|
СИНДРОМ
УВЕЛИЧЕННОЙ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.
И.Г.
Михеева, Т.Г. Верещагина.
Кафедра
пропедевтики детских болезней РГМУ.
Изучение морфологического и функционального
состояния вилочковой железы, как у здоровых детей, так и при патологии
проблема большой сложности в силу ограниченных возможностей методов ее
исследования. В настоящее время хорошо известно, что тимус является эндокринно-лимфоидным
органом и играет значительную роль в нейро-эндокринно-иммунных
взаимосвязях в организме ребенка. Среди заболеваний и состояний,
сопровождающихся изменениями тимуса, особое внимание в клинической
практике привлекает синдром увеличенной вилочковой железы (СУВЖ), прежде
всего вследствие значительной его распространенности, особенно у детей 1
года жизни. Многие вопросы этиологии, патогенеза СУВЖ разработаны
недостаточно, имеются разногласия между исследователями по ряду
положений, некоторые предположения существуют на уровне гипотез. Большой
вклад в изучение СУВЖ сделан отечественными исследователями Т.Е.
Ивановской с соавторами, М.И. Мартыновой с соавторами, Т.В. Матковской,
Л.Г. Кузьменко и другими. Их работы приоритетны в отечественной и мировой
литературе.
До настоящего времени
отсутствует единый подход к оценке синдрома увеличенной вилочковой железы
у детей. Есть мнение, что у детей грудного и раннего возраста увеличенная
вилочковая железа относится к числу физиологических состояний и не таит в
себе никакой опасности, но есть и противоположное мнение. В зарубежной
литературе проблема увеличенной вилочковой железы чаще обсуждается в
плане дифференциальной диагностики с опухолями средостения, плевритом,
перикардитом и другими состояниями. Однако частая выявляемость синдрома
увеличенной вилочковой железы у детей с отягощенным анамнезом,
перинатальным поражением ЦНС, обнаруженные клинико-иммунологические и
гормонально-метаболические особенности как в период клинического
благополучия, так во время инфекционных заболеваний, при оперативных
вмешательствах не позволяют рассматривать этот синдром как
физиологическое состояние. У детей с синдромом увеличенной вилочковой
железы имеется повышенный риск возникновения дисбаланса иммунной и
нейро-эндокринной систем, что требует оптимизации профилактических
мероприятий и дифференцированного врачебного наблюдения за этим
контингентом детей.
Для того чтобы понять
изменения структуры и функции тимуса при СУВЖ, следует остановиться на этапах развития
(формирования) и функциях вилочковой железы у здоровых детей. Тимус – это эндокринно-лимфоидный орган.
Прежде всего, это центральный орган иммунной системы, орган
лимфоцитопоэза. Из костномозговых предшественников в нем происходит
дифференцировка и созревание Т-лимфоцитов (тимоцитов), обладающих
специфическими иммунными функциями. Кроме того, тимус является
эндокринным органом, эпителиальные клетки которого вырабатывают гормоны и
гормоноподобные вещества. Основная функция последних – участие в дифференцировке и созревании
лимфоцитов. Наиболее известны такие гормоны, как тимопоэтин, тимозины,
цинк-содержащий полипептид – тимулин. Их функции представлены в таблице 1.
Таблица 1.
ФУНКЦИИ НЕКОТОРЫХ ГОРМОНОВ ТИМУСА.
|
Гормон
|
Функции
|
|
Тимопоэтин
|
Наиболее
ранние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов, снижение интенсивности
аутоаллергических процессов, блокирует нервно-мышечную проводимость.
|
|
Тимулин
(тимический сывороточный фактор)
|
Заключительные
этапы дифференцировки Т-лимфоцитов, способствует образованию CD8
лимфоцитов
|
|
a1-тимозин
|
Поздние
этапы дифференцировки Т-лимфоцитов, способствует образованию CD4 лимфоцитов, способствует индукции синтеза ИЛ-2 и экспрессии его
рецептора на Т-клетках.
|
|
a2-тимозин
|
Поздние
этапы дифференцировки Т-лимфоцитов, АКТГ-подобное, инсулиноподобное,
кортиколибериноподобное действие.
|
|
a7-тимозин
|
Поздние
этапы дифференцировки Т-лимфоцитов, образование CD8 супрессоров. Понижение уровня триглицеридов плазмы.
|
|
b4-тимозин
|
Ранние
этапы дифференцировки Т-лимфоцитов.
|
Помимо гормонов эпителиальных
клеток, тимоциты, макрофаги, фибробласты тимуса выделяют множество
цитокинов, обладающих паракринным действием.
Системное действие тимозинов
и других тимусных пептидов ведет к активации продукции АКТГ и
кортикостероидов. Именно тимус через собственные гормоны и цитокины, а
также через регуляцию аутоиммунных клонов, оказывает решающее влияние при
координации взаимоотношений нейроэндокринной и иммунной систем.
Развитие вилочковой железы
начинается на 2-м месяце эмбрионального периода; она образуется из
третьего и частично четвертого жаберного кармана. На 7-8–й неделе после
проникновения мезенхимальных элементов и кровеносных сосудов появляются и
первые лимфоциты, и железа становится лимфоэпителиальным органом. На 3-м
месяце эмбрионального развития формируются доли с корковым слоем и
медуллярным с тельцами Гассаля.
Вилочковая железа
располагается в верхнем отделе переднего средостения за грудиной в
области trigonum trymicum.
