Отделенные последствия характера вскармливания детей

на ранних этапах развития.

О.К. Нетребенко

Кафедра детских болезней №2 педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, РГМУ.

 

На протяжении многих лет основным предметом исследования питания детей грудного возраста было изучение норм потребления отдельных пищевых веществ, адекватности вскармливания для обеспечения роста и развития. В последние годы наблюдается заметное изменение интереса исследований детского питания в направлении изучения влияния питания на ранних этапах развития на состояние здоровья в последующие годы жизни.

Первым исследованием этого направления была работа D.Barker, который в 1995 году опубликовал результаты исследований, проведенных в Англии. В ходе этой работы было проведено сопоставление веса при рождении 16000 мужчин и женщин, родившихся в период с 1911 по 1930 год в Хертворшире, с летальностью от ишемической болезни сердца (Рис.1). Было выявлено, что рождение с малой массой тела (< 2500 г) увеличивало почти в 2 раза показатели летальности от ишемической болезни сердца (ИБС). Анализ полученных данных показал, что в группе пациентов, родившихся малой массой тела, чаще встречались случаи гипертонии и инсулин-независимого сахарного диабета, так называемого инсулин-резистентного или метаболического синдрома. Так в группе мужчин, родившихся массой тела менее 2500 г, частота  случаев сахарного диабета и снижения толерантности к глюкозе была в 3 раза выше по сравнению теми, кто родился массой тела 3400-3800 (1). Эта связь была подтверждена другими крупными эпидемиологическими исследованиями в Англии, США и Швеции (2,3).

В дальнейших исследованиях, проведенных в Австралии, Великобритании была прослежена взаимосвязь массы тела при рождении с уровнем артериального давления и кортизола в плазме крови (4). Было продемонстрировано, что рождение с низкой массой тела связано с повышением уровня кортизола плазмы натощак у жителей всех выбранных регионов. Статистический анализ продемонстрировал снижение уровня кортизола на 23,9 нмоль/л на каждый килограмм увеличения веса при рождении. Уровень кортизола положительно коррелировал с артериальным давлением наблюдаемых субъектов. Это исследование позволяет предположить, что возможным механизмом влияния является повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у детей с низкой массой тела при рождении.

Изучение историй развития 14611 мужчин и женщин, родившихся в 1915 – 1929 годах в Швеции, показало, что дефицит каждых 1000 г массы тела при рождении повышает на 70% риск развития ишемической болезни сердца у мужчин (5).

Низкий вес ребенка при рождении и недоношенность во многих случаях являются показателями дефицита отдельных (или многих нутриентов) и/или перенесенной гипоксией и отражают усилия плода адаптироваться к неблагоприятным условиям внутриутробного существования. Не исключено влияние каких-то дополнительных факторов, например, социальных условий или образа жизни. Однако следует отметить, что закономерности влияния малой массы тела на развитие ишемической болезни сердца найдены во всех социальных группах.

В дальнейших исследованиях ученым удалось показать, что не только малая масса тела при рождении, но и так называемый «скачок роста» или увеличение прибавки веса и роста детей, родившихся весом менее 2500 г.  достоверно увеличивает риск  развития ИБС. По мнению исследователей, атеросклеротические нарушения, ведущие к ИБС, являются следствием плохого пренатального питания и гипоксии с последующим усиленным постнатальным питанием.

Роль раннего постнатального питания, прибавки в весе на первом году жизни и последующего артериального давления изучали Y.Cheung с соавт. (2000), которые на протяжении 30 лет наблюдали за ростом, развитием и характером артериального давления у 122 субъектов, родившихся массой тела менее 2500 г. Исследователи доказали, что более высокие весо-ростовые показатели у детей в возрасте 6-18 месяцев сопровождались более высоким уровнем артериального давления в возрасте 30 лет (6).

Близкие результаты получены в последних по времени работах, где удалось обнаружить, что повышенная прибавка массы тела у недоношенных детей на первом году жизни приводила в возрасте 13-16 лет к более высоким показателям уровня проинсулина в плазме крови, то есть  являлось фактором риска развития резистентности к инсулину и развитию диабета 2 типа (7).

