НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ЛЁГКИХ У ДЕТЕЙ.

 

М.А. Фадеева, Л.В. Симонова.

Кафедра детских болезней №2 педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, РГМУ.

 

Частота выявляемой наследственной патологии легких в структуре болезней органов дыхания у детей по данным разных авторов колеблется от 0,6% до 6%. Несмотря на то, что это очень редкая патология, именно наследственные заболевания легких (НЗЛ) представляют собой один из наиболее сложных разделов современной пульмонологии в диагностическом, патогенетическом и терапевтическом плане. Распознавание этих болезней представляет немалые трудности: от момента появления первых жалоб до постановки правильного диагноза проходит несколько месяцев, а иногда и лет. Вместе с тем, именно четкое определение истинного характера патологического процесса обеспечивает успех терапевтических мероприятий.

   Наследственно обусловленные легочные заболевания могут представлять собой изолированное поражение легких или же быть отражением общих наследственных процессов, при которых изменения в легких являются лишь одним из их проявлений.

К собственно наследственным заболеваниям легких относят моногенно наследуемые болезни (в основном с аутосомно-рецессивным типом наследования), такие как синдром Хаммена-Рича (идиопатический фиброз легких), легочный альвеолярный протеиноз, семейный спонтанный пневмоторакс, синдром Картагенера, изолированный легочный гемосидероз (синдром Целена-Геллерстедта), синдром Гудпасчера. Поражение легких может быть одним из проявлений таких наследственно обусловленных болезней, как синдром Марфина, Элерса-Данлоса, когда наследуемая дисплазия соединительной ткани на легочном уровне проявляется развитием бронхоэктазов, деформациями грудной клетки. Большая группа первичных иммунодефицитных состояний среди многообразия клинических проявлений с высокой долей постоянства имеет бронхо-легочные поражения. Типичным наследственным заболеванием с полиорганными проявлениями, среди которых часто встречается поражение органов дыхания, является муковисцидоз, альфа–1–антитрипсиновая недостаточность.               

В клиническом аспекте больные с наследственной патологией легких наблюдаются, как правило, в группе пациентов с хроническими бронхо-лёгочными заболеваниями. Однако НЗЛ имеют общие черты, знание которых помогает правильной диагностике. Они следующие:

1. Начало заболевания соответствует раннему детскому возрасту;

2. Двусторонняя и диффузная локализация патологического процесса в легких;

3. Неуклонное прогрессирование патологического процесса, несмотря на проводимое лечение;

4. Ранняя инвалидизация пациентов;

В клинической практике принята патогенетическая классификация, согласно которой все наследственно обусловленные заболевания легких делят на 3 группы:

1. Заболевания, протекающие с преимущественным развитием пневмосклероза, легочной гипертензии и легочного сердца:

- идиопатический гемосидероз легких (синдром Целена-Геллер-стедта);

- синдром Гудпасчера;

- синдром Гейнера;

- идиопатический фиброзирующий альвеолит (синдром Хаммена-Рича);

- альфа-1-антитрипсиновая недостаточность;

2. Заболевания, при которых поражение легких происходит преимущественно по типу бронхоэктазов с выраженной гнойной интоксикацией и резким нарушением бронхиальной проводимости:

- первичные иммунодефицитные состояния;

- синдром Картагенера;

- синдром Марфана;

- синдром Элерса-Данлоса;

3. Заболевания, при которых оба патогенетических механизма сочетаются между собой в одинаковой степени:

- муковисцидоз;

Распространенность наследственных болезней легких в структуре больных с хроническими бронхо-легочными заболеваниями по данным различных авторов достигает 27%. Первое место в этом списке заслуженно принадлежит муковисцидозу, на который приходится половина всех случаев наследственных болезней лёгких.

 

Муковисцидоз (МВ) или кистофиброз поджелудочной железы - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.

Первое описание МВ относится к 1905 г (Ландштейнер). В 1938 г врач-патологоанатом D. Anderson, изучив истории болезни всех больных с МВ, выдвинула гипотезу о наследственном характере заболевания, выделила заболевание в самостоятельную нозологическую единицу, предположила поражение всех эндокринных желез, подробно описала клиническую картину и дала болезни название “кистофиброз поджелудочной железы”, а несколько позже в соавторстве с Hodges установила аутосомно-рецессивный тип наследования данного заболевания. В 1945 г. немецкие ученые во главе с S. Farber предложили название «муковисцидоз», что в буквальном переводе означает «густая вязкая слизь». В 1953 г A. di Sant Agnese обнаружил падение электролитов (натрия и хлора) в крови у больных с муковисцидозом в жаркое время года и повышенные концентрации натрия и хлора в потовой жидкости. На основании этого открытия в конце 50-х годов T.Gibson и A. Cooke разработали метод пилокарпинового ионофореза для стимуляции потоотделения с последующим определением содержания хлоридов пота, по сей день являющегося золотым стандартом диагностики МВ.

В ноябре 1985 г тремя интернациональными научно-исследова-тельскими группами с помощью молекулярных зондов-маркеров локализован ген МВ в середине длинного плеча 7 аутосомы, а в 1989 г L. Tsui и J. Riordan изолировали ген МВ, расшифровали его структуру, состоящую из 27 экзонов и 250 000 пар оснований.

К 2000 г во всем мире насчитывалось 45 000 больных муковисцидозом. Ранее средняя продолжительность жизни больных МВ составляла не более 5 лет и данное заболевание являлось чисто педиатрической проблемой. С ростом медицинских знаний и улучшения помощи сегодня в таких высокоразвитых странах как Англия, США, Канада продолжительность жизни пациентов достигла 40 лет. В России - 16 лет. В Москве и Санкт-Петербурге - 23,6 лет.

Частота встречаемости МВ в России невелика и составляет 1: 12 000 новорожденных. В таких странах как Франция, Англия, Германия - 1 на 2000-2500 новорожденных, в США 1 на 4000-5000 чел. МВ крайне редок у коренного населения стран  Азии и Африки - менее 1 на 100 000 чел.

Ежегодно в Москве рождается 10 больных МВ, по России эта цифра достигает 300 человек в год. Сегодня в России насчитывается 1600 больных муковисцидозом, из них 200 человек - жители Москвы и Московской области. Однако, по данным научных исследований, людей с этим заболеванием в России должно быть, как минимум, в три раза больше. У части больных МВ не диагностируется, либо диагноз ставится в поздние сроки заболевания. Пациенты с муковисцидозом могут наблюдаться с такими диагнозами как “повторные и/или затяжные пневмонии”, “бронхообструктивный синдром”, “стеаторея”, “синдром дистальной интестинальной обструкции”, “отставание в росте и весе”. Таким больным необходимо уделять особое внимание, чтобы во время ставить правильный диагноз и начинать проводить адекватную терапию.

С целью улучшения помощи в стране создаются Региональные центры диагностики МВ, в том числе и пренатальной. В этих центрах проводится лечение и реабилитация больных МВ, инвалидов с детства. Число наблюдаемых больных в Российском центре МВ в Москве, который работает уже более 30 лет на базе РДКБ, составляет более 1600 человек. На активном диспансерном наблюдении - более 500 человек, 26% из них старше 16 лет.

МВ - это заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Если родители являются гетерозиготными, то риск рождения больного ребенка составляет 25%. При последующих беременностях риск тот же (риск не имеет памяти). Клинические проявления заболевания развиваются только у гомозигот. В настоящее время выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Определен список из 33 “частых” мутаций, к которым относят D F 508, G542 X, G551D, R553X, W1282X, N 1303K и т.д. В России более половины всех случаев МВ (53,2%) представлены мутацией D F508, характеризующейся тяжелым течением, выраженным бронхо-лёгочным процессом и поражением поджелудочной железы.

Патогенез. Мутация гена в гомозиготном состоянии приводит к нарушению синтеза белка в мембранах железистых клеток, через которые происходит пассивный транспорт ионов хлора. Этот белок называют муковисцидозным трансмембранным регулятором (МВТР). Он локализуется в мембране железистых клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. При нарушении процесса прохождения ионов хлора через апикальную часть клеток железистого эпителия увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается их электролитный состав и дегидратируется секрет экзокринных желез. Возникновение большинства клинических проявлений связано именно с секрецией очень вязкой и густой слизи с измененными физико-химическими свойствами. Затруднение оттока очень вязкого секрета ведет к его застою, расширению выводных протоков желез, атрофии железистой ткани и прогрессирующему фиброзу.

В бронхо-легочной системе выработка большого количества вязкого секрета приводит к сужению просвета или обтурации бронхов, инфицированию и развитию гнойного воспаления. Из-за нарушения “функции цилиарного эскалатора” нарастает обструкция мелких бронхов и интенсификация инфекционного процесса. Формируется порочный круг: обструкция - инфекция - воспаление. В стенках бронхов выражены признаки воспаления различной степени тяжести. Клеточные структуры разрушаются с образованием бронхиоло- и бронхоэктазов. В дальнейшем к распространенным бронхоэктатическим изменениям присоединяются признаки разрушения паренхимы легких. Это сопровождается нарастанием гипоксемии, развитием легочной гипертензии и хронического легочного сердца. Продолжительность жизни больного определяется именно поражением бронхо-легочной системы.

Сгущение секрета поджелудочной железы у плода приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. Панкреатические ферменты продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, но не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизу поджелудочной железы. Уже на 1-м месяце жизни ребенка pancreas - это скопление кист и фиброзной ткани - отсюда и берет свое название заболевание - кистофиброз. Неминуемым следствием становится нарушение пищеварения, расщепления и всасывания белков и жиров, задержка физического развития.

У 20% новорожденных с МВ нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке сопровождаются развитием мекониального илеуса, развивающегося в результате закупорки дистального отдела тонкой кишки густым и вязким меконием.

В печени имеют место изменения в виде фокального или мультилобулярного цирроза, при этом обнаруживается множественная точечная обструкция мелких желчных протоков эозинофильным содержимым. Фиброз печени развивается в той или иной степени у всех больных МВ, а в 5-10% наблюдений он прогрессирует до тяжелого цирроза с портальной гипертензией. Поражение печени может проявляться также в виде желчнокаменной болезни (у 10% пациентов по данным мировой литературы).

Секрет потовых желез у больных МВ характеризуется повышенным содержанием натрия и хлора. Такая аномалия выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. На этой особенности основана диагностика МВ. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря солей чревата электролитными расстройствами, метаболическим алкалозом и развитием теплового удара.

Более чем у половины больных МВ мужского пола (57%) развивается азооспермия, связанная с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика. Указанные аномалии встречаются у части мужчин- носителей гена МВ. У пациентов женского пола нередко бесплодие: повышенная вязкость отделяемого цервикального канала матки затрудняет миграцию сперматозоидов.

В слюнных железах, особенно в подъязычной, определяются кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.

 Клиническая картина МВ разнообразна, зависит от типа мутации, возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, развития осложнений, а также адекватности терапии.

Выделяются следующие основные клинические формы МВ:

1. Смешанная, с поражением ЖКТ и бронхо-легочной системы (75-80%);

2. Преимущественно легочная (15-20%);

3. Преимущественно кишечная (5%);

4. Мекониальная непроходимость (5-10%);

5. Атипичные и стертые формы (1-4%)

Некоторые авторы в качестве основных форм выделяют также печеночную форму с явлениями цирроза, портальной гипертензии  и асцита, и изолированную электролитную (псевдосиндром Барттера).

У большинства пациентов первые проявления МВ появляются в грудном возрасте. Симптоматика в значительной степени зависит от типа мутации. Для мутации D F 508 характерна смешанная форма заболевания, раннее проявление болезни, тяжелое течение.  По мере увеличения средней продолжительности жизни пациентов чаще регистрируются осложнения - сахарный диабет и тяжелая печеночная патология.

У одних пациентов заболевание прогрессирует быстро, у других (при «мягких» мутациях и при рано начатом лечении) отмечается благоприятная динамика и они доживают до взрослого возраста. Точная прогностическая оценка исхода МВ невозможна, даже если установлен тип мутации.

При муковисцидозе существуют возрастные особенности клинической картины заболевания. Так, для периода новорожденности наиболее характерно выявление интестинальной обструкции (мекониальный илеус), сухой, редкий кашель.

70-80% детей с мекониальным илеусом больны муковисцидозом! Поэтому каждому новорожденному с мекониальным илеусом необходимо проводить потовую пробу и другие диагностические тесты для исключения МВ!

На первом году жизни в типичных случаях у  ребенка, больного МВ, отмечаются разной степени выраженности респираторный, кишечный синдромы и задержка физического развития при наличии повышенного аппетита;

Респираторный синдром характеризуется сухим и редким кашлем, который со временем становится хроническим, коклюшеподобным, частым и малопродуктивным из-за вязкого бронхиального секрета. Постепенно развивается обструктивный бронхит. Приступы кашля могут провоцировать рвоту. При клиническом осмотре можно выявить учащенное дыхание, увеличение передне-заднего размера грудной клетки (эмфизема), слабо выраженное, но стойкое втяжение нижних межреберных мышц. Аускультативно выслушиваются как сухие, так и  влажные разнокалиберные хрипы. Рентгенологически выявляется уплотнение стенок бронхов, ателектазы, причем поражение верхней правой доли относится к диагностическим признакам МВ. У многих детей уже на первом году жизни развивается пневмония, имеющая затяжное течение, переходящая в дальнейшем в хроническую. Формируется пневмосклероз.

Кишечный синдром характеризуется специфическим характером кала -  маслянистый, зловонный с непереваренными остатками пищи, трудно смывающийся с горшка, пеленок, имеющий видимые примеси жира. Недостаточность поджелудочной железы, мальабсорбция и стеаторея неуклонно прогрессируют и приводят к развитию дефицита жирорастворимых витаминов.

Наличие у грудного ребенка любого из 3 синдромов (респираторного, кишечного или отставания в физическом развитии) являются показаниями для проведения тестов на МВ!

Иногда родители замечают чрезмерно соленый вкус пота  или кристалики соли на коже ребенка - это важный признак МВ!

В дошкольном возрасте у этих больных, как правило, имеется стойкое и обширное поражение легких, кишечный синдром, выраженная недостаточность питания. У детей раннего и дошкольного возраста может быть выпадение прямой кишки при натуживании или во время приступа кашля.

В школьном возрасте имеются выраженная недостаточность питания, отставание в физическом развитии. Респираторный синдром в виде хронического обструктивного бронхита, бронхоэктазов с частыми обострениями по бронхитическому или пневмоническому типу. Наиболее часто инфекционно-воспалительный процесс обусловлен синегнойной колонизацией. Развивается легочное сердце. Выражен кишечный синдром в виде диареи, чередующейся с запорами, выпадение прямой кишки. Могут быть эпизоды дистальной интестинальной обструкции: боли в животе, рвота, пальпируемые каловые массы. Иногда выражена гепатомегалия за счет холестаза, прогрессирует цирроз печени (появляются признаки портальной гипертензии). В редких случаях развивается сахарный диабет.

При «мягких» мутациях гена муковисцидоза начальные признаки заболевания чаще проявляются после года, могут быть выражены не все синдромы, течение заболевания менее тяжелое. Эти пациенты длительное время наблюдаются с диагнозами: «хронический или рецидивирующий бронхит», «хронический панкреатит», «гепатомегалия неясной этиологии» и др. Муковисцидоз у них диагностируется лишь при тщательном обследовании.

Диагноз МВ устанавливается на основании типичных клинических проявлений заболевания и подтверждается высоким уровнем натрия и хлора в секрете потовых желез (потовая проба).

У здоровых людей концентрация натрия и хлора в секрете потовых желез не более 40 ммоль/лл. У подавляющего большинства детей с МВ концентрация хлора выше 80 ммоль/л, но диагностическим уровнем считается 60 ммоль/л. Если концентрация хлора колеблется в пределах от 40 до 60 ммоль/л, то пробу повторяют.

Стандартная методика потовой пробы разработана Гибсоном и Куком и основана на количественном ионофорезе пилокарпина с помощью слабого электрического тока для стимуляции потоотделения. В собранном поте (не менее 100 мг) определяется концентрация ионов натрия и хлора. Для окончательной постановки диагноза необходимо 3-хкратное проведение потовой пробы. В настоящее время имеются аппараты, позволяющие при навеске пота 10-15мг получать точное содержание электролитов в течение 30 мин (“Макродакт” США, СМТ 10, Дания).

Известно, что у 1-2% больных МВ может протекать с нормальными показателями электролитов в поте. Если результаты потовой пробы сомнительны, но клиника МВ явная, то показано генетическое тестирование, которое заключается в идентификации мутации.

К другим чувствительным тестам, применяемым для диагностики МВ относят:

1. Измерение трансэпителиальной разницы назальных электрических потенциалов. (Nasal Potential Difference - NPD-тест). Суть метода заключается в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, второй - на предплечье. В норме разности потенциалов колеблются от 5 мV до 40 мV, у больных с МВ - 40-90мV. Изменение разности назальных потенциалов отражает основной дефект МВТР и является информативным методом диагностики МВ у детей старше 6-7 лет и взрослых.  

2. При неонатальной диагностике: определяется концентрация иммунореактивного трипсина в крови новорожденного, которая в 5-10 раз превышает норму у больных МВ.

3. Пренатальная диагностика проводится в семьях, имеющих больного ребенка, и заключается в ДНК-диагностике и консультации врача-генетика. При возникновении новой беременности (не позднее 8 недель) проводят генетическую, либо биохимическую диагностику МВ. Центры дородовой диагностики МВ в Москве: Медико-генетический научный центр РАМН, родильный дом №27.  Центр пренатальной диагностики есть и в С-Петербурге.

Тесты на недостаточность поджелудочной железы проводятся не столько для диагностики муковисцидоза, сколько для определения тяжести повреждения поджелудочной железы и для контроля эффективности ферментотерапии. Начинают обследование с рутинного копрологического исследования и подтверждают наличие стеатореи (при микроскопическом исследовании в кале выявляются маслянистые капельки нейтрального жира). Далее проводится липидограмма кала и липидограмма сыворотки крови, где определяются фракции жиров. Также могут быть проведены исследования по измерению концентрации фекального трипсина, обычно низкой или нулевой у больных с МВ, и анализ на общее содержание жиров в стуле, выполненный на материале, собранном в течение 3 дней на фоне диеты с известным содержанием жира. Наиболее информативный и доступный на сегодняшний день тест - на определение эластазы-1 в кале, который объективно отражает степень недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и не зависит от проводимой заместительной ферментативной терапии. Эластаза-1 - протеолитический фермент панкреас. При физиологическом состоянии концентрация эластазы-1 в панкреатическом соке составляет 170-360 мкг/мл, что составляет 6% от всех секретируемых панкреатических ферментов. При прохождении через ЖКТ эластаза-1 не изменяет своей структуры и функции, поэтому её концентрация в каловых массах истинно отражает экзокринную функцию поджелудочной железы.

Для оценки степени поражения бронхо-легочной системы может применяться исследование функции внешнего дыхания. При МВ выявляются изменения, характерные для обструктивных и рестриктивных расстройств.

Терапия муковисцидоза в значительной мере носит симптоматический характер и включает в себя 3 основные задачи:

- очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты

- борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей

- поддержание хорошего нутритивного статуса.

 Обязательными составляющими лечения МВ являются:

1. Антимикробная терапия - особенно антисинегнойные препараты - фторхинолоны.

2. Муколитическая терапия (АЦЦ, флуимуцил, унитиол, амброксол. С 1993г предпочтение отдается рекомбинантной человеческой ДНКазе - Pulmozim - улучшает мукоцилиарный клиренс. Применяется в ингаляциях. Препарат очень дорогой.

3. Лечебная физкультура и кинезитерапия, постуральный дренаж и клопф-массаж - у маленьких пациентов, у детей постарше - аутогенный дренаж, активная техника дыхания, применение РЕР-маски и флаттера.

4. Ферментотерапия препаратами пожделудочной железы (Инкапсулированные гранулированные ферменты с рН-чувствительной оболочкой – «Креон», «Панцитрат», «Пролипаза», «Ультраза»). В последнее время разработаны препараты с высокой активностью ферментов «Креон 25 000», но их применение у детей до 15 лет запрещено из-за развивающихся осложнений - стриктуры толстого кишечника. Начальная доза 500-1000 ЕД липазы/кг на 1 прием пищи, 2000-6000 ЕД липазы/кг в сутки.  Для детей грудного возраста -  4000 ЕД липазы на 100-150 мл молока. При приеме ферментов маленькими пациентами возможно открытие капсулы и прием гранул, смешанных с пищей или жидкостью.

5. Диетотерапия. В настоящее время не ограничивают жир. Диета высококалорийная – энергопотребление до 120-150% от возрастной нормы. В жаркое время года необходимо дополнительно подсаливать пищу.

6. Витаминотерапия.

7. Лечение осложнений (пневмоторакс, легочное сердце и т.д.)

Принципы комплексной терапии муковисцидоза в зависимости от тяжести и течения представлены в таблице 1:

Таблица №1

Показания

Антибиотики

Ферменты

Муколитики

Дренаж

Витамины

Симптоматическая терапия

1. Ежедневно, регулярно, постоянно

Независимо от состояния

По показаниям у тяжелых больных, в ингаляциях

+++

Обязательно у тяжелых больных

+++

++

По показаниям

2. При синегнойной инфекции

Профилактический курс

в\в

в\в + per os

в\в + ингал.

+++

+

 

+++

++

+ бронхоспазмолитик

3. При обострении бронхолёгочного процесса

ОРВИ

Per os

В ингаляциях

В\м

 

+++

 

+

 

+++

 

++

 

- « -

Легкое обострение

Per os + в\в

в\в + в\в

в\в

 

+++

 

+

 

+++

 

++

Бронхоспазмолитик

Тяжелое обострение

в\в + в\в

+++

+

+++

++

Бронхоспазмолитик, кардиотропные, гормоны

 

 

Идиопатический гемосидероз легких (ИГЛ) (синдром Целена-Геллерстедта) или бурая индурация легких - это заболевание, характеризующееся отложением гемосидерина в легочной ткани и гипохромной анемией. Первое патоморфологическое описание ИГЛ как “бурой индурации легких” принадлежит Р. Вирхову и относится к 1864 году. В новом издании “Энциклопедического словаря медицинских терминов ” за 2001 год указан ряд его синонимов - анемия псевдогеморрагическая гипохромная интермиттирующая, гемосидероз легких эссенциальный, индурация легких бурая идиопатическая, индурация легких бурая первичная, синдром Целена, синдром Целена-Геллерстедта. Эпонимное название заболевания связано с его описаниями, сделанными в 1931 г и 1939 г соответственно немецким патологом W. Celen и шведским специалистом N. Gellerstedt.

Частота заболевания по данным разных авторов составляет от 0,24 до 1,23 на 1000 000 населения. Оно относится к числу редко встречающихся заболеваний легких.

Этиология и патогенез. Несмотря на то, что с момента первого описания заболевания прошло почти полтора столетия, до настоящего времени не существует однозначного мнения о причинах его возникновения. Некоторые авторы указывают на роль наследственной предрасположенности в развитии болезни и приводят описание повторных случаев в отдельных семьях. Среди больных преобладают девочки.

Рядом исследователей высказано мнение о роли в развитии идиопатического гемосидероза легких (ИГЛ) врожденных структурных нарушений стенки легочных капилляров, приводящих к их дилатации; существует предположение о значении повышенной проницаемости сосудистой стенки и выхода эритроцитов в ткань легкого. В качестве другого возможного механизма развития болезни рассматривается гипотеза о наличии аномальных анастомозов между бронхиальными артериями и легочными венами, которые могут привести к нарушениям местного кровотока и диапедезным кровоизлияниям в легочную паренхиму (1981, Морган).

Однако наибольшее распространение получило суждение об иммуноаллергической основе заболевания. ИГЛ является составной частью синдрома Гудпасчера (гиперчувствительного ангиита), а последний является классическим примером аллергической реакции второго типа - антителозависимой цитотоксичности. Иммунный генез заболевания подтверждается также наличием у больных с ИГЛ и других аллергических проявлений:  аллергических сыпей, артритов, бронхиальной астмы, а также эффективности при проведении иммуносупрессивной терапии и спленэктомии. Помимо того, у ряда пациентов с легочным гемосидерозом обнаруживают антитела к белку коровьего молока. Такой вариант ИГЛ, сочетающийся с непереносимостью коровьего молока, получил название “синдром Гейнера”. Полагают, что ИГЛ, синдром Гудпасчера и синдром Гейнера имеют общие патогенетические механизмы развития, и их следует рассматривать как различные клинические варианты первичного гемосидероза легких.

A. Propst (1955) обнаружил в ткани легких накопление патологических мукополисахаридов, обладающих способностью связывать железо. Этот дефект P. Doering и H. Gothe (1957) считают врожденным и основным в патогенезе заболевания.

Таким образом, на основании имеющихся в литературе сведений можно представить следующий патогенез ИГЛ: наследуется аномалия строения артериоло-венулярных анастомозов легких и патологическая структура мукополисахаридов соединительной ткани легких. У больных с ИГЛ анастомозы легких малоэластичны, постоянно зияют и легкие находятся в состоянии повышенного кровенаполнения. Это приводит к увеличению выхода эритроцитов в ткань легкого (per diapedesis) и к постепенной сенсибилизации организма к эритроцитам и продуктам их распада. Сенсибилизирующий агент вызывает образование противолегочных аутоантител. Синтезируемые антитела имеют общие антигенные детерминанты с почечной тканью (Похедзей И.В. и др., 1980, Ошват,1983).  Реакция антиген-антитело развертывается на легочных мембранах, вызывая повреждение легочных капилляров, выход из них эритроцитов, захват их клетками альвеолярного эпителия и макрофагами соединительной ткани, где образуется гемосидерин. Гемосидерин представляет собой соединение трехвалентного железа с липидно-белково-углеводным комплексом. Отложение гемосидерина в стенках альвеол приводит к диффузной микроваскулярной геморрагии. В ответ на отложение гемосидерина наблюдается пролиферация клеточных элементов, ретикулярных волокон, утолщение базальных мембран альвеол. Провоцирующими факторами чаще всего являются ОРВИ, бронхиты, пневмонии.

Анемия при ИГЛ носит гемолитический характер, что подтверждается повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови, ретикулоцитозом, появлением желтухи в период обострения болезни. Железо из гемолизированных эритроцитов вступает в прочную связь с патологическими мукополисахаридами соединительной ткани легкого и не включается вновь в обменные процессы и в синтез гемоглобина. Поэтому анемия, несмотря на гемолитический характер, является железодефицитной (уровень  сывороточного железа снижен, гипохромия эритроцитов), а содержание железа в легких при тяжелом течении заболевания в 100-200 раз превышает норму. Характерно, что железо фиксируется только в ткани легкого и регионарных лимфоузлах, поэтому генерализованный гемохроматоз не развивается (в отличие от гемолитических анемий другого генеза). Гемолитическая анемия при ИГЛ является аутоиммунной, что подтверждается положительной реакцией Кумбса у многих больных.

В результате отложения железа в ткани легкого, кровоизлияний, наслоения пневмонии постепенно развивается пневмосклероз, приводящий к легочной гипертензии и формированию легочного сердца. На фоне склероза при повторных обострениях ИГЛ могут быть разрывы более крупных сосудов и массивные легочные кровотечения.

Клинический симптомокомплекс болезни характеризуется триадой признаков: кровохарканье, железодефицитная анемия и наличие инфильтратов на рентгенограммах легких. Начало заболевания приходится чаще всего на дошкольный возраст (3-6 лет): появляются слабость, утомляемость, головокружение, умеренная одышка при физической нагрузке. При исследовании крови - гипохромная анемия 1-2 степени. На фоне такого недомогания (или среди полного благополучия) характерно развитие гемолитических кризов, провоцирующихся каким-либо острым инфекционным заболеванием. Клиническая картина такого криза характеризуется внезапным ухудшением состояния, резкой слабостью, головокружением, головной болью, бледностью, цианозом губ, акроцианозом, подъемом температуры до 38-40°, одышкой, тахикардией. Появляются боли за грудиной, иногда - в животе.  Кашель влажный, возможно кровохарканье. В легких определяются участки укорочения перкуторного звука, прослушивается множество разнокалиберных хрипов по всей поверхности легких. К концу 1 суток или на 2-3 сутки от начала криза может появиться иктеричность склер и кожи. В анализе крови - гипохромная анемия, повышение СОЭ. При повторных кризах кровохарканье увеличивается, но его интенсивность может быть различной у разных детей: от прожилок свежей крови в мокроте до 50-80мл/сут, описаны и массивные кровотечения. На 3-5 день от начала криза может отделяться “ржавая” мокрота. В период криза у всех больных выражена острая дыхательная недостаточность.

Инструментальная диагностика базируется в основном на рентгенологическом исследовании. А.Н. Протопопова и Л.И. Иванова различают 4 фазы рентгенологических изменений при ИГЛ:

1 фаза развивается при первом кризе на фоне неизмененного легкого. Во время криза появляется вуалеподобное сплошное понижение прозрачности обоих легких, что иногда создает впечатление технически неудовлетворительной рентгенограммы.

2 фаза - на 2 сутки криза появляются мелкие, размером 1-2мм очаги, густо и равномерно рассеянные по всем легочным полям, но ближе к корням легких. Вначале они едва различимы на фоне диффузного понижения прозрачности, затем становятся ярче, так как сами уплотняются, а ткань вокруг них просветляется (уменьшается отек). Постепенно очажки (участки кровоизлияний) рассасываются и могут полностью исчезнуть за 2-3 недели.

3 фаза развивается при повторных кризах. При этом возникают обширные плотные затемнения, напоминающие пневмонические инфильтраты. Такая рентгенологическая картина является отражением крупного кровоизлияния и отека вокруг него. Характерная черта этих теней - быстрая обратная динамика.

4 фаза - интерстициальная - результат повторных кризов - сохраняется и в период ремиссии, так как отражает необратимые изменения в соединительной ткани от незначительного уплотнения стромы до фиброза, которые неравномерно выражены в разных участках легких. Рентгенологические и клинические изменения в легких в виде кровоизлияний нередко сочетаются с пневмонией, на фоне которой и возникает криз.

При исследовании функции внешнего дыхания в период обострения и ремиссии выявляются обструктивные и рестриктивные изменения. Обструктивные изменения (снижение ФЖЕЛ, индекса Тиффно, максимальнной объемной скорости воздушного потока) более выражены в период обострения, обусловлены эндобронхитом, накоплением в бронхах мокроты и крови. Рестриктивные изменения (ЖЕЛ, резервный объем вдоха, резервный объем выдоха, остаточный объем) развиваются постепенно и нарастают после повторных кризов, сохраняются в период ремиссии, обусловлены развитием пневмосклероза и свидетельствуют об уменьшении резервных возможностей дыхания.

При ИГЛ с каждым кризом нарастают изменения в легких, что приводит усугублению нарушений функции внешнего дыхания, снижению диффузии кислорода, развитию гипоксии и развитию хронической дыхательной недостаточности. С нарастанием длительности заболевания и развитием склеротических процессов развивается легочная гипертензия в малом круге кровообращения и появляются симптомы хронического легочного сердца.

У больных ИГЛ через 1-2 года после первых признаков болезни обнаруживаются аллергические проявления со стороны других органов: могут отмечаться аллергические сыпи, “географический” язык, аллергический полиартрит, фотодерматозы, поллиноз, пищевая и лекарственная аллергия. Аллергические проявления максимально выражены в период обострения основного заболевания и нарастают с каждым кризом.  У многих больных выявляется положительная проба Кумбса, обнаруживаются противолегочные аутоантитела, антитела к белку коровьего молока.

Диагностика ИГЛ трудна из-за редкости заболевания и полиморфности симптомов. Надо отметить, что часто у больных с ИГЛ имеют место стигмы дизэмбриогенеза: син- и полидактилия, прогнатизм, деформация ушных раковин. Поскольку первые симптомы заболевания малохарактерны, то диагноз ставится, как правило, через месяцы и годы. Основными клиническими критериями для диагностики ИГЛ являются сочетание поражения легких с гипохромной анемией, кровохарканье, боли в груди, двустороннее поражение легких, гемолитический характер анемии, волнообразное течение заболевания, при повторных кризах - увеличение печени и селезенки, присоединение аллергических проявлений.

Из лабораторных исследований наиболее достоверными для диагностики является обнаружение в мокроте и/или в промывных водах желудка сидерофагов, т.е. макрофагов, наполненных железом (гемосидерином). Можно определить повышение общего количества железа в мокроте. В биоптате легкого определяется высокое содержание железа и сидерофаги, однако биопсия склерозированного легкого может привести к тяжелому кровотечению, поэтому данным методом пользуются редко.

Течение заболевания может быть острым и подострым. Острое течение характеризуется острым началом, тяжестью криза, отсутствием стойких ремиссий или небольшой их продолжительностью, быстрым прогрессированием процесса. При подостром течении начало заболевания постепенное, кризы могут быть различной тяжести, непродолжительные, ремиссия - длительная. После первого криза наступает полная клинико-рентгенологическая ремиссия. После повторных кризов медленно прогрессирует пневмосклероз, легочная гипертензия, явления легочного сердца. Каждый последующий криз протекает тяжелее предыдущего.

Патоморфологические изменения при ИГЛ подробно описаны Абрикосовым (1945 г) и И.К. Есиповой и (1975 г): легкие тяжелые (тонут в воде), коричневато-бурого цвета, с поверхности разреза стекает жидкость ржавого цвета, видны участки свежих кровоизлияний в паренхиме легкого и под плеврой, могут обнаруживаться пневмонические очаги. Микроскопически в межуточной ткани выявляются отложения железа, импрегнирующего эластические волокна, которые подвергаются фрагментации и истощению. Выражен диффузный пневмосклероз, утолщены межальвеолярные перегородки. В альвеолах, межуточной ткани, в бронхопневмональных лимфоузлах обнаруживаются макрофаги (сидерофаги), наполненные гемосидерином. Глыбки гемосидерина могут располагаться и внеклеточно. Капилляры межальвеолярных перегородок извиты, расширены. В мелких и средних артериях и венах выражена гиалиновая дегенерация коллагена и мышечных волокон, отмечается фиброз мелких и средних легочных артерий.

Дифференциальный диагноз ИГЛ необходимо проводить с пневмонией, гемолитической анемией другой этиологии, гематогенным диссеминированным туберкулезом (при первых кризах), очаговым фиброзно-кавернозным туберкулезом (при повторных кризах). При подостром течении ИГЛ с умеренным кровохарканьем и анемией 1 степени необходимо проводить дифференциальный диагноз с пороками развития сосудов бронхов и с бронхоэктазами (“сухие” кровоточащие бронхоэктазы). Дифференцировать ИГЛ необходимо также с заболеваниями, способными приводить к развитию вторичного гемосидероза легких, таких как митральный стеноз или другая форма левожелудочковой недостаточности, распространенные васкулиты и тромбоцитопенические пурпуры. В отличие от этих вторичных форм, сравнительно редко встречающихся в детском возрасте, ИГЛ развивается как первичное заболевание.

Боли в животе, рвота с кровью вызывают необходимость дифференциальной диагностики с язвенной болезнью. В период развернутых аллергических симптомов - с другими заболеваниями аллергического характера.

Лечение, патогенетически обоснованное, в настоящее время заключается в гормональной терапии - в виде назначения преднизолона. В первые 3-4 дня и при тяжелом течении криза доза  преднизолона может составлять 3-4 мг/кг в сутки. По достижении улучшения состояния и прекращения гемолиза дозу преднизолона постепенно уменьшают до физиологической (0,3 мг/кг/сут) и продолжают лечение ещё 3-4 недели после достижения стойкой ремиссии. Гормональную терапию следует сочетать с назначением витаминов, мембраностабилизаторов, антигистаминных препаратов и другой симптоматической терапией. Есть сообщения об успешном применении иммунодепрессантов (азатиоприн). При отсутствии должного эффекта от гормональной терапии, когда в период между кризами сохраняется умеренный гемолиз эритроцитов (анемия 1-2 ст, билирубинемия, иктеричность склер, гепатоспленомегалия), рекомендуется спленэктомия с дальнейшим продолжением гормональной терапии (физиологические дозы в течение нескольких месяцев).

Прогноз до эпохи введения в практику гормональной терапии был неблагоприятным. При остром течении заболевания прогрессирование пневмосклероза было быстрым, развивалась дыхательная недостаточность, перегрузка правых отделов сердца. Дети погибали от сердечно-легочной недостаточности или легочного кровотечения уже через несколько месяцев после появления первых признаков болезни. При подостром течении болезни прогрессирование заболевания более медленное, летальный исход у многих больных наступал через 2-3 года. После введения гормональной терапии прогноз при ИГЛ значительно улучшился: быстрее останавливается гемолиз эритроцитов, быстрее выход в ремиссию и её продолжительность, восстановление гемоглобина и числа эритроцитов, значительно снизилась летальность.

Своеобразной клинической формой ИГЛ является синдром Гудпасчера, наблюдаемый у подростков, чаще у мальчиков,  протекающий с одновременным поражением сосудов легких и почек. Первично иммунопатологическая реакция возникает в легких под влиянием инфекционных или токсико-аллергических факторов. Легочная ткань приобретает черты антигенности. Синтезирующиеся антитела откладываются в альвеолярной перегородке легких и базальной мембране почечных клубочков. Реакция антиген-антитело с одной стороны вызывает легочное кровотечение, с другой может быть причиной развития гломерулонефрита (гематурия, протеинурия).

Диагноз синдрома Гудпасчера необходимо подтверждать выявлением циркулирующих антител к базальной мембране почек и легких, характерной гистологической картиной в почках.

Прогноз заболевания обычно неблагоприятный. Больные умирают либо от легочного кровотечения, либо от почечной недостаточности.

 

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) (синдром Хаммена-Рича) является первично-хроническим заболеванием неизвестной этиологии с локализацией патологического процесса в альвеолярном интерстиции, который, прогрессируя, приводит к его диффузному фиброзу.

ИФА встречается у людей всех возрастов. Распространенность заболевания изучена недостаточно. По литературным данным составляет 1: 40 000.

Этиология ИФА остается неизвестной. Поиски конкретного бактериального или вирусного возбудителя оказались безуспешными. Выявлен ряд семейных случаев, что свидетельствует о генетической предрасположенности. Некоторые авторы относят ИФА к группе коллагеновых заболеваний с избирательным поражением легких. Определенное распространение получила гипотеза об аутоиммунном генезе, так как у многих больных обнаружено увеличение отдельных классов иммуноглобуллинов, выявляются антиядерные антитела и ревматоидный фактор. Имеются сообщения об отложениях иммунных комплексов в альвеолярных капиллярах, а также о присутствии органоспецифических антител.

В патогенезе ИФА главную роль играет нарушение равновесия между образованием и разрушением коллагена. В легких и бронхах человека различают 5 типов коллагена. При ИФА изменяется соотношение отдельных его типов и нарушается структура формирующихся волокон. Механизм упомянутых изменений коллагена до сих пор остается нераскрытым.

Морфологические изменения. При макроскопическом исследовании легкие умерших от ИФА уменьшены, резиновой плотности, маловоздушны, серо-красного цвета, имеют многочисленные кисты диаметром 0,3 -1,3см и гиперплазию лимфатических узлов. Для гистологической картины характерно воспалительное утолщение межальвеолярных перегородок с выраженным фиброзированием при незначительной десквамации альвеолярных клеток. Фиброз изменяет архитектонику альвеол. В процесс вовлекаются бронхиолы, в которых происходит метаплазия эпителия. Часть бронхиол облитерируется, часть расширяется. Просветы необлитерированных альвеол также расширяются, развивается картина сотового легкого. Происходит выраженная редукция легочного кровотока. Крупные бронхи вовлекаются в процесс вторично. В них наблюдается гипертрофия гладкомышечных пучков и желез, число которых значительно увеличивается.

Основными клиническими симптомами ИФА у детей являются одышка и кашель, сухой или с небольшим количеством светлой, слизистой мокроты. Заболевание обычно развивается постепенно. Дети начинают жаловаться на повышенную утомляемость, кашель, одышку при физической нагрузке. Затем одышка появляется и в покое. Кашель сильно беспокоит больного. При объективном обследовании отмечается снижение массы тела, отставание в росте, уменьшение окружности грудной клетки и её уплощение, а также снижение амплитуды дыхательных движений. Вместе с тем окружность шеи увеличивается, что объясняется участием вспомогательных мышц шеи в акте дыхания. В далеко зашедших случаях отмечается утолщение концевых фаланг, цианоз губ и акроцианоз, особенно при физической нагрузке. Мелкие влажные, иногда крепитирующие хрипы могут держаться с большим постоянством, затем самопроизвольно исчезать и появляться вновь. Наличие или отсутствие хрипов не коррелирует с рентгенологическими данными. Нередко обнаруживается ослабленное дыхание. Повышенное давление в системе легочной артерии постепенно приводит к развитию легочного сердца.

ИФА может осложняться артритическим синдромом, для которого характерны сначала летучие арталгии, затем развитие классического артрита коленных, голеностопных и лучезапястных суставов. Течение артритов может быть волнообразным.

Диагностика. На ранней стадии болезни рентгенограммы могут быть нормальными. Преобладание десквамативной формы с заполнением альвеол экссудатом может рентгенологически проявляться в виде диффузного понижения прозрачности легочной ткани (симтом матового стекла) и/или появления мелкоузелковых изменений. При преобладании поражения межальвеолярных перегородок возможны сетчатые или сетчато-тяжистые изменения. Уменьшение объёма легких, неизбежное при ИФА, обуславливает высокое стояние диафрагмы. Резко выраженный интерстициальный фиброз, меняющий архитектонику легких, отражается на рентгенограммах в виде тяжистых уплотнений, ячеистых просветлений, смещения междолевых щелей и/или средостения при неравномерном сморщивании легочной ткани и формировании картины сотового легкого.

При бронхоскопии изменений слизистой не выявляют. При проведении бронхографии отмечается сужение и деформация бронхов.

Для ИФА характерна вентиляционная недостаточность рестриктивного типа, степень которой зависит от длительности болезни. Нарушение функции альвеолярно-капиллярной мембраны выражается в снижении диффузионной способности легких; обычна гипоксемия, связанная с нарушением диффузии газов и вентиляционно-перфузионных отношений.

Радионуклидное исследование легких выявляет диффузную неравномерность распределения радионуклида в легочной ткани. Снижение объема вентилируемых альвеол наибольшее в базальных отделах.

Гематологические сдвиги при ИФА неспецифичны - повышение СОЭ, полицитемия при легочном сердце. Признаки легочного сердца могут быть выявлены при ЭХО-КГ, также имеются ЭКГ признаки, которые присоединяются позже.

Прогноз при ИФА очень серьёзен.

Диагностика ИФА должна основываться на наиболее характерных симптомах: непроходящая одышка, сухой или со скудным отделением слизистой мокроты кашель, деформация дистальных фаланг пальцев и ногтей, цианоз, крепитирующие хрипы в легких, рестриктивные нарушения вентилляции, снижение диффузионной способности легких, гипоксемия, диффузные рентгенологические изменения.

Необходима дифференциальная диагностика с аллергическим альвеолитом и токсическим альвеолитом, альвеолярным протеинозом, ретикулогистиоцитозом, синдромом Аэрза, поражением легких при коллагенозах, саркоидозом. В ряде случаев диагноз верифицируется биопсией легкого.

В лечении ИФА в настоящее время только одна кортикостероидная терапия признана недостаточной. Рекомендуется назначать кортикостероиды вместе с иммунодепрессантами. Кортикостероиды наиболее эффективны на ранних этапах болезни, когда альвеолит преобладает над фиброзированием. Преднизолон назначается из расчета 1 мг/кг в сут, курс лечения длительный, 6 мес, - с последующим назначением поддерживающих доз. Основным показателем эффективности лечения является уменьшение одышки. Помимо указанных препаратов больным должны назначаться препараты калия, витамины, показаны ЛФК и дыхательные упражнения. Все больные должны находиться на диспансерном учете.

 

Синдром Картагенера или первичная цилиарная дискинезия - это триада симптомов, включающих обратное расположение внутренних органов, бронхоэктазы и хроническое заболевание носа и придаточных пазух (синуситы).

Впервые сообщение о больном с врожденным бронхоэктазами и обратным расположением внутренних органов представлено российским врачом А.К. Зивертом в 1902 г. В 1933 году М. Kartagener описал 4 больных, у которых обратное расположение внутренних органов сочеталось с бронхоэктазами, хроническим заболеванием носа и придаточных пазух. В 1977-78 годах R. Elliasou  и B. Afzelias обнаружили врожденный дефект строения ресничек мерцательного эпителия слизистой респираторного тракта, придаточных пазух носа, среднего уха и слухового прохода, приводящий к их неподвижности. Он заключается в аномальном строении и нарушении двигательной активности ресничек: дислокации тубулярных структур, отсутствии динеиновых ручек, в которых расположена АТФ-аза, обеспечивающая их движение. Недавние исследования показали, что тяжелые цепи человеческого цитоплазматического динеина кодируются геном, который был картирован в 14 хромосоме. Таким образом, в настоящее время принято считать, что генетической основой синдрома Картагенера является мутация указанного гена. Выраженность изменений как правило неодинакова на разных участках слизистой. Неподвижность ресничек или резкое снижение их биения приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса, застою бронхиального содержимого, создавая предпосылки для наслоения инфекции и последующего формирования хронического бронхо-легочного процесса. Наряду с ультраструктурными изменениями ресничек дыхательных путей идентичные изменения наблюдаются в строении жгутиков сперматозоидов, что является причиной мужского бесплодия.

Частота встречаемости данного синдрома составляет 1 на 30000- 50000. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. В рамках одной семьи возможны различные варианты заболевания - как классический синдром Картагенера, так и без situs inversus. Обратное расположение внутренних органов может быть случайной находкой, однако отмечено, что бронхоэктазы в этих случаях обнаруживаются в 5-10 раз чаще, чем в среднем в популяции.

Изменения ультраструктуры мерцательного эпителия в полной мере объясняют развитие хронического воспаления в дыхательной системе: типичным для первичной цилиарной дискинезии является тотальное поражение респираторного тракта, что клинически проявляется в виде бронхита, синусита, евстахеита, отита с ранней манифестацией симптомов. Поражение легких, как правило, выявляется в первые дни жизни ребенка и обычно расценивается как пневмония с выраженными симптомами дыхательной недостаточности. Течение воспалительного процесса в бронхо-легочной системе и носоглотке характеризуется непрерывным рецидивированием. У большинства больных (90%) уже в первые 2 года жизни формируется хронический бронхо-легочный процесс.

Клиника. Больные с синдромом Картагенера жалуются на кашель с отделением гнойной мокроты, затруднение носового дыхания. При осмотре можно заметить бледность кожных покровов, цианоз носогубного треугольника, акроцианоз, у части детей старше 5-7 лет выражены изменения ногтей по типу “часовых стекол”, пальцев - по типу “барабанных палочек”. Выражены симптомы интоксикации: снижение аппетита, вялость, утомляемость, головная боль, отставание в весе, росте. Тяжесть состояния и степень интоксикации соответствует распространенности и активности воспалительного процесса в легких и придаточных пазухах носа. У некоторых детей выражена деформация грудной клетки. При обострении процесса нарастает одышка. Перкуторно определяется расширение корней легких, участки укорочения перкуторного звука (чаще в нижних отделах). Дыхание жесткое, иногда ослабленное в нижних отделах. Выслушиваются разнокалиберные влажные хрипы с обеих сторон над участками поражения. После откашливания мокроты хрипы могут исчезать на какое-то время. Иногда выслушиваются и сухие хрипы.

Одним из компонентов триады Картагенера являются синуситы, причем с наибольшим постоянством поражаются верхнечелюстные (гайморовы) пазухи. У большинства пациентов уже с первых дней жизни затруднено носовое дыхание, постепенно развивается хронический ринит, появляются гнойные выделения из носа. Многие больные страдают хроническим отитом. Слух у больных обычно снижен.

Обязательным компонентом триады Картагенера является обратное расположение органов, в результате чего край печени пальпируется в левом подреберье, а тоны сердца лучше выслушиваются справа. Может встречаться неполное обратное расположение органов, когда имеется дектракардия, обратное расположение легких, а органы брюшной полости расположены правильно.

Инструментальная диагностика. Функция внешнего дыхания нарушена по обструктивному и рестриктивному типу, причем у многих больных преобладает бронхообструкция. На рентгенограммах отмечается усиление перибронхиального рисунка с обеих сторон, больше в прикорневых и нижне-медиальных зонах, ячеистость легочного рисунка.  

При бронхоскопии у всех больных выявляется диффузный гнойный эндобронхит.

При бронхографии - цилиндрические и/или мешотчатые бронхоэктазы различной локализации и распространенности, деформирующий бронхит. Поражение легких всегда двустороннее. Иногда выявляются пороки развития легких, в частности, поликистоз. Часты пороки развития и других органов - сердца, костной системы.

Диагноз первичной цилиарной дискинезии предусматривает обязательное определение функции и структуры мерцательного эпителия слизистой респираторного тракта. Для суждения о функциональном состоянии ресничек, их подвижности, используется метод фазово-контрастной микроскопии биоптата слизистой носа или бронхов непосредственно после их получения. При первичной цилиарной дискинезии реснички неподвижны или их движение резко замедлено, хаотично. Окончательное суждение базируется на данных электронно-микроскопического исследования биоптата слизистой бронхов для установления характерного дефекта строения ресничек.

Лечение проводится с учетом тяжести и периода заболевания. В период обострения бронхо-легочного процесса и/или синусита назначается антибактериальная терапия. При посевах мокроты и промывных вод бронхов чаще всего высеваются Haemophilus influenzae, Streptococcus, Branchamella catarralis. Чувствительность этих микроорганизмов к антибиотикам диктует необходимость применения таких препаратов как цефалоспорины 3 поколения, амоксиклава и макролидов. При выраженном гнойном бронхите рекомендуются ингаляции с антибиотиками. Большое значение имеют мероприятия, направленные на улучшение дренажа бронхов: муколитические препараты в ингаляциях и внутрь, вибрационный и похлопывающий массаж грудной клетки, лечебная гимнастика. В настоящее время широко практикуется санационная бронхоскопия с введением муколитиков, бронхоспазмолитиков и антибиотиков. Показана витаминотерапия (А, С, Е, В6).  Лечение больных с синдромом Картагенера должно быть преимущественно консервативным. Хирургическое лечение возможно лишь при ограниченных мешотчатых бронхоэктазах, при полипах носа и гайморовых пазух. При распространенных бронхоэктазах показана санационная бронхоскопия с промыванием бронхов растворами муколитиков и последующим введением антибиотиков.

Прогноз зависит от тяжести бронхо-легочного процесса. При локализованных бронхоэктазах, отсутствии дыхательной недостаточности прогноз для жизни благоприятный. При распространенном процессе в легких довольно быстро развивается дыхательная недостаточность, формируется легочное сердце, выражена гнойная интоксикация, отставание в физическом развитии, - т.е. инвалидность. Некоторые больные погибают уже в детском возрасте. Больные с синдромом Картагенера должны находиться на диспансерном наблюдении и лечении.

 

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это генетически детерминированные заболевания, обусловленные нарушением сложного каскада реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных реакций. Их типичные проявления - бактериальные, вирусные и грибковые инфекции и аутоиммунные заболевания, а также повышенная склонность к развитию злокачественных новообразований.

Частота встречаемости ПИД колеблется от 1 на 1000 до 1 на 5 000 000 в зависимости от формы. На сегодняшний день описано 80 форм ПИД, известны генетические дефекты 22 форм ПИД, наследуемых в большинстве случаев, по аутосомно-рецессивному типу и сцепленному с Х-хромосомой. В единичных случаях ПИД представлены спонтанными мутациями.

Учитывая механизмы развития выделяют следующие группы ПИД (Вельтищев Ю.В., 1984 г):

1. Дефекты гуморального звена иммунитета (первичная агаммаглобулинемия Брутона, дисгаммаглобулинемия, изолированный дефицит Ig A, дефицит иммуноглобулинов других классов и т.д.);

2. Дефекты клеточных иммунологических реакций (лимфоцитарная дисгенезия, синдром Ди Джорджи);

3. Комбинированные иммунодефицитные состояния (ретикулярная дисгенезия, наследственный лимфоцитофтиз, синдром Луи Бар, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.);

4. Нарушение взаимодействия Т- и В-клеток в иммунном ответе;

5. Дефекты фагоцитоза (системный гранулематоз, синдром Джоба, гистиоцитоз, синдром Чедиака-Хигаси и т.д.);

6. Дефекты системы комплемента

Хорошо известно, что ПИД, независимо от характера иммунного дефекта, сопровождаются хронической бронхо-легочной патологией. Бронхо-легочный процесс доминирует в клинической картине, но не является единственным. Для ПИД характерны поражения и других органов и систем: кожи, носоглотки, среднего уха, желудочно-кишечного тракта, суставов и костей. Часто выявляются пороки развития лёгких, бронхов, атрезия хоан, врождённые пороки сердца, желудочно-кишечного тракта, микроцефалия.  Клинические проявления хронической пневмонии при ПИД мало отличаются от таковых при банальной хронической пневмонии с бронхоэктазами: выражены влажный кашель с отхождением гнойной мокроты, влажные постоянные хрипы в легких, деформации ногтевых фаланг по типу “барабанных палочек” и ногтевых пластин по типу “часовых стекол”, деформация грудной клетки. Характерны частые обострения с нарастанием вышеуказанных симптомов и развитием легочного сердца.

При обострении бронхо-легочного процесса у детей с ПИД не отмечается нарастания  количества лейкоцитов в крови. Имеет место относительный нейтрофилёз с увеличением палочкоядерных форм, при некоторых формах – лейкопения, лимфопения за счёт снижения количества Т-лимфоцитов. Однако при ПИД есть некоторые особенности течения бронхо-легочного процесса, вычленение которых крайне важно для постановки правильного диагноза и назначения патогенетического лечения. При дефектах гуморального звена иммунитета преобладает бактериальное поражение лёгких и других органов, выражена гнойная интоксикация. Для дефектов клеточного звена иммунитета характерно вирусное и грибковое инфицирование. Дефекты фагоцитоза характеризуются неспособностью фагоцитов уничтожать захваченные микроорганизмы, в результате чего имеется склонность к распространению инфекции и образованию множественных мелких воспалительных очагов в различных органах.

Подтверждение диагноза ПИД проводится специальными методами исследования с определением показателей гуморального и клеточного иммунитета в динамике заболевания.

В лечении хронической бронхо-легочной патологии при ПИД существуют 2 главных звена:

1. Подавление патологической микрофлоры с помощью назначения нескольких последовательных курсов антибиотикотерапии.

2. Повышение иммунитета методом заместительной терапии.

При назначении антибиотикотерапии важно провести посев мокроты и определить чувствительность к ним флоры. Как правило, назначаются антибиотики широкого спектра действия: цефалоспорины 3-4 поколения и аминогликозиды, причем один антибиотик назначается внутривенно, другой - внутримышечно. Курс терапии бывает более длительным, иногда достигает 2 месяцев (при последовательной смене препаратов). Заместительная терапия внутривенным введением иммуноглобулинов при соответствующих дефектах иммунитета проводится пожизненно (пентоглобин, интраглобин, сандоглобин, октагам). При отсутствