех известных видов грибов лишь немногие могут вызывать заболевания человека. К ним относятся Candida albicans, pseudotropicalis, tropicalis, krusei, parapsilosis, quillermondii и некоторые другие. Грибы рода Candida - условно-патогенные микроорганизмы, часто являются сапрофитами слизистых оболочек рта, кишечника, влагалища и потенциально могут вызывать развитие патологического процесса. Развитие кандидоза происходит далеко не у всех контаминированных пациентов, поскольку у человека имеется естественная резистентность к грибковой инфекции. Она обусловлена защитными свойствами поверхностей тела, вступающих в контакт с возбудителем, а также фагоцитарной активностью, факторами неспецифической защиты и состоянием иммунной системы организма.

У новорожденных детей, особенно у недоношенных, отмечается несовершенство практически всех перечисленных факторов противогрибковой защиты, что и делает их особо уязвимыми.

Такие особенности кожи, как тонкие дерма и эпидермис, меньшее, чем у взрослых количество клеточных слоев, рыхлость расположения основных структурных компонентов кожи и слизистых способствуют более слабой механической защите. Несовершенство секреторной функции кожи сопровождается недостаточностью ее бактерицидной активности и более высоким уровнем pH. Слизистые полости рта у новорожденных характеризуются низкой способностью к слюноотделению и сниженной активностью в слюне лизоцима и апо-лактоферрина, обладающих противогрибковой активностью. Особенности строения слизистой желудочно-кишечного тракта, его секреторной и защитной функций, наличие «физиологического» дисбиоза способствуют большей уязвимости желудочно-кишечного тракта новорожденных детей по отношению к любой условно-патогенной инфекции и к грибковой, в частности.

Однако, несмотря на вышеперечисленные анатомо-физиологические особенности новорожденных детей, кандидоз при контаминации ребенка развивается далеко не во всех случаях. Для формирования инфекционного процесса необходимо наличие определенных условий, которые принято относить к факторам риска.

Во-первых, совершенствование в последние годы технологий выхаживания, реанимации и интенсивной терапии (включая ИВЛ) новорожденных детей, и, прежде всего, глубоко незрелых новорожденных, существенно увеличило контингент пациентов, особо чувствительных к развитию микозов в силу особенностей их противоинфекционной защиты.

Во-вторых, возрастанию частоты кандидоза способствует частое, а порой и неоправданное, использование в терапии новорожденных, в частности недоношенных, и детей раннего возраста, антибиотиков широкого спектра действия. Нередко антибиотики назначаются превентивно, без должного бактериологического и микологического контроля. Такую терапию принято назначать новорожденным группы высокого риска, детям, находящимся в критических ситуациях (реанимация, оперативное вмешательство т.д.). Это, безусловно, влечет за собой нарушение биологических взаимоотношений между микроорганизмами, микроорганизмами и макроорганизмом и способствует возрастанию значимости грибов в инфекционной патологии детского возраста. Особенно опасно использовать антибиотики при наличии колонизации новорожденного грибами рода Candida, поскольку при этом возможно развитие повреждения слизистых оболочек вследствие лекарственно индуцированного поражения или в результате ишемии, что в свою очередь вызывает нарушение местного иммунитета и повышает вероятность развития кандидоза.

Наиболее часто до настоящего времени для лечения и профилактики кандидоза по-прежнему используются такие препараты, как нистатин, хотя исследованиями, проведенными более 10 лет назад, показано, что штаммы грибов, выделяемые у больных и здоровых новорожденных детей, в подавляющем большинстве случаев устойчивы к этому антимикотику. Недостаточное знание практическими врачами современных противогрибковых препаратов, спектра и особенностей действия приводит к нерациональному их назначению, что также может рассматриваться как один из факторов риска развития кандидоза.

Наконец, определенную роль в развитии кандидоза играет и довольно широкое использование в лечении детей грудного и раннего возраста лекарственных препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, таких как глюкокортикоидные гормоны и цитостатики.

Необходимо отметить и такой фактор, как возрастание частоты кандидоза половых органов у женщин фертильного возраста, что способствует раннему (в том числе анте- и интранатальному) инфицированию плода и новорожденного ребенка. По нашим данным практически все дети, рожденные от матерей с вагинальным кандидозом или кандидоносительством, в первые сутки жизни дают положительную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) на грибы рода Candida, чаще по нескольким локусам, а меконий примерно у 5% новорожденных, родившихся практически здоровыми, обсеменен грибами рода Candida. К 4–5 дню жизни, т.е. к моменту выписки новорожденного ребенка из родильного дома, почти у каждого 2-го здорового ребенка фекалии обсеменены грибами, т.е. по сути дела имеет место носительство грибов в желудочно-кишечном тракте. Причем, это не сопровождается какими-либо отчетливыми клиническими проявлениями. К концу первого месяца жизни более чем у половины всех обследованных здоровых детей обнаруживается обсеменение фекалий грибами. По данным исследования ПЦР к концу 1-го месяца жизни более половины детей имеют положительные результаты, причем у 90% из них по 2-3-м локусам. К третьему месяцу частота выделения грибов рода Candida из фекалий здоровых детей снижается до 10-14 % и остается на этом уровне и в более старшем возрасте.

К факторам, способствующим развитию кандидоза у новорожденных относятся гестозы и сахарный диабет у беременных. По нашим данным сахарный диабет у матерей, чьи дети развернули на 1-м месяце жизни картину кандидоза, встречался в 2-3 раза чаще, чем в общей популяции. Как известно вышеперечисленная патология может привести с одной стороны к нарушению иммунно-гуморального статуса, а с другой - к выраженным метаболическим нарушениям у новорожденного. Оба состояния способствуют снижению противогрибковой защиты и усиленной пролиферации грибов.

Штаммы, вызывающие тяжелые формы кандидоза, являются более агрессивными по сравнению со штаммами, выделенными от кандидоносителей. Агрессивные свойства грибов рода Candida возрастают с угнетением защитных свойств макроорганизма, а также при наличии ассоциации с вирусами, риккетсиями, бактериями и другими видами грибов.

Из всех видов грибов рода Candida доминирующее значение имели Candida albicans. Однако в последние годы появились сообщения о возрастающей роли других видов. Показано, что Candida tropicalis является одним из основных патогенов у больных с нейтропенией, а также может явиться причиной нозокомиальной инфекции у новорожденных, получавших антибактериальную терапию, находившихся на ИВЛ и имевших длительное время катетеры в сосудах. Candida parapsilosis чаще выявляется у пациентов, находящихся на парентеральном питании. Отмечается высокий уровень колонизации и развития инфекционного процесса, обусловленного Candida glabrata и Candida krusei, которые менее чувствительны к существующим противогрибковым препаратам.

            Развитие кандидоза у новорожденных детей может быть следствием как внутриутробного (анте- и интранатального), так и постнатального инфицирования. Формирование внутриутробного кандидоза возможно при трансплацентарном или восходящем инфицировании плода. Трансплацентарный путь инфицирования встречается довольно редко. При этом гематогенным путем грибы чаще попадают в организм плода при развитии кандидозного плацентита, но возможно их проникновение при генерализованном микотическом процессе у беременной женщины.

Восходящий путь инфицирования возникает при нарушении целостности амниотической оболочки у беременных с вагинальным кандидозом или кандидоносительством. Этому может способствовать значительное повышение проницаемости плодных оболочек, наблюдаемое в конце беременности. Наряду с этим высокая противомикотическая активность околоплодных вод, отмечаемая на 14-25 неделях беременности, к концу беременности заметно снижается. Таким образом, на последних неделях беременности создаются условия для более легкого осуществления восходящего пути инфицирования. По нашим данным при исследовании ПЦР на грибы рода Candida выявлялись положительные результаты обследования околоплодных вод, плаценты, венозной и артериальной крови пуповины. В случаях восходящего инфицирования контаминация ребенка происходит за счет контакта грибов с кожей и слизистыми плода при аспирации или заглатывании инфицированных грибами околоплодных вод.

Интранатальное инфицирование отмечается при прохождении плода по родовым путям роженицы, имеющей вагинальный кандидоз или являющейся кандидоносителем.

Наряду с антенатальным и интранатальным инфицированием, часто выявляется и постнатальное. При этом развитие кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста может происходить как в результате эндогенной активации грибов рода Candida, так и в результате экзогенного заражения.

Эндогенное развитие кандидоза возможно в случае предшествующего кандидоносительства. В этом случае грибы рода Candida, являясь постоянными обитателями кожи, кишечника, а также слизистых оболочек ротовой полости, носоглотки или слизистых других органов, могут стать непосредственной причиной развития кандидозной инфекции у ребенка. Транслокация грибов в системную циркуляцию из зева и желудочно-кишечного тракта является важным звеном в развитии диссеминированных форм кандидоза. Нередко этому способствуют провоцирующие факторы, к которым можно отнести ранний перевод на искусственное вскармливание с использованием смесей с повышенным содержанием сахара, гипотрофию, интеркурентные, особенно вирусные, заболевания, патологию желудочно-кишечного тракта, применение антибиотиков, глюкокортикоидных гормонов, цитостатиков.

Экзогенное инфицирование более характерно для внутрибольничного заражения грибами рода Candida. Данные литературы указывают на интенсивную циркуляцию Candida в стационарах, что выражается в высокой частоте носительства грибов среди персонала (до 45%), новорожденных детей (до 30%), инфицировании объектов окружающей среды (до 4%). Candida albicans способны длительно сохраняться на объектах окружающей среды (до 10-15 суток), на коже рук персонала и матерей их жизнеспособность сохраняется от 15 минут до 2 часов. Причем, речь идет о штаммах грибов, отобранных из гетерогенной популяции госпитальными условиями и характеризующихся полирезистентностью к антимикотикам и дезинфицирующим средствам, а также повышенной вирулентностью.

            Таким образом, в условиях детского стационара, реанимационных отделений и детских отделений родильных домов происходит постоянная интенсивная циркуляция грибов рода Candida, что повышает риск развития кандидоза у детей и требует проведения соответствующих противоэпидемических мероприятий, которые, к сожалению, в настоящее время разработаны еще недостаточно.

 

РАБОЧАЯ ГРУППИРОВКА КАНДИДОЗА У ДЕТЕЙ

Предлагается группировка кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста, включающая подразделение этой патологии по:

1.     времени инфицирования;

2.     локализации поражения;

3.     распространенности процесса;

4.     тяжести;

5.     течению.

 

1. По времени инфицирования выделяются 2 варианта: врожденный и постнатальный.

Под врожденным кандидозом следует понимать кандидоз, развившийся вследствие анте- или интранатального инфицирования. При антенатальном инфицировании клиническая картина проявляется либо сразу после рождения, либо в первые 3 дня жизни. При интранатальном инфицировании клиническая картина проявляется на 4-7 день жизни при условии, что ребенку не проводилась ИВЛ или другие манипуляции, способствующие быстрому и массивному постнатальному инфицированию. Постнатальное инфицирование реализуется после 8-10 дня жизни при отсутствии провоцирующих факторов или раньше - при массивном экзогенном инфицировании (нозокомиальный кандидоз). В возрасте более 2-3-х недель кандидоз может развиться как в результате активации эндогенной флоры у кандидоносителей при воздействии провоцирующих факторов, так и при массивном экзогенном обсеменении.

2. По локализации выделяют:

А. Кандидоз кожи

Б. Кандидоз видимых слизистых оболочек

В. Системный кандидоз

Г. Висцеральный кандидоз

Д. Генерализованный кандидоз

Е. Кандидоносительство.

А. Кандидоз кожи включает как поражение собственно кожи, так и ее придатков.

Б. Кандидоз видимых слизистых оболочек включает поражение слизистых оболочек полости рта, наружных половых органов и конъюнктивы.

В. При системном кандидозе поражается орган или несколько органов, составляющих единую систему. К этой группе относятся кандидоз органов, имеющих сообщение с внешней средой: желудочно-кишечного тракта, органов дыхания и мочеполовых органов.

Г. Висцеральный кандидоз включает поражение внутренних органов и других систем, не имеющих сообщения с внешней средой. К висцеральным (органным) формам кандидоза следует отнести: кандидоз ЦНС, кардит, гематогенную пневмонию, гепатит, нефрит. Кроме того, может быть поражение костной системы, эндофтальмит.

Д. Генерализованный кандидоз включает изолированную кандидемию или сочетание ее с признаками поражения внутренних органов и других систем, не имеющих контакта с внешней средой.

Е. Кандидоносительство подразумевает наличие в локусах естественного пребывания грибов рода Candida в высокой концентрации (более 103-104) без клинических проявлений кандидоза.

            3. По распространенности процесса подразделяется только кандидоз кожи и видимых слизистых оболочек. Выделяют локализованное и распространенное поражение. При локализованной форме имеется один или несколько единичных небольших размеров очагов поражения. При распространенном процессе имеется несколько отдельных очагов или тотальное поражение.