Большинство закономерностей отдаленного влияния питания на развитие метаболического синдрома было получено при изучении недоношенных детей. Однако в развитых странах количество недоношенных и детей с внутриутробной гипотрофией по статистике не превышает 5-6% от общего количества детей и не может объяснить рост числа детей с ожирением и инсулин-резистентным сахарным диабетом. Поэтому особый интерес представляют крупные когортные эпидемиологические исследования, изучающие влияние прибавки массы тела у здоровых доношенных детей на первом году жизни на развитие ожирения в более старшем возрасте. Одно из таких исследований было проведено в США (8). В исследование были включены почти 28.000 новорожденных детей из 12 штатов США. Все дети получали питание в соответствие с выбором родителей; наблюдение и антропометрия проводилась на протяжении первых 7 лет жизни. Эта работа показала, что высокая прибавка массы тела в первом полугодии жизни достоверно коррелирует с развитием ожирения у детей в возрасте 7 лет (Рис. 2). Аналогичная работа, проведенная в Великобритании, также показала достоверную корреляцию ожирения у детей в возрасте 5 лет с прибавкой массы тела в первом полугодии жизни. (9)

  По мнению T.Wilkin (2002) избыточная прибавка массы тела детей в раннем возрасте впоследствии становится риском развития метаболического синдрома (10). Эти данные вызывают оправданную обеспокоенность медицинской общественности вследствие широко распространения в развитых странах ожирения, сахарного диабета. В США число детей с ожирением удвоилось за последние 30 лет. Также вызывает беспокойство педиатров тот факт, что за последние 20 лет достоверно увеличился вес и рост детей дошкольного возраста. Не исключено, что существует реальная связь этих событий.

Суммируя результаты многочисленных эпидемиологических исследований, можно сказать, что малый вес ребенка при рождении и высокая прибавка массы тела на первом году жизни являются фактором риска повышения артериального давления и нарушения секреции инсулина во взрослом возрасте (11).

К сожалению, большинство исследований у здоровых доношенных детей проводились без учета потребления отдельных ингредиентов, что могло бы прояснить причинно-следственные взаимодействия. Тем не менее, в 2-х исследованиях проводился анализ рационов детей грудного и раннего возраста и сопоставление его с индексом массы тела детей более старшего возраста. По данным M.Rolland-Cachera только потребление белка с высокой степенью достоверности влияло на индекс массы тела у детей в возрасте 8 лет (12). В исследованиях Scagliono S. с соавт. (2002) было обнаружено, что дети с ожирением в возрасте 5 лет, имели достоверно более высокое потребление белка в возрасте 1 года (13). Ранее, в экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что у новорожденных крысят отложение жира прямо коррелирует с уровнем белка в рационе и не зависит от потребления углеводов (14)

Механизмы влияния нарушения питания на ранних этапах развития.

В настоящее время продолжается поиск механизмов влияния нарушения питания плода и новорожденного на риск развития артериальной гипертонии и ИБС. Одной из уже упомянутых теорий является «эндокринная» гипотеза. Считается, что нарушения питания и внутриутробная гипоксия вызывают нейроэндокринные нарушения у плода, вовлекающие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, которая может служить медиатором этого влияния.

Другим возможным механизмом влияния считается сосудистая эндотелиальная дисфункция, которая была выявлена у взрослых, родившихся малой массой тела (15). Сосудистая эндотелиальная дисфункция в этой работе по силе своего воздействия в качестве фактора риска развития атеросклероза равнялась курению.

Недостаточное питание плода, которое может быть следствием не только недостаточного питания матери, но и нарушением развития плаценты и токсикозом беременных, нарушает способность клеток поджелудочной железы к адекватной секреции инсулина и является фактором риска развития инсулин-резистентного сахарного диабета (10).

По мнению A.Lucas у недоношенных детей, получавших на первом году жизни «усиленное» питание, нарушается секреция лептина или, возможно, снижается чувствительность гипоталамуса к лептину. Известно, что лептин секретируется адипоцитами и действует как сигнал «сытости» в гипоталамусе (11).

Исследования метаболизма холестерина у детей в возрасте 8-12 лет, родившихся недоношенными с внутриутробной гипотрофией, показало снижение эффективности всасывания холестерина и более высокий уровень синтеза холестерина по сравнению с группой детей, без признаков гипотрофии. Возможно, нарушение внутриутробного роста является дополнительным механизмом неблагоприятного влияния недоношенности и гипотрофии на сердечно-сосудистые заболевания взрослого человека (16).

Изучения последствий нарушения питания на ранних этапах развития позволило сформулировать концепцию  «программирования» питанием (11). Согласно этой концепции  программирование питанием может произойти только в определенные периоды жизни, так называемые «критические» периоды или «критические окна». Воздействия в моменты повышенной чувствительности - критические периоды жизни имеют долговременные последствия для здоровья и жизни человека. В биологии понятие программирования существует с давних пор под названием импринтинга. Метаболическим импринтингом называют феномен, при котором  воздействие определенных факторов в критическом периоде развития организма вызывает стойкие метаболические изменения, сохраняющиеся в дальнейшей жизни. Метаболический импринтинг является адаптивным феноменом, хорошо изученным биологами. Большинство исследователей считают, что период внутриутробного и раннего постнатального развития является критическим периодом для метаболического импринтинга.

Исследования программирования питанием у животных  показали, что питание в критические периоды развития мозга имеет необратимое влияние на размер мозга, число нейронов, поведение, память и другие показали развития нервной системы (17). Согласно экспериментальным данным D.Hill (2000) у крыс недостаточное белковое питание плода приводит долговременному снижению числа клеток поджелудочной железы и нарушению секреции инсулина (18).

По экспериментальным данным использование в период введения прикорма диеты с высоким содержанием углеводов приводит к пожизненному увеличению активности ферментов синтеза холестерина и других липидов.. У приматов избыточное питание в раннем возрасте приводило к ожирению после достижения половой зрелости (19).

A.Lucas в сотрудничестве с C.Hales получили непрямые доказательства наличия метаболических нарушений, связанных с характером раннего питания у экспериментальных животных. У потомства крыс, получавших ограниченное белковое питание в период беременности, было выявлено двойное увеличение активности фосфоэнолпируват карбоксикиназы (ключевой фермент глюконеогенеза) и снижение в 2 раза активности глюкокиназы (ключевой фермент гликолиза). Это нарушение активности ферментов приводило в резкому сдвигу метаболизма углеводов в печени в направлении, противоположном действию инсулина (11,20,21).

Интересные результаты были показаны в работе C.Chapman (2000), изучавшей в эксперименте влияние потребление жира в период беременности на активность липопротеин липазы и экспрессии генов, сохранявшихся в дальнейшей жизни. Результаты работы показали, что рацион, содержащий высокий уровень омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в период беременности сопровождался более высоким уровнем липопротеин липазы и снижением уровня триглицеридов после высоко жирового рациона у потомства (22). По-видимому, стойкие изменения метаболизма под влиянием питания на ранних этапах развития являются ключевым процессом адаптивной перестройки организма.

Существует несколько предположений о возможном механизме влияния фетального и постнатального питания на метаболизм. Наиболее вероятной представляется теория эпигенетической регуляции. Клеточная дифференциация характеризуется стабильной способностью экспрессии определенного количества генов в соответствие с поступающими стимулами. Эта стабильность обеспечивается эпигенетическими механизмами, которые позволяют контролировать некоторые наследственные свойства (23). Важно отметить, что эти эпигенетические изменения могут быть мейозно-митозно наследственными и, следовательно, могут наследоваться при репликации соматических клеток. Эпигенетические механизмы поддерживают специфичность экспрессии генов, характерных для разных тканей и клеток. Так, экспрессия генов в гепатоцитах отличается от экспрессии генов в нейронах или жировых клетках (24).

Прямые доказательства влияния алиментарных факторов на эпигенетическую генную регуляцию получены в экспериментальных условиях. В работе R.Waterland с соавт. (2002) исследовали 3 группы новорожденных крысят (маловесные, нормальные, с крупным весом) в соответствие с питанием матери во время беременности. С момента введения прикорма все крысята стали получать одинаковое, стандартное питание. Далее, у этих животных изучали функциональное состояние эндокринного аппарата поджелудочной железы. У маловесных животных было обнаружено стабильное 70% снижение концентрации инсулин 2 мРНК. Снижение экспрессии гена в локусе инсулин 2 подтверждает наличие эпигенетических изменений, сопровождающихся нарушением экспрессии гена. (25) Таким образом, нутритивные факторы в период раннего развития реально влияют на эпигенетические механизмы, которые лежат в основе метаболической дифференцировки.

К настоящему времени известны некоторые процессы реализации эпигенетических механизмов, которые включают: ДНК-метилирование, различные модификации белков гистона, которые «упаковывают» ДНК в ядре клетки (включая ацетилирование, метилирование и действие убихинона), сопровождающиеся далее ауторегуляцией специфических факторов транскрипции (26). Метилирование ДНК (добавление метильной группы к углеродному атому цитозина в 5-й позиции в составе цитозин-гуанин динуклеотида) считается фундаментальным механизмом, ответственным за эпигенетический контроль экспрессии гена и поддержание целостности генома. Процесс метилирования ДНК зависит от наличия достаточно количества отдельных нутриентов в плазме крови и тканях организма. Например, дефицит цинка в экспериментальных моделях снижает использование метильных групп и приводит к снижению метилирования ДНК в гепатоцитах. Дефицит селена снижает метилирование ДНК в энтероцитах и гепатоцитах крыс (27).

Обогащение рациона экспериментальных беременных и лактирующих животных нутриентами-донаторами метильных групп приводило к усилению процессов метилирования ДНК у новорожденных крысят и меняло их фенотип в направлении оздоровления и увеличения продолжительности жизни (28)

Изучение экспрессии гена клеток поджелудочной железы в экспериментальных условиях позволяет утверждать, что раннее постнатальное питание может определять построение и поддержание эпигенетических механизмов, ответственных за клеточно-специфическую активность гена на протяжении всей жизни. Более того, эти данные позволяют предполагать, что «импринтированные» гены генома обладают повышенной чувствительностью к факторам окружающей среды (25).

Возможно, в развитии метаболического синдрома у детей, перенесших неблагоприятный внутриутробный период и получавших постнатально избыточное питание, задействовано сразу несколько механизмов, включающих эндокринные нарушения и метаболические, связанные с эпигенетической регуляцией процессы.

К настоящему времени высказаны интересные гипотезы о механизме связи избыточного потребления белка в раннем детстве с последующим развитием ожирения и инсулин-резистентного диабета. Высокое потребление белка приводит к повышению уровня инсулиногенных аминокислот в плазме крови, которые активизируют секрецию инсулина и инсулино-подобного фактора роста-1 (ИФР-1) у детей. В работе C.Hoppe c соавт. (2004) доказано, что повышенное потребление белка увеличивает секрецию ИФР-1 у детей в возрасте 2-х лет (29). Известно, что ИФР-1 стимулирует пролиферацию адипоцитов, увеличенное количество которых в сочетании с другими неблагоприятными факторами может способствовать развитию ожирения у детей. В экспериментальных условиях было доказано, что повышение уровня белка в рационе повышало экспрессию генов ИФР-1, причем не во всех тканях, а только в адипоцитах (30).

В экспериментальном исследовании B. Lonnerdal (2003) оценивалось вскармливания смесями с разным содержанием белка на уровень инсулина в раннем постнатальном периоде у новорожденных обезьян (31). Результаты исследования показали одинаковый рост и основные биохимические показатели у животных, получавших материнское молоко или низкобелковую смесь (11 г белка/л). Проведенный в возрасте 1 месяца глюкозо-толерантный тест и определение уровня инсулина в плазме крови показали одинаковые данные в группе грудного вскармливания и низкобелковой и более высокие показатели в группе животных, получавших стандартную смесь (15 г белка/л). Расчеты показали, что каждому увеличению массы тела, равному одному стандартному отклонению в неонатальном периоде, соответствует увеличение концентрации инсулина на 32-33%, а к возрасту 13 – 16 лет уровень инсулина увеличивается на 44% (7).