Она состоит из двух асимметричных, уплощенных в переднезаднем направлении
правой и левой долей, окруженных капсулой и связанных между собой рыхлой
соединительной тканью. Форма вилочковой железы может быть лентовидной,
пирамидальной, овоидной, парусовидной. В детском возрасте она чаще
напоминает пирамиду. От капсулы, окружающей доли тимуса, отходят
соединительно-тканные перегородки, разделяющие его паренхиму на дольки,
размерами 0,2–5 мм, каждая из которых состоит из коркового
(периферического) и мозгового (центрального) вещества. Корковый слой
составляют густо расположенные и заполняющие просветы сетевидного
эпителиального остова малые Т-лимфоциты, находящиеся на разных ступенях
дифференцировки. В подкапсульной зоне коркового вещества находятся
лимфобласты и пре-Т-лимфоциты – предшественники Т-лимфоцитов,
мигрировавшие сюда из красного костного мозга. Они под влиянием вначале
тимопоэтина, затем тимозинов, и, наконец, тимулина пролиферируют в
Т-лимфоциты (антигеннезависимая дифференцировка). Здесь имеются также
эпителиальные клетки-«няньки». Новые генерации лимфоцитов появляются в
тимусе каждые 6–9 часов. Предполагают, что эти Т-лимфоциты мигрируют в
кровоток, не входя в мозговое вещество. С током крови они попадают в
лимфатические узлы и селезенку, где окончательно созревают. Однако не
исключено, что последние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов проходят в
медуллярной зоне тимуса. Не все образующиеся в тимусе лимфоциты выходят в
кровоток, а лишь те, которые прошли «обучение» и приобрели специфические
циторецепторы к чужеродным антигенам. В циркуляцию попадает не более 5%
тимоцитов, а остальные, особенно те, которые имеют циторецепторы к
антигенам собственных тканей организма, как правило, погибают в тимусе
путем апоптоза, остатки фагоцитируются местными макрофагами (селекция аутореактивных
клонов). Клетки коркового вещества определенным образом отграничены от
крови гематотимусным барьером, предохраняющим дифференцирующиеся
лимфоциты тимуса от преждевременной встречи с избытком антигенов.
Мозговая часть дольки содержит значительно меньше лимфоцитов, чем
корковая, они более зрелые и функционально активны. Эти лимфоциты
отличаются по составу рецепторов от Т-лимфоцитов коркового слоя. Но не
исключается, что часть лимфоцитов мигрирует из коркового слоя. Тимоциты
медуллярной зоны могут входить и выходить из кровотока, так как в этой
зоне отсутствует гематотимусный барьер, т.е. это рециркулирующий пул
Т-лимфоцитов. Функцией медуллярной зоны считают обеспечение
антигензависимого созревания Т-лимфоцитов благодаря тимическим гормонам
эпителиальных клеток и другим влияниям, а также селекцию и устранение
аутореактивных клонов. Кроме того, если тимические гормоны корковой зоны
являются местнодействующими, то мозгового вещества – дальнодействующими,
так как выделяются в кровь.
Тимус достигает максимального
развития в раннем детском возрасте. В период от 3 до 20 лет отмечается
стабилизация его массы, далее происходит обратное развитие (возрастная
инволюция). Этот процесс сопровождается развитием жировой ткани и
уменьшением количества лимфоцитов, особенно в корковом веществе, а также
снижением продукции тимических гормонов. Но иммунные и эндокринные
функции тимуса сохраняются на протяжении всей жизни человека, ослабевая в
старости.
Кроме возрастной инволюции,
выделяют также понятие акцидентальной (временной, быстрой) инволюции
тимуса – значительное уменьшение массы тимуса, возникающее вследствие
различных причин. Вилочковая железа из всех органов лимфоидной системы
выделяется чрезмерной лабильностью своей морфологической структуры в
раннем детском возрасте. Реактивные морфологические изменения в ней
возникают легко и быстро. Эти реактивные изменения были подмечены в
начале прошлого века J. Hammar и названы им акцидентальной инволюцией (от
лат. accidentis – случайность). Однако этот процесс в органе является
далеко не случайным, а закономерным его ответом, имеющим фазовый
характер, отражающий изменения функциональной активности структурных
элементов вилочковой железы. Акцидентальная трансформация вилочковой
железы возникает при инфекционных заболеваниях, стрессовых воздействиях,
голодании, рентгеновском облучении, гемобластозах, злокачественных
опухолях, врожденных обменных нарушениях, под влиянием лекарственных
препаратов, в частности гормональных и цитотоксических и др.
При стресс-реакции происходит
выброс Т-лимфоцитов в кровь и массовая гибель лимфоцитов в самом органе,
особенно в корковом веществе. 90% лимфоцитов гибнет путем апоптоза,
макрофаги фагоцитируют продукты распада лимфоцитов. Одновременно с
гибелью лимфоцитов происходит разрастание эпителиальной стромы органа и
временное усиление продукции тимических гормонов эпителиальными клетками.
Затем наступает фаза истощения, продолжается апоптоз и выход Т-лимфоцитов
из тимуса, корковое вещество запустевает, гормональная функция эпителия
резко падает.
Ведущее значение в
акцидентальной инволюции тимуса принадлежит реактивным сдвигам в
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе и преимущественно
возрастающему количеству глюкокортикоидов в крови. Известно, что
антигенная стимуляция приводит к пролиферации лимфоцитов и увеличению
продукции интерлейкинов, некоторые из которых влияют непосредственно на
нейроэндокринные центры гипоталамуса, обуславливая активацию
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Таким образом,
акцидентальная инволюция вилочковой железы – это реакция тимуса в ответ
на стрессовое воздействие, опосредованная через гормоны, прежде всего
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Ответом на воздействие
глюкокортикоидных гормонов является падение функциональной активности
тимуса и его уменьшение в объеме.
К СУВЖ принято относить
состояния и заболевания, сопровождающиеся увеличением объема и массы
тимуса выше предельных возрастных значений с сохранением нормальной
морфологической структуры органа. Это большой круг гетерогенных состояний
и заболеваний. Наиболее часто увеличение тимуса обнаруживается случайно
при рентгенологическом исследовании грудной клетки по поводу заболеваний
респираторного тракта или длительного субфебрилитета, виража
туберкулиновых проб, или предстоящего оперативного вмешательства и других
причин, реже – при ультразвуковом исследовании, когда есть подозрение на
увеличение тимуса. В большинстве случаев клинические симптомы увеличения
тимуса либо вообще не появляются, либо длительно отсутствуют. В таком
случае верификация увеличения тимуса без использования инструментальных
методов исследования затруднительна, так как классические методы –
осмотр, пальпация, перкуссия мало информативны. И только лишь при
выраженной тимомегалии могут появиться такие симптомы как затрудненное
шумное дыхание, утолщение и укорочение шеи, цианоз и отечность тканей
шеи, лица.