4. По тяжести выделяют нетяжелое и тяжелое течение в зависимости от локализации и объема поражения, нарушения функции пораженного органа, изменения общего состояния и наличия признаков инфекционного токсикоза.

5. По течению выделяют острое и затяжное течение. При остром течении кандидоза кожи и видимых слизистых оболочек обратное развитие клинических симптомов происходит в течение 7-14 дней, при висцеральных, системных поражениях и генерализованном кандидозе клинико-лабораторное выздоровление наступает через 4-6 недель. При затяжном течении признаки заболевания сохраняются соответственно до 3-4 недель и 6-8 недель и более.

 

Лабораторная диагностика включает: микроскопическое исследование нативного материала, посев материала из патологического очага на грибы, серологические, газохроматографические методы и определение генома ДНК с помощью ПЦР.

Микологическому микроскопическому исследованию подлежат кровь, моча, фекалии, ликвор, промывные воды и аспираты из бронхов и желудка, отделяемое из воспалительных очагов, экссудат из полостей, соскоб кожи и слизистых. Посевы выделенных от больных субстратов для выявления грибов производят на обогащенную среду Сабуро. До настоящего времени не достаточно определены единые количественные критерии результатов посевов патологического материала у новорожденных. Нахождение возбудителя из некоторых очагов поражения (кишечник, мочеполовые органы и др.) в неактивной форме не дает оснований для постановки диагноза кандидоза, поскольку следует помнить о возможности присутствия там грибов как сапрофитной флоры. К сожалению, эффективность этого метода невысока. Так, по нашим данным, при кандидозе ЦНС положительные результаты посева на грибы ликвора выявляются лишь в 40-50% случаев грибковых менингитов. Повторные положительные высевы имеют очень большое значение для подтверждения кандидоза.

В настоящее время все большее распространение получают серологические методы диагностики. При их постановке производится определение антител и антигенов. Однако противогрибковые антитела вырабатываются относительно поздно. Поэтому определение антител – это скорее метод ретроспективного подтверждения диагноза. Для ранней диагностики можно использовать определение антигенов с помощью теста латекс-агглютинации (ELISA). Предлагается также метод, основанный на использовании моноклональных антител. Для выявления антигена Candida albicans применяется метод иммуноблотинга. К сожалению, серологические методы диагностики еще не нашли достаточно широкого распространения.

Для диагностики кандидоза могут определяться методом газовой хроматографии метаболиты - маркеры грибов рода Candida (Д-арабинитол, манноза и маннитол). Однако этот метод не всегда является достоверным при диагностике тяжелых форм кандидоза у новорожденных детей.

В последние годы большое внимание уделяется применению с диагностической целью ПЦР. Методика отличается высокой чувствительностью, быстротой, специфичностью, репродуктивностью и широтой ее применения. Однако при проведении ПЦР на фоне антимикотической терапии или вскоре после ее окончания можно получить ложно положительный результат. К сожалению, в настоящее время возможно определение методом ПЦР только Candida albicans.

Практически все перечисленные методы в той или иной степени дополняют друг друга, позволяя подтвердить диагноз кандидоза, идентифицировать вид Candida и оценить эффективность проводимой терапии.

Лечение кандидоза должно быть специфическим, комплексным и возможно более ранним, так как заболевание может приводить к аллергизации, формированию хронической патологии, инвалидности и даже к летальному исходу. Перечень специфических антимикотических препаратов, используемых внутрь и внутривенно для лечения кандидоза, невелик. Причем, многие из них обладают высокой токсичностью и многочисленными побочными действиями, что ограничивает их применение, особенно у новорожденных детей.

В России наиболее часто в лечении кандидоза применяется 2 группы антимикотиков, применяемых внутрь или внутривенно: полиеновые антибиотики и азольные производные.

Полиеновые антибиотики, к которым относятся нистатин, амфотерицин В и натамицин применяются в нашей стране наиболее широко.

Антигрибковый механизм действия этих препаратов основан на повреждении клеточной мембраны и нарушении жизнедеятельности грибов, что вызывает их гибель. Но препараты также могут оказывать действие на клетки макроорганизма человека, что обуславливает ряд побочных эффектов при использовании амфотерицина В.