Ребенок первого года жизни получает с материнским молоком очень небольшое количество белка, так как в грудном молоке содержится всего 9-11 г белка/л.

Белковый компонент детских молочных смесей

Современные детские смеси содержат в среднем от 14 до 17 г белка/л, и снижение уровня белка в продуктах оказалось довольно сложной проблемой (Табл.1). При снижении уровня белка в стандартной смеси (сывороточный белок/казеины = 60/40) до 12 г/л уплощалась весовая кривая, и обнаруживалось снижение уровня незаменимой аминокислоты триптофан в плазме крови детей. В тоже время использование в питании грудных детей смесей, содержащие 15 г белка/л приводило к неблагоприятному повышению уровня ряда аминокислот и мочевины в плазме крови.

Эти факты заставили ученых более внимательно рассмотреть состав белков коровьего и грудного молока.

Основным белком грудного молока является альфа-лактальбумин (ЛА), составляя 25-35% общего белка грудного молока (32). В коровьем молоке, на основе которого изготавливают детские молочные смеси уровень ЛА составляет только 2-5% общего содержания белка. ЛА обладает рядом физиологических свойств очень важных в раннем грудном возрасте. Прежде всего, в ЛА содержится необычно высокий уровень особенно важных для грудного ребенка аминокислот (триптофан – 4-5%, лизин – 11%, цистеин – 6%) причем гомологическое совпадение аминокислотного состава грудного и коровьего ЛА составляет 74%. ЛА обладает способностью связывать кальций и цинк и ускоряет их всасывание. При переваривании ЛА образуются пептиды, обладающие антибактериальными и иммуностимулирующими свойствами, которые влияют на процессы апоптоза и ускоряют пролиферацию клеток слизистой оболочки кишечника (33).

Низкий уровень триптофана и цистеина в белках коровьего молока требует увеличения уровня белка в детских молочных смесях и приводит ко многим  неблагоприятным последствиям. Поэтому исследователи предположили, что обогащение детской смеси альфа-лактальбумином позволит, с одной стороны, снизить общий уровень белка, а с другой стороны, получить близкий к грудному вскармливанию баланс аминокислот у детей, получающих искусственное вскармливание (34). Учитывая тот факт, что триптофан является предшественником серотонина, одного из нейропередатчиков в мозге, обеспечение адекватного уровня триптофана посредством обогащения смеси альфа-лактальбумином, является важным фактором оптимального развития ребенка.

Первая смесь, содержащая новый обогащенный ЛА белок, была разработана в научно-исследовательском центре Нестле. Многочисленные клинические исследования новой смеси показали адекватный уровень роста и развития, оптимальный аминокислотный баланс, снижение уровня азота мочевины и адекватный синтез белка у детей, получавших смесь с пониженным содержанием белка, обогащенную альфа-лактальбумином (35,36). Более того, в ряде исследований было показано, что альфа-лактальбумин способствует росту бифидобактерий в кишечнике у детей.

Одно из первых экспериментальных исследований влияния ЛА на уровень бифидобактерий было проведено в 2003 году W.Bruck (2003). В этой работе на модели младенцев обезьян проверялась гипотеза о том, что обогащение смеси ЛА улучшает состав микрофлоры кишечника и может предотвратить развитие инфекции, вызываемой энтеропатогенной кишечной палочкой (E.Coli 027). При проведении этой работы встал вопрос об адекватных методах изучения микрофлоры кишечника, так как в последнее время стало очевидным, что многие бактерии кишечника не культивируются даже на самых современных средах. Поэтому в данной работе использовался метод FISH (флюоресцентная гибридизация in situ) со специфической r-РНК. Доказано, что этот метод является самым точным, позволяющим оценить вклад в общую микрофлору плохо культивируемых микробов.

Результаты этой работы позволили доказать, что обогащение смеси лактальбумином позволяет приблизить уровень микрофлоры кишечника к таковому на грудном вскармливании (37). Более того, результаты исследований показали защитное действие микрофлоры от патогенной кишечной палочки (Рис.3).