При СУВЖ отмечается снижение
функциональной активности вилочковой железы, что регистрируется по
снижению уровня показателей иммунного гомеостаза.
Для обозначения увеличенной
вилочковой железы в литературе используются разные термины: «гиперплазия»
или «гипертрофия» тимуса, тимомегалия, тимико-лимфатический статус и др.
В настоящее время от терминов «гиперплазия» и «гипертрофия» тимуса
отказались, т.к. эти состояния обычно подразумевают гиперфункцию
эндокринного органа, а при СУВЖ отмечается его гипофункция. Предлагается
при выявлении увеличенной вилочковой железы до уточнения диагноза
пользоваться термином СУВЖ, а при наличии клинических и лабораторных
симптомов иммунной недостаточности можно использовать термин СУВЖ с
иммунодефицитом. Термин «тимомегалия», предложенный в 1970 году Т.Е.
Ивановской следует сохранить для обозначения больших степеней увеличения
органа (III степень).
Вопрос о распространенности
СУВЖ изучен пока недостаточно. Данные из различных научных источников
противоречивы и колеблются от 10 до 50%; при этом наибольшая частота
регистрируется у детей 1-го года жизни.
Увеличение вилочковой железы
может быть транзиторным и стойким. Транзиторное увеличение чаще всего выявляется в первые дни острых
инфекционных заболеваний органов дыхания в течение 5–7 дней, а также в
период реконвалесценции этих заболеваний (в течение 2–3 недель после
выздоровления). Предполагается, что увеличение тимуса в первые дни
заболевания может быть выражением первой фазы акцидентальной инволюции.
Сохраняющееся увеличение тимуса в период реконвалесценции, возможно,
связано с гипокортицизмом, обусловленным истощением коры надпочечников в
результате перенесенного заболевания. Однако этот синдром требует
дальнейшего изучения.
Стойкое
увеличение вилочковой железы –
гетерогенный синдром. Он может персистировать от нескольких месяцев до
нескольких лет и иметь разные причины. Этот синдром чаще встречается у
детей раннего возраста, нередко сохраняется в период клинического
благополучия ребенка. Согласно классификации, предложенной Л.Г.
Кузьменко, выделяют следующие варианты этого синдрома:
1) СУВЖ с тимус-зависимым
иммунодефицитом врожденный или приобретенный;
2) СУВЖ без иммунологической
недостаточности;
3) другие варианты
(лимфопролиферативные, аутоиммунные, опухоли тимуса, гистиоцитоз,
тезаурисмоз и др. заболевания).
В настоящее время лучше
других изучен стойкий СУВЖ с тимус-зависимым иммунодефицитом, о нем и
пойдет речь в дальнейшем.
Для
верификации степени увеличения тимуса используется рентгенологическое обследование грудной клетки и/или
УЗИ вилочковой железы. Было предложено много методик для определения
степени увеличения вилочковой железы по данным рентгенограммы. Наиболее
простая из них - определение степени увеличения вилочковой железы на
основании учета границ тени тимуса на рентгенограмме органов грудной
клетки в прямой проекции. У здоровых детей всех возрастных групп, включая
новорожденных и детей грудного возраста, на стандартных рентгенограммах
грудной клетки в прямой проекции тень вилочковой железы не должна
выходить за пределы тени сосудистого пучка и сердца. За I (малую) степень увеличения вилочковой железы
принимается состояние, при котором тень органа располагается во
внутренней трети легочного поля. При увеличении II (средней) степени тень
располагается в средней трети легочного поля и при увеличении III степени тень тимуса занимает более двух
третей легочного поля.
Размеры увеличенной
вилочковой железы также можно определить на основании подсчета
кардио-тимико-торакального индекса (КТТ-индекса) на рентгенограмме
органов грудной клетки в прямой проекции. КТТ-индекс определяется как
частное от деления ширины кардиотимической тени (в мм) у места бифуркации
трахеи на поперечный размер грудной клетки на уровне купола диафрагмы (в
мм). Этот показатель у детей раннего возраста при I степени увеличения тимуса составляет
0,32–0,36, при II
степени – 0,40-0,42, при III
степени – 0,54.
Внедрение в клиническую
практику ультразвукового исследования вилочковой железы позволило
выявлять увеличение объема железы более безопасным методом и наблюдать за
морфометрическими изменениями в динамике. При обнаружении отклонений от
предельных возрастных показателей (табл. 2) рекомендуется динамическое
наблюдение для выработки окончательного заключения.
Таблица 2.
Эхографические показатели размеров (мм)
вилочковой железы в зависимости от массы тела (г). (по Улезко Е.А. и соавт., 2001).
|
Масса тела
|
Длина
|
Толщина
|
Ширина
|
|
2600-3000
|
31±1,14
|
16,9±2,32
|
22,2±1,90
|
|
3000-3500
|
34±1,10
|
16,4±0,90
|
21,3±1,51
|
|
3500-4000
|
34,2±1,22
|
18,2±1,50
|
20,8±1,76
|
|
4000-4500
|
34,4±2,20
|
17,2±2,60
|
18,6±2,21
|
|
4500-5000
|
37,5±2,32
|
17,7±1,65
|
21,8±4,01
|
|
5000-8000
|
40,3±1,72
|
24,8±1,84
|
22,0±1,96
|
|
Свыше 8000
|
33,3±3,8
|
18,3±2,09
|
19,7±3,06
|
Чаще определяется увеличение объема вилочковой
железы, преимущественно за счет толщины, особенно в верхнем отделе. В
этих случаях может наблюдаться локальное повышение эхогенности, но
эхогенность однородна, в отличие от увеличения размера органа при тимоме,
при которой структура органа неоднородна, контуры неровные. При УЗИ так
же можно определить размеры долей тимуса и рассчитать его массу (см.
табл. 3 и 4).
Таблица
3.
Размеры долей вилочковой железы.
|
Возраст
|
Длина долей, см
|
Ширина долей, см
|
Толщина, см
|
|
правая
|
левая
|
правая
|
левая
|
правая
|
левая
|
|
1-12 мес
|
2,9-9,3
|
2,8-9,0
|
0,6-3,3
|
0,8-3,2
|
0,3-1,7
|
0,3-1,5
|
|
1-5 лет
|
4,9-15,2
|
6,2-11,2
|
1,5-3,4
|
1,4-4,2
|
0,9-2,1
|
0,8-1,9
|
|
6-10 лет
|
5,0-13,7
|
6,7-11,9
|
2,1-3,0
|
2,0-3,5
|
0,6-1,8
|
0,7-1,8
|
|
11-15
|
8,6-12,6
|
7,4-15,7
|
2,6-2,8
|
1,7-3,5
|
0,7-1,4
|
0,6-1,5
|
|
16-20
|
7,2-13,9
|
7,2-9,8
|
1,6-2,4
|
1,4-2,8
|
0,7-1,3
|
0,7-1,2
|
|
21-35
|
6,7-15,2
|
5,0-16,0
|
0,3-3,8
|
0,5-3,5
|
0,4-1,7
|
0,5-1,6
|
Таблица 4.
Масса вилочковой железы (г) у детей и взрослых.
(В.А.
Доскин. и соавт. 1997).
|
Новорожденный
|
11,0
|
6-8 лет
|
28,5
|
|
1-12 мес.
|
19,5
|
9-11 лет
|
29,5
|
|
1-3 года
|
23,0
|
15-17 лет
|
21,0
|
|
4-5 лет
|
28,0
|
Взрослые
|
18,6
|
Увеличение вилочковой железы
2–3-й степени чаще встречается у детей первого года, а 1-ой степени - у
детей старше года.
Вопросы этиологии и
патогенеза СУВЖ разработаны недостаточно. Этот синдром, скорее всего, по
этиологии является мультифакториальным. Чаще всего он обусловлен
неблагоприятными воздействиями на плод в периоде эмбрио- и фетогенеза,
что приводит к нарушениям формирования органов иммунной и эндокринной
систем; в некоторых случаях он может быть генетически детерминирован, а
также может развиваться при интранатальном поражении плода и в периоде
постнатального онтогенеза.
Так, при изучении факторов
риска в группе детей с СУВЖ была выявлена семейная отягощенность по
злокачественным новообразованиям, эндокринным и аутоиммунным
заболеваниям, т.е. по заболеваниям, для которых характерны нарушения в
гормональном и иммунологическом статусе.
Матери детей с СУВЖ имели высокую заболеваемость
(хронические очаги инфекции, аллергические заболевания, эндокринную
патологию), отягощенный акушерский анамнез, неблагоприятное течение
беременности (гестоз 2-й половина), травматичные роды.
У детей с СУВЖ отмечаются клинические и функциональные
особенности. Обращают на себя
внимание специфические фенотипические черты. У большинства детей
отмечаются округлые формы тела, легкая пастозность тканей, относительно
крупные черты лица, гипертелоризм, запавшая переносица, короткая шея.
Увеличены поперечные размеры тела: широкое лицо, широкая грудная клетка,
широкие плечи, широкие ладони и стопы, относительно короткие и широкие
пальцы, кожа бледная, слабо пигментирована, светлая окраска волос и глаз,
слабо развита мускулатура и снижена физическая активность. Для детей с
СУВЖ характерна генерализованная гиперплазия лимфатических узлов и
скоплений лимфоидных тканей, гипертрофия миндалин и аденоидов,
возникающая при инфекционных заболеваниях, вакцинации, и сохраняющаяся
длительно после выздоровления.
Особенностями роста и
развития детей с СУВЖ являются асинхронизм развития и созревания,
наиболее выраженный на 1-м году жизни. Опережение развития одних функций
и задержка других, по-видимому, связаны с особенностями
гормонально-метаболической регуляции.
У детей раннего возраста с
СУВЖ отмечается высокая частота атопического дерматита. Со стороны ЦНС
чаще встречаются такие синдромы как гипертензионно-гидроцефальный,
судорожный, мышечной гипотонии, вегетативно-висцеральных дисфункций.
Нередко возникает нарушение терморегуляции вслед за перенесенным
инфекционно-воспалительным заболеванием. Характерен длительный (от 2 нед.
до 2-3 мес.) субфебрилитет при хорошем самочувствии ребенка. При
тщательном обследовании этих детей воспалительные очаги не выявлялись.
Дети раннего возраста с СУВЖ
относятся к группе часто болеющих: от 60% до 90% из них болеют ОРВИ 4
раза и более в год. У них высокая склонность к затяжному и
рецидивирующему течению инфекционно-воспалительных заболеваний. Последние
протекают с выраженной гиперплазией лимфоидной ткани со стороны
лимфатических узлов и селезенки.
У детей с СУВЖ отмечаются иммунологические особенности. В период клинического благополучия выявлены иммунологические нарушения
преимущественно клеточного звена. Иммунная недостаточность при СУВЖ
характеризуется избыточной пролиферацией и задержкой созревания
Т-лимфоцитов в тимусе. В анализах крови отмечается повышение общего
количества лимфоцитов, снижение уровня Т-лимфоцитов и более высокое
содержание В-лимфоцитов по сравнению с детьми без увеличения тимуса.
Кроме того, выявлен дисбаланс иммунорегуляторных клеток за счет более
низкого уровня Т-лимфоцитов-супрессоров, что приводит к повышению
иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8). Функциональная активность В-лимфоцитов у
детей с СУВЖ ниже показателей здоровых детей, однако, концентрация
основных классов иммуноглобулинов в крови значимых различий не имела,
кроме более низкого уровня IgG и
высокого IgE. При этом нормальный уровень
основных классов иммуноглобулинов обеспечивался увеличением числа клеток,
их продуцирующих.
При изучении иммунного
гомеостаза у здоровых детей без увеличения тимуса и с СУВЖ на фоне острых
заболеваний верхних и нижних дыхательных путей выявлены общие закономерности.
Так, в острый период заболеваний наблюдается увеличение количества
суммарных лимфоцитов, их субпопуляций и снижение функциональной
активности как Т-, так и В-клеток. В период реконвалесценции отмечалась
отчетливая тенденция к нормализации всех показателей. Однако, несмотря на
общность изменений, у детей с СУВЖ как в острый период заболевания, так и
в период реконвалесценции отмечается высокий лимфоцитоз и более низкие
показатели IgG, а в период выздоровления и Ig A. Концентрации циркулирующего тимического
фактора у детей с СУВЖ как в период благополучия, так и во все периоды
заболевания была очень низкой и тенденция к нормализации его уровня не
наблюдалась даже через 1 месяц после выздоровления.
У детей раннего возраста с
СУВЖ обнаружены нарушения в системе неспецифической резистентности:
снижено содержание лизоцима, комплемента в сыворотке крови, фагоцитарная
активность нейтрофилов, о чем свидетельствует низкий индекс завершенности
фагоцитоза.
Таким образом, система
иммунитета у детей раннего возраста с синдромом увеличенной вилочковой
железы функционирует с большим напряжением, что создает предпосылки для
ее быстрого истощения.
Тимус с одной стороны
является центральным органом иммунитета, а с другой – эндокринной
железой. Поэтому не случаен интерес к исследованиям гормонального гомеостаза у детей с синдромом увеличенной вилочковой
железы. Разнообразные и многосторонние взаимоотношения внутри эндокринной
системы и включение вилочковой железы в формирование нейроэндокринных
механизмов уже в ранний период онтогенеза свидетельствует о большой
сложности регуляторных процессов, как в физиологических условиях, так и
при патологических состояниях.
Из гормонов периферических
эндокринных желез основная роль в регуляции вилочковой железы принадлежит
глюкокортикоидам. Физиологическая концентрация этих гормонов необходима
для нормального функционирования иммунной системы. Избыток
глюкокортикоидов (эндогенных или экзогенных) вызывает апоптоз незрелых,
глюкокортикоидчувствительных Т-лимфоцитов, снижает пролиферативную
активность предшественников лимфоцитов, тормозит синтез лимфокинов,
ускоряет миграцию из вилочковой железы зрелых Т-лимфоцитов и миграцию лимфоцитов из крови в ткани,
уменьшает продукцию антител В-лимфоцитами. При этом уменьшается
секреторная активность эпителиальных клеток тимуса и понижается уровень
тимических гормонов в крови.
В условиях относительного и
абсолютного дефицита глюкокортикоидов усиливается пролиферативная
активность Т-лимфоцитов, а в последующем развивается дисфункция
В-клеточного звена иммунитета. Следствием может явиться увеличение массы
вилочковой железы за счет коры, что связано с накоплением в ней зрелых
Т-лимфоцитов, ослабление их лизиса и эмиграции. В таких случаях уровень
тимических гормонов снижается.
Между вилочковой железой и
гипоталамо-гипофизарной системой существуют прямые и обратные связи.
Функциональная активность вилочковой железы контролируется соматотропным
и тиреотропным гормонами гипофиза, которые, в свою очередь, считаются
тимотропными и усиливают секрецию полипептидов вилочковой железы.
Действие ТТГ опосредовано тиреоидными гормонами, как и влияние на
вилочковую железу адренокортикотропного и гонадотропных гормонов
соответственно через глюкокортикотропный и половые гормоны.
Гормоны вилочковой железы
могут как усиливать, так и подавлять секрецию АКТГ, блокировать обратную
связь ТТГ с тиреоидными гормонами и способны, тормозить избыточный синтез
СТГ. Вследствие этого дефицит гормонов вилочковой железы может привести к
плюригландулярной эндокринопатии.
У детей первых 3-х лет с СУВЖ выявлены
выраженные изменения в гормональном гомеостазе. У них отмечается высокий
уровень СТГ гипофиза. Соматотропный гормон оказывает стимулирующее
действие на вилочковую железу и периферическую лимфоидную ткань. Усиливая
метаболизм в Т-клетках (тимоцитах), СТГ обеспечивает высокий уровень их
функциональной активности, возбуждает трансформацию неактивных тимоцитов
в иммунокомпетентные Т-лимфоциты. Аналогичное действие на иммунную
систему оказывает ТТГ и гормоны щитовидной железы. Напротив,
глюкокортикоидные гормоны обладают антипролиферативным эффектом на
эпителиальную ткань вилочковой железы, действуют противоположно СТГ и ТТГ.
При изучении особенностей
тиреоидогенеза у детей раннего возраста с СУВЖ оказалось, что уровень
тиреоидных гормонов был разнонаправленным. Одинаково часто встречались
высокие и низкие значения тиреоидных гормонов, что свидетельствует о
дисфункции щитовидной железы.
Изучалась функциональная
активность надпочечников у детей с СУВЖ в период клинического
благополучия по уровню кортизола в крови. Низкий уровень кортизола
выявлен у 50% детей 1-го года жизни и 60% детей – от 1-го до 3-х лет.
Среди детей без увеличения тимуса таких было значительно меньше. Низкому
уровню кортизола соответствовал низкий уровень АКТГ, что свидетельствует
о нарушении регуляции коры надпочечников и гипоталамо-гипофизарной
системой. Известно, что дети с низким уровнем кортизола чаще болеют
простудными заболеваниями.
При исследовании уровня АКТГ
у детей с СУВЖ, перенесших перинатальную энцефалопатию и без нее, было
выявлено снижение АКТГ в обеих группах, но достоверно выше этот
показатель был у детей с симптомами энцефалопатии. При этом
прослеживалось повышение и других тропных гормонов гипофиза – СТГ, ТТГ,
что вероятно связано с повышенной стимуляцией гипоталамо-гипофизарной
системы, вызванной последствиями постгипоксических нарушений.
Андрогены и прогестерон
оказывают на вилочковую железу влияние, сходное с глюкокортикоидами.
У детей раннего возраста с
СУВЖ выявлены не только гормонально-иммунологические, но и метаболические
особенности. Так, у часто болеющих детей с СУВЖ выявлены высокие титры
Р-белков в период клинического благополучия по сравнению с редко
болеющими. Р-белки – это продукты катаболического распада клеточных
рецепторов. Это один из наиболее чувствительных показателей нарушенного
биологического равновесия клеток и тканей организма. При патологических
процессах ускоряется сброс с поверхности различных клеток их рецепторных
белков (Р-белков) в плазму крови и другие жидкости организма. Высокий
уровень Р-белков оказывает тормозяшее влияние на жизнеспособность клеток
и подавляет иммунореактивность.
У детей с СУВЖ первых 3-х лет
жизни выявлены низкие показатели ферритина при нормальных показателях
гемоглобина. Известно, что ферритин является наиболее дифференцированной
формой депонирования железа в организме, поэтому дети с СУВЖ относятся к
группе риска по развитию железодефицитной анемии.
Частая выявляемость синдрома
увеличенной вилочковой железы у детей с отягощенным анамнезом, с
различными аномалиями развития и перинатальным поражением ЦНС,
свидетельствует о врожденном генезе этого синдрома, а само увеличение
тимуса не должно рассматриваться как физиологическое состояние даже у
новорожденных и детей 1-го года жизни.
Многолетние наблюдения
убеждают в том, что СУВЖ у детей является патологическим состоянием,
которое сформировалось уже во внутриутробном периоде (при неблагоприятном
течении беременности) или в интранатальном периоде (патологические роды),
что и привело к нарушению развития и становления взаимоотношений иммунной
и нейроэндокринной систем и их последующего взаимовлияния на регуляцию
физиологических процессов в организме.
Вопросы
тактики ведения и необходимости коррегирующей терапии у детей с СУВЖ разработаны недостаточно. У
детей с синдромом увеличенной вилочковой железы в состоянии клинического
благополучия имеется стойкая тимическая недостаточность, сопровождающаяся
длительным снижением в крови концентрации биологически активных пептидов
тимуса, регулирующих дифференцировку и созревание клеток иммунной
системы. Выявленная тимическая недостаточность определила выбор именно Тактивина для иммунокоррекции у часто болеющих детей с
СУВЖ. Тактивин – препарат полипептидной природы, полученный из вилочковой
железы крупного рогатого скота. Он нормализует количественные и
качественные показатели Т-клеточного звена иммунитета, стимулирует
продукцию цитокинов, в том числе интерферонов. Тактивин назначается
подкожно в дозе 1,5–2 мкг/кг массы тела 1 раз в день (на ночь) в течение
5 дней, шестая инъекция делается через неделю после пятой.
Иммунокоррегирующую терапию Тактивином желательно проводить под контролем
тимической активности плазмы крови и субпопуляций Т-лимфоцитов. Часто
болеющим детям с СУВЖ показаны повторные курсы Тактивина не более 4 раз в
год. Эффективность курсов следует оценивать по клиническим данным –
предупреждение частых и затяжных, протекающих с осложнениями, ОРВИ и
лабораторным показателям (включая определение Т-лимфоцитов, а также
сывороточной тимической активности).
При
проведении плановых оперативных вмешательств у детей с увеличенной вилочковой железой
требуется особая тактика.
Проведенные исследования
гипофизарно-тиреоидной, гипофизарно-глюкокортикоидной и других систем
выявили ряд функциональных изменений в гормональном гомеостазе у детей с
СУВЖ даже в период клинического благополучия. Несомненно, что при
операционном стрессе требования к гипофизарно-надпочечниковой системе
возрастают, так как она является одной из ведущих в реализации
стрессового воздействия.
Динамика гормонов,
принимающих активное участие в реализации стресса, изучалась при
минимальном операционном стрессе, связанном с аденотомией. Показанием к
аденотомии явилась высокая заболеваемость ОРВИ, частые отиты, кондуктивная
тугоухость на фоне гиперплазии аденоидов II–III
степени.
Интересны исследования
динамики опиоидных пептидов в реакциях адаптации организма к
операционному стрессу, связанному с аденотомией, у детей с СУВЖ.
Известно, что опиоиды относятся к стресс-лимитирующим системам и
принимают активное участие в адаптивных реакциях. Оказалось, что динамика
опиоидов при операционном стрессе у детей с СУВЖ зависела от исходного
уровня последних. При высоких значениях отмечалось снижение, а при низких
повышение опиоидов через 1 час после аденотомии. Такая же закономерность
прослеживалась у детей без увеличения вилочковой железы при аденотомии.
Подобная динамика у детей с СУВЖ
при аденотомии выявлена по показателям тиреоидогенеза. Известно,
что тиреоидогенез является важным адаптационным механизмом, позволяющим
пережить стресс с минимальными затратами и не нарушить гормональный
гомеостаз. Так изменения уровней ТТГ гипофиза, Т4, Т3, тиреоглобулина зависели от исходного уровня
последних. При исходно низких значениях через 1 час после аденотомии
отмечалось повышение, а при исходно высоких – снижение показателей. У
детей без увеличения вилочковой железы при аденотомии прослеживалась
подобная динамика тиреоидных гормонов. Подобная динамика СТГ, инсулина,
ПТГ, КТ, циклических нуклеотидов – посредников гормонального эффекта,
прослеживалась при аденотомии как у детей с СУВЖ, так и без увеличения
вилочковой железы.
Исследования кортизола при
аденотомии в контрольной группе без увеличения вилочковой железы
показали, что через 1 час после операции выброс его превысил исходный
уровень в 1,5 раза. У детей с СУВЖ уровень кортизола был достоверно ниже
контрольных значений. Через 1 час после операции уровень кортизола
повысился, что превысило исходный уровень в 1,3 раза, но не достигало
контрольных значений. Причем у детей с СУВЖ через 18 часов после
аденотомии уровень кортизола снижался, но не достигал исходного уровня. И
лишь при исследовании через 1 месяц после оперативного вмешательства его
значения не отличались от исходных показателей до операции.
При исследовании динамики АКТГ оказалось, что у
детей без увеличения вилочковой железы через 1 час после аденотомии его
уровень повысился в 2,5 раза. У детей с СУВЖ уровень АКТГ за 1 час до
операции был несколько выше контрольных значений, что вероятно связано с
исходно низким уровнем кортизола или более выраженной реакцией на
эмоциональной стресс, обусловленный оперативным вмешательством. Через 1
час после аденотомии уровень АКТГ у детей с СУВЖ повысился в 1,5 раза и
приближался к контрольным значениям. Через 18 часов после операции
уровень АКТГ хотя и снижался, но оставался еще высоким, достоверно
превышая исходный уровень АКТГ контрольной группы. И лишь при
обследовании в отдаленные сроки – через 1 месяц после операции показатели
АКТГ не отличались от исходного уровня.
С целью демонстрации
возможных нарушений в гормональном гомеостазе у детей с СУВЖ при
минимальном операционном стрессе, связанном с аденотомией, приводим
следующий клинический
пример.
Сережа Е. в возрасте 3-х лет
поступил с жалобами на затрудненное дыхание через нос. Увеличение
вилочковой железы впервые выявлено в возрасте 4 месяцев при
рентгенологическом обследовании по поводу затянувшегося течения ОРВИ
(КТТ-индекс 0,49, II
степень увеличения). При повторном обследовании в возрасте 1г. 1мес.
КТТ-индекс составил 0,32, сохранялось двустороннее увеличения вилочковой
железы. В возрасте 3 лет тень вилочковой железы сохранялась только слева
и соответствовала I
степени увеличения органа, при этом КТТ-индекс составил 0,30.
Наследственность отягощена: у
отца – хронический тонзиллит, у бабушки по линии отца – пищевая и
медикаментозная аллергия. У бабушки по линии матери – сахарный диабет, у
дедушки – онкологическая патология лимфатических узлов.
Ребенок от 2-й беременности,
протекавшей с угрозой прерывания при сроке 11 недель, во 2-й половине –
гестоз (отеки, повышение АД). Во время беременности при сроке 20–22
недели мать перенесла острый бронхит. Роды I, своевременные, быстрые, в затылочном
предлежании. Масса тела при рождении 3600 г, длина – 50 см. Вскармливание
грудью до 3 месяцев. На 1-м году жизни наблюдался у невролога по поводу
постгипоксической энцефалопатии и за этот период 4 раза перенес ОРВИ с
затяжным течением. На втором и третьем году жизни частота ОРВИ составила
5 раз в год и 3 раза осложнилась гнойным отитом. Осмотрен
оториноларингологом, обнаружена гиперплазия аденоидов II–III
степени и рекомендовано оперативное лечение.
Ребенок осмотрен перед
проведением аденотомии в возрасте 3 лет. Состояние удовлетворительное,
отмечается увеличение заднешейных и тонзиллярных лимфоузлов. Пульс 100
ударов в 1 мин, АД 100 и 50 мм рт.ст. По внутренним органам без
особенностей. Операция аденотомия проводилась под местной анастезией с
использованием 2% раствора пиромекаина. При исследовании АД и пульса
через 15 минут после операции, оказалось, что пульс участился до 110
ударов при АД - 55 мм рт.ст., и лишь через 30 минут эти показатели
вернулись к исходному уровню.
При изучении динамики АКТГ и
кортизола оказалось, что их уровень до операции составил 26,8 пг/мл и
361,1 нмоль/л соответственно. Через 1 час после аденотомии уровень АКТГ
повысился до 40,3 пг/мл, при этом уровень кортизола - 695,6 нмоль/л.
Через 18 часов после операции при повышении уровня АКТГ до 68,6 пг/мл,
уровень кортизола снизился до 513,1 нмоль/л. При исследовании в
отдаленные сроки – через 1 месяц после оперативного вмешательства уровень
АКТГ и кортизола (14,0 пг/мл и 302,8 нмоль/л соответственно) был ниже
исходных значений и контрольных показателей.
Снижение уровня кортизола при
повышении показателей АКТГ через 18 часов после минимального оперативного
вмешательства, связанного с аденотомией, свидетельствует о снижении
резервных возможностей коры надпочечников и требует проведения
коррегирующей терапии.
Учитывая снижение резервных
возможностей коры надпочечников у детей с СУВЖ при аденотомии, оказалось
целесообразным использование малых доз гидрокортизона непосредственно
перед оперативным вмешательством. За 30 минут перед аденотомией детям с
СУВЖ однократно вводили 25 мг гидрокортизона ацетата внутримышечно.
Оказалось, что уровень кортизола через 1 час после операции достоверно
повышался в 1,3 раза по сравнению с исходными значениями до введения
гидрокортизона и через 18 часов после оперативного вмешательства уже не
отличался от исходного уровня. В отдаленные сроки, при обследовании через
1 месяц после аденотомии уровень кортизола не отличался от показателей
этого гормона в контрольной группе.
Уровень АКТГ у детей с СУВЖ на фоне однократного
применения малой дозы гидрокортизона повышался в 1,4 раза через 1 час
после операции по сравнению с исходным уровнем. Через 18 часов после
оперативного вмешательства показатели АКТГ снижались и были даже
несколько ниже исходного уровня и при обследовании через 1 месяц они не
отличались от исходного уровня и показателей контроля.
Проведенные исследования
показали, что введение однократно минимальной дозы гидрокортизона (25 мг)
за 30 минут перед плановым оперативным вмешательством по поводу
гиперплазии аденоидов II–III степени у детей с СУВЖ приводило к
адекватному гормональному ответу на операционный стресс.
С целью демонстрации
адекватного гормонального ответа на операционный стресс при использовании
коррегирующей терапии приводим следующий клинический пример.
Антон В., 3 лет, поступил с
жалобами на повышенную утомляемость, слабость, затрудненное дыхание через
нос. Увеличение вилочковой железы выявлено впервые при рентгенологическом
обследовании грудной клетки по поводу обструктивного бронхита в возрасте
1 года. Наследственность отягощена: у матери бронхиальная астма, у отца –
псориаз.
Ребенок от 1-й беременности,
протекавшей с токсикозом I
половины, I своевременных родов. Масса
тела при рождении 3000 г, длина тела – 49 см. Всармливание грудью до 6
месяцев. С 2-х месячного возраста – проявления атопического дерматита до
2-х лет. С 2-х летнего возраста болел ОРВИ ежемесячно, 4 раза -
осложнилась гнойным отитом.
Учитывая высокую частоту
ОРВИ, протекавшей с осложнениями в виде гнойных отитов на фоне
гиперплазии аденоидов II–III степени с явлениями аденоидита,
оториноларинголог рекомендовал провести оперативное лечение.
Перед проведением аденотомии
состояние удовлетворительное, синева под глазами, отмечается увеличение
задне- и переднешейных лимфоузлов. Пульс 102 удара в мин, АД 90 и 55 мм
рт.ст. По внутренним органам без особенностей. На рентгенограмме органов
грудной клетки I
степень увеличения вилочковой железы. КТТ-индекс – 0,31.
Аденотомию проводили под
местной анастезией с использованием 2% раствора пиромекаина. За 30 минут
до оперативного лечения ребенку введено внутримышечно 25 мг (1мл)
гидрокортизона ацетата с целью коррекции возможных нарушений
глюкокортикоидной функции коры надпочечников.
Через 5 минут после операции
пульс 108 ударов в 1 минуту, артериальное давление 95 и 55 мм рт.ст.
через 15 минут после аденотомии пульс и АД вернулись к исходным значениям.
При изучении динамики
гормонов, принимающих наиболее активное участие в реализации стресса,
оказалось, что до операции уровень АКТГ составил 20,5 пг/мл, при этом уровень
кортизола был равен 407,1 нмоль/л. Через 1 час после оперативного
вмешательства уровень АКТГ повысился до 34,0 пг/мл, а кортизол при этом
составил 650,6 нмоль/л. Через 18 часов после операции уровень АКТГ
снижался до исходных показателей и составил 21,5 пг/мл, а показатель
кортизола до 502,2 нмоль/л. При исследовании в отдаленные сроки – через
месяц после оперативного вмешательства, уровень АКТГ и кортизола не
отличался от исходных значений.
При других плановых
оперативных вмешательствах у детей с синдромом увеличенной вилочковой
железы коррегирующая терапия глюкокортикоидами показана, но дозы и схемы
терапии не разработаны. Проведенные исследования позволяют полагать, что
эти схемы должны включать короткие курсы или однократные введения в
зависимости от объема оперативного вмешательства.
Вакцинопрофилактика у детей с синдромом увеличенной вилочковой
железы имеет свои особенности. При ретроспективном анализе общих и
местных реакций на введение АКДС вакцины и АДС-м анатоксина у детей с
увеличенной вилочковой железой I–II степени оказалось, что частота
поствакцинальных осложнений не выходит за пределы, предусмотренные
инструкцией при проведении вакцинации здоровым детям. При этом необходимо
отметить, что состояние антитоксического иммунитета против дифтерии и
столбняка у детей с увеличенной вилочковой железой не отличалось от
здоровых детей, и у большинства из них выявлена высокая продукция
токсиннейтрализующих антител, в десятки раз превышающая защитный уровень.
Подобные результаты получены
при исследовании уровня противокоревых антител у детей с синдромом
увеличенной вилочковой железы. Было показано, что дети с увеличением
вилочковой железы I–II степени способны вырабатывать защитные титры
противокоревых антител при соблюдении правильной схемы вакцинации. Наличие
иммунологических особенностей у детей с СУВЖ не оказывает выраженного
влияния на формирование специфического иммунитета к прививочным антигенам.
Для детей с увеличенной
вилочковой железой I–II степени остаются те же показания и
противопоказания, что и для здоровых детей. Однако, учитывая высокую
частоту перинатальной энцефалопатии, в т.ч.
гипертензионно-гидроцефального синдрома, у этого контингента детей
показано назначение диакарба по схеме. Вакцинацию следует проводить на
фоне гипоаллергенной диеты и гипосенсибилизирующей терапии за 3 дня до и
3 дня после прививки.
Дети с увеличенной вилочковой
железой III степени (тимомегалией)
требуют наблюдения и временного медицинского отвода от профилактических
прививок сроком на 3–6 месяцев. Этим детям рекомендуется повторное
ультразвуковое обследование для уточнения размеров вилочковой железы. При
уменьшении размеров вилочковой железы в период клинического благополучия
показана вакцинация на фоне гипоаллергенной диеты и гипосенсибилизирующей
терапии. Вакцинация у детей с увеличением вилочковой железы разной
степени требует рациональной тактики подготовки и проведения с учетом
индивидуальных особенностей ребенка. У детей с увеличением вилочковой
железы Ш степени рекомендуют курс иммунокоррегирующей терапии Тактивином.
После курса Тактивина реакцию Манту можно делать не ранее, чем через 2
месяца, так как возможен ложноположительный результат.
После проведения
иммунокоррегирующей терапии вакцинация показана не ранее чем через 1-2
месяца после окончания терапии.
Дети с синдромом увеличения
вилочковой железы требуют диспансерного наблюдения иммунолога и
эндокринолога.
|