Нистатин давно и широко используется в клинической практике. Он активен в отношении многих патогенных и сапрофитных грибов. Однако препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет всего 3-5%. Нистатин назначается внутрь, оказывая только местное действие, ограниченное ротовой полостью и желудочно-кишечным трактом. Назначается с лечебной и профилактической целью внутрь 3-4 раза в день. Детям в возрасте до 1 года разовая доза составляет 100000-125000 ЕД (75000-100000 ЕД/кг в сутки). Поскольку нистатин не всасывается в системный кровоток, при его назначении не выявляются тяжелые побочные реакции, хотя иногда при повышенной чувствительности к антибиотику возможны тошнота, рвота, учащение стула.

Амфотерицина В, в отличие от других лекарственных средств этой группы, применяется внутривенно и поэтому эффективно используется при системных поражениях. Метаболизируется амфотерицин В в печени, а выводится очень медленно почками, что может привести к кумулированию препарата и усилению побочных эффектов. Амфотерицин В практически не проходит гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости в минимальной концентрации, поэтому при внутривенном назначении препарата с целью терапии грибкового поражения ЦНС средние дозы препарата являются практически неэффективными. Амфотерицин В применяют при тяжелом течении кандидоза. Начальная доза составляет 100 ЕД/кг массы тела, затем ее повышают на 50-100 ЕД/кг/сутки и доводят у новорожденных и детей раннего возраста в среднем до 250-500 ЕД/кг/сутки, а иногда - до 1000 ЕД/кг/сутки. Во избежание кумуляции препарат вводят 1 раз в 2-3 дня (2-3 раза в неделю), медленно, внутривенно капельно в течение 4-6 часов. Длительность курса обычно составляет от 4 до 8 недель.

Амфотерицин В отличается высокой токсичностью. На фоне применения даже обычных терапевтических доз у 50-80% больных отмечаются озноб, лихорадка, головная боль, тошнота, иногда рвота (особенно при первых вливаниях). Возможны также мышечные боли, судороги, падение артериального давления, кишечные кровотечения. Выраженность этих проявлений можно уменьшить при одновременном использовании Н1-блокаторов (антигистаминных препаратов), которые назначают до, через 3 часа после начала и в конце внутривенного введения. Если такая терапия неэффективна, то в начале каждого вливания в инфузионную систему можно ввести гидрокортизон.

Помимо общих и желудочно-кишечных расстройств может регистрироваться токсическое действие на другие органы и системы. Например, гепатотоксичность, которая характеризуется транзиторным повышением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы; миелотоксичность - в виде.гемолиза, анемии и тромбоцитопении. Особое внимание при лечении амфотерицином В следует обращать на функцию почек, поскольку в результате нефротоксичности возможно развитие интерстициального нефрита, тубулярного ацидоза и повышение уровня мочевины, остаточного азота и креатинина в сыворотке крови. При умеренном увеличении этих показателей целесообразно изменить режим введения препарата, увеличивая интервалы между инфузиями. При отсутствии эффекта или при значительном повышении биохимических показателей лечение следует прекратить до полной их нормализации. В случаях, когда возвращение показателей к норме занимает несколько дней, лечение можно возобновить с прежней дозы, а если перерыв будет длительным, то с меньшей дозы. Нефротоксичность можно в какой-то степени уменьшить или даже предотвратить путем дотации натрия.

Нежелательными эффектами при назначении амфотерицина В являются и электролитные нарушения: снижение уровня калия и магния в сыворотке крови. Эти изменения могут приводить к нарушению функции миокарда с развитием аритмий и миокардиодистрофий с соответствующими изменениями на электрокардиограмме. Необходимо постоянно контролировать уровень этих электролитов и проводить соответствующую коррекцию. Иногда лечение осложняется химическим тромбофлебитом, вероятность которого снижается при добавлении гепарина непосредственно перед введением препарата. При интратекальном введении антибиотика возможны нейротоксические реакции в виде парезов, тремора и судорог.

В связи с высокой токсичностью назначать амфотерицин В следует по строгим показаниям. Лечение проводится под постоянным контролем функции печени и почек, уровня калия и магния в сыворотке крови и общего анализа крови.

При выраженных побочных реакциях на введение амфотерицина В или при невозможности терапии вследствие нарушения функции почек и печени, но при необходимости проведения противогрибковой терапии показано использование липосомального амфотерицина В. В этом препарате амфотерицин В, благодаря своим липофильным группам, встраивается в липидный бислой липосом и циркулирует в кровеносном русле, находясь в интактном состоянии, что, вероятно, объясняет меньшую его токсичность по сравнению с чистым амфотерицином В. При попадании препарата в воспалительный очаг липосомы связываются с внешней поверхностью клеточной стенки гриба и разрушаются, происходит высвобождение амфотерицина В непосредственно на месте поражения. Так же как и амфотерицин В, его липосомальная форма вводится внутривенно капельно в течение 30-60 минут. Побочные эффекты при терапии липосомальныи амфотерицином В отмечаются на 30-50% реже, чем при использовании собственно амфотерицина В, но среди них можно отметить тошноту, рвоту, реже - нарушение функции почек, повышение печеночных ферментов и гипокалиемию.

Последним в настоящее время представителем полиеновых антибиотиков является натамицин (пимафуцин), который практически не абсорбируется и, следовательно, оказывает лишь местное антимикотическое действие. Поэтому показанием к назначению внутрь служит кандидоз желудочно-кишечного тракта. Таблетки для приема внутрь покрыты оболочкой, которая защищает препарат от воздействия желудочного сока и позволяет растворяться только в кишечнике. Побочные действия при применении таблеток натамицина редки и немногочисленны, заключаются в основном в появлении тошноты и диареи в первые дни лечения. Исчезают эти симптомы самостоятельно на фоне терапии.

Следующая большая группа противогрибковых препаратов представлена азольными производными. Группа азолов неоднородна и включает имидазольные и триазольные производные. В России из имидазольных производных наиболее хорошо известен кетоконазол (низорал), а из триазольных - флюконазол (дифлюкан, форкан, медофлюкон, микосист, флюкостат) и итраконазол (орунгал). Однако кетоконазол в настоящее время не назначается внутрь (особенно новорожденным и детям раннего возраста) из-за множества побочных проявлений и относительно не широкого спектра действия этого антимикотика.

Триазольные производные повсеместно успешно используются для лечения различных микозов, однако итраконазол запрещен к применению у детей раннего возраста.

Механизм действия флуконазола основан на целенаправленном угнетении системы цитохрома Р 450 грибов, в результате чего нарушается синтез эргостерола, повышается проницаемость клеточной мембраны гриба и клетка погибает. Учитывая специфичность действия, триазолы не влияют на синтез стероидов у человека.

Флуконазол обладает активностью против большинства видов грибов рода Candida, за исключением Candida krusei и Candida glabrata. Он, как никакой другой антимикотик, обладает высокой биодоступностью. Прием пищи не влияет на всасываемость. Флуконазол хорошо проникает во все биологические среды и ткани организма, в том числе через гематоэнцефалический барьер. Содержание его в спинномозговой жидкости достигает 80% от уровня в плазме. Флуконазол обычно хорошо переносится. Из побочных эффектов возможны проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, которые возникают при приеме препарата per os в максимальных дозах. К ним относятся тошнота и чувство дискомфорта. Реже встречаются головная боль, сыпь, рвота, боль в животе и диарея.

Флуконазол считается препаратом выбора при лечении всех форм кандидоза у новорожденных, даже менингита у недоношенных детей. При этом не отмечается каких-либо побочных реакций, которые непременно возникают при использовании амфотерицина В. Флуконазол может применяться в качестве монотерапии или в сочетании с амфотерицином В. Учитывая высокую эффективность и безопасность препарата, его используют не только для лечения, но и для профилактики кандидоза у детей первых месяцев жизни.

В настоящее время на Российском рынке имеются несколько препаратов флуконазола. Однако в работе Н.В. Васильевой и соавторов (2002) показано, что дженерики флуконазола (медофлюкон, микосист, форкан, флюкостат) в опытах in vitro уступали дифлюкану по активности против использованных чувствительных тест-культур Candida species в 2 и более раза.

Вводится флуконазол внутрь и внутривенно. Внутривенное введение осуществляется медленно, однократно в сутки. При переходе с внутривенного введения на прием препарата внутрь необходимости в изменении дозы нет.

При ограниченном характере кандидоза кожи и слизистых можно проводить только местную терапию. При распространенных кандидозных поражениях местная терапия применяется в комплексе с антимикотическими препаратами для перорального и внутривенного применения.

Местная терапия кандидоза видимых слизистых у новорожденных и детей раннего возраста долгое время включала лишь местную обработку зон поражения 10-25% растворами буры в глицерине, 1-2% растворами анилиновых красителей, 2-6% растворами бикарбоната натрия. При кожных поражениях наиболее широко применялась нистатиновая мазь.

В настоящее время существует большое количество противогрибковых мазей и кремов, используемых при кандидозе кожи и видимых слизистых оболочек.

К противогрибковым антибиотикам можно отнести полиеновые производные, включающие нистатиновую мазь и крем пимафуцин. Нистатиновая мазь наносится тонким слоем на пораженную поверхность ежедневно 2 раза в сутки. Однако, в связи со снижением чувствительности грибов рода Candida к этим препаратам, эффект от лечения появляется только на 8-14 день терапии, а иногда вообще отсутствует. Таким образом, курс лечения удлиняется и составляет от 2 до 4 недель. При использовании мази могут возникать местные аллергические реакции.

Крем пимафуцина 2% практически не абсорбируется. Наносится на пораженные участки кожи один или несколько раз в день. Продолжительность курса лечения устанавливается индивидуально в зависимости от выраженности клинических проявлений. После исчезновения симптомов заболевания рекомендуется продолжать лечение еще несколько дней для предупреждения рецидивов. При использовании крема возможны местные реакции в виде легкого раздражения и ощущения жжения.

Среди азольных производных для наружного применения используются следующие кремы: бифоназол (микоспор), изоконазол (травоген), кетоконазол (низорал), клотримазол и эконазол (певарил, экалин, экодакс).

Микоспор применяют в виде 1% крема и раствора. Препарат наносится тонким слоем на пораженный участок кожи и тщательно втирается. Обработку проводят один раз в сутки, на ночь. Продолжительность лечения составляет в среднем 2-4 недели. Во время лечения редко можно отметить местные реакции в виде покраснения, раздражения кожи, жжения и покалывания.

Травоген выпускается в виде 1% крема, который наносится на пораженные участки кожи 1 раз в сутки. Эффект от применения препарата появляется чаще на 2-4 день от начала лечении. Курс лечения составляет в среднем от 1 до 3 недель. Эффективность препарата составляет примерно 60-70%.

Крем низорал 2% наносят 1 раз в сутки на пораженные участки кожи, захватывая 2 см здоровых участков. После исчезновения симптомов заболевания лечение продолжают еще несколько дней. Средняя продолжительность курса лечения составляет 2-3 недели. При использовании крема низорал возможны местные аллергические реакции.

Клотримазол выпускается в виде различных лекарственных форм: это раствор 1% для наружного применения, мазь и крем 1%. Препарат наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2-3 раза в сутки и осторожно втирают. Курс лечения составляет в среднем 2-4 недели, но при исчезновении клинических проявлений заболевания целесообразно продолжить терапию препаратом еще некоторое время. На фоне лечения при гиперчувствительности к компонентам препарата можно отметить развитие местных аллергических реакций.

При поражении половых органов (вульвиты у девочек и баланиты у мальчиков) можно проводить обработку слизистой кремом, мазью или раствором клотримазола.

Препарат батрафен выпускается в виде 1% крема, 1% раствора для наружного применения и 1% пудры. Обычно препарат наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки. При нанесении крема участок кожи необходимо подсушить, а при нанесении раствора его необходимо втирать в кожу. Режим дозирования пудры устанавливается индивидуально. Продолжительность лечения составляет в среднем 2 недели, а затем с целью профилактики рецидивов препарат применяют еще 1-2 недели. На фоне терапии возможно возникновение побочных реакций в виде зуда и жжения. Опыт использования батрафена свидетельствует о большей его эффективности у детей в возрасте старше 1 года. У новорожденных эффективность препарата не высокая, при этом нередко возникали рецидивы заболевания (до 18-20% случаев).

При грибковом поражении слизистых используют 0,1% раствор гексорала. Препарат в неизмененном виде наносят на пораженные участки 2 раза в сутки после приема пищи.

Эффективность местной терапии в большой степени зависит от распространенности процесса. При этом будет высокий и стойкий эффект наблюдается лишь при локальном и изолированном поражении кожи и слизистых. При сочетанном воспалительном процессе, например, еще и кандидозе желудочно-кишечного тракта, применение только местных противогрибковых средств оказывает лишь кратковременный и нестойкий эффект с частыми рецидивами заболевания (примерно у 1/3 больных). В таких случаях целесообразно сразу проводить системное лечение, которое можно сочетать с антимикотиками для наружного применения.