В клиническом исследовании микрофлоры кишечника у детей с использованием метода FISH, что обогащение смеси лактальбумином повышает уровень бифидобактерий в кишечнике у детей и приближает его к таковому на грудном вскармливании (рис. 4) Можно с уверенностью считать, что младенцы, получающие продукт, обогащенный лактальбумином, получают дополнительную защиту от патогенных микроорганизмов (38). 

Результаты исследований смеси с пониженным содержанием и более высокой эффективностью белка позволяют говорить о новом поколении детских смесей, обладающих не только питательной, но и защитной функцией.

ИЛЛЮСТРАЦИИ 

Литература

 

  1. Barker D. Fetal origin of coronary heart disease. B.Med.J. 1995;311:171-174
  2. Eriksson JG, Forsen T, Tumilehto J. Catch-up growth in childhood and death from coronary heart disease: longitudinal study. Br.Med.J. 1999;318:427-431
  3. Leon DA, Lithell HO, Vagero D. et al. Reduces fetal growth rate and increased risk of death from ischemic heart disease: cohort study of 15000 Swedish men and women born 1915-29. B.Med.J.1998: 317:241-245
  4. Phillips DI, Walker BR, Reynolds RM. et al. Low birth weight predicts elevated plasma cortisol concentrations in adults from 3 populations. Hypertension. 2000;35:1301-1310
  5. Eriksson JG, Forsen T, Tumilehto J. Early growth and coronary heart disease in later life: longitudinal study. B.Med.J. 2001; 322:949-953
  6. Cheung YB, Low L., Osmond C. et. al. Fetal growth and early postnatal growth are related to blood pressure in adults. Hypertension, 2000; 36:795-805
  7. Singhal A., Fewtrell C., Cole T., Lucas A. Low nutrient intake and early growth for later insulin resistance in adolescents born preterm. Lancet. 2003, 28;361 (9376); 2248-9
  8. Stettler N, Zemel B, Kumanyika S. et. al. Infant weight gain and childhood overweight status in a multicenter cohort study. Pediatrics. 2002; 109:194-199
  9. Ong K, Ahmed M, Emmett P, et.al Association between postnatal catch-up growth and obesity in childhood: prospective cohort studies. BMJ, 2000:320:967-971
  10. Wilkin T, Metcalf B, Murphy M, et. al. The relative contribution of birth weight, weight change and current weight to insulin resistance in contemporary 5-year-olds. Diabetes. 2002;51:3468-3472
  11. Lucas A. Programming by early nutrition: an experimental approach. J.Nutr. 1998;128(2):401S-406S
  12. Roland-Cachera, M.F., Deheeger M, Akrout M, Bellisle F. Influence of adiposity development: follow-up study of nutrition and growth from 10 months to 8 years of age./International Journal of obesity and related metabolic disorders/ 1995:19, 573-578
  13. Scaglioni S, Agostoni C, De Notaris R, Radaelli N. et al. Early macronutient intake and overweight at 5 years of age./ Int.J.of Obesity/ 2000, 24, 777-781
  14. Kim S-H, Mauron J, Gleason R, et.al. Selection of carbohydrate to protein ratio and correlations with weight gain and body fat in rats allowed three dietary choices. J.Vit.Nutr.Res. 1991;61:166-179
  15. Leeson CP, Kattenhorn M, Morley R. et.al. Impact of low birth weight and cardiovascular risk factors on endothelial function in early adult life. Circulation, 2001; 103:1264-1270
  16. Mortaz M, Fewtrell MS, Cole T. et.al. Birth weight, subsequent growth, and cholesterol metabolism in children 8-12 years old born preterm. Arch.Dis.Child. 2001, 84:212-217
  17. Smart J. Undernutrition, learning and memory: review of the experimental studies. In: Taylor TG, Jenkins NK, eds. Proceeding of XII international congress of nutrition. London: John Libbey, 1986:74-78
  18. Hill DJ, Duville B. Pancreatic development and adult diabetes. Ped.Res. 2000; 48:269-274
  19. Park KS, Kim SK, Kim MS, et.al. Fetal and early postnatal protein malnutrition cause long-term changes in rat liver and muscle mitochondria. J.Nutr. 2003; 133: 3085-3090
  20. Hales CN, Desai M, Ozanne SB, et al. Fishing in the stream of diabetes; from measuring insulin to the control of fetal organogenesis. Biochem.Soc.Trans. 1996:24:341-350.
  21. Hales CN, Ozanne SE. The dangerous road of catch-up growth. The J.of physiology. 2002;547.1:5-10
  22. Chapman C, Morgan L, Murphy M. Maternal and early dietary fatty acid intake: changes in lipid metabolism and liver enzymes in adult rats. J.Nutr. 2000;130:146-151.
  23. Reik W, Dean W, Walter J. Epigenetic reprogramming in mammalian development. Science. 2001;293:1089-1093
  24. Waterland R, Jirtle R. Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Molecular and cellular Biology. 2003; 23:5293-5200.
  25. Waterland R, Garza C. Early postnatal nutrition determines adult pancreatic glucose-responsive insulin secretion and islet gene expression in rats. J.Nutr. 2002;132:357-364
  26. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes and Development. 2002;16(1):6-21
  27. Friso S, Choi S-W. Gene-nutrient interaction and DNA methylation. J.Nutr. 2002;132:2382S-2387S.
  28. Cooney CA, Dave AA, Wolff GL. Maternal methyl supplements in mice affect epigenetic variation and DNA methylation of offspring. J.Nutr. 2002; 132:2393S-2400S
  29. Hoppe C, Molgaard C, Lykke B. et.al. Protein intake at 9 mo of age is associated with body size but not with body fat in 10-y-old Danish children. Am.J.Clin.Nutr. 2004;79:494-501
  30. Brameld JM, Atkinson JL, Saunders JC, Pell JM, Buttery PJ, Gilmour RS. Effects of growth hormone administration and dietary protein intake on insulin-like growth factor I and growth hormone receptor mRNA Expression in porcine liver, skeletal muscle, and adipose tissue. J Anim Sci. 1996 Aug;74(8):1832-41.

31.  Lonnerdal B, Kelleher S, Lien E. Effect of insulinogenic amino acids on growth and metabolic response in formula-fed infant rhesus-monkeys. J.Ped.Gastroent.Nutr. 2003;36:531.

32.  Montagne P, Cuilliere ML, Mole C, et.al. Immunological and nutritional composition of human milk in relation to prematurity and mother’s parity during the first 2 weeks of lactation. J.Ped.Gastroent.Nutr. 1999;29:75-80.

  1. Lien EL. Infant formulas with increased concentrations of a–lactalbumin. Am.J.Clin.Nutr. 2003;77 (Suppl):1555S-8S
  2. Lonnerdal B, Lien LL. Nutritional and physiologic significance of a–lactalbumin in Infants. ILSI, 2003,Sept. 295-305.
  3. Raiha NCR, Fazzolari Nesci A, Cajozzo C et. al. Protein Quantity and quality in infant formula: closer to the reference. NNW series “Infant Formula:Closer to the reference. Ed: Raiha N, Rubatelli F. Lippicott Williams&Wilkins 2002, v.47, p.111-120
  4. Bachmann C, Haschke-Becher E. Plasma amino acid concentrations in breaste-fed and formula-fed infants and reference intervals. . NNW series “Infant Formula:Closer to the reference. Ed: Raiha N, Rubatelli F. Lippicott Williams&Wilkins 2002, v.47, p.121-138
  5. Bruck WM, Kelleher SL, Gibson GR et.al. rRNA probes used to quantify the effects of glycomacropeptides and a-lactalbumin supplementation on the predominant groups of intestinal bacteria of infant rhesus monkeys challenged with enteropathogenic Escherichia Coli. J.Ped.Gastroent.Nutr. 2003,37:273-280.
  6. Hager JC, Grathwohl D, van Hof MA. Growth and metabolism of infants fed a whey-based formula with reduced protein content with probiotic, prebiotic and cymbiotic (Prof. Fazzolari, Palermo study). 99.01.INF.2002; 1-65. Nestle Research Center
 
 
<<Предыдущая Главная Содержание Следующая>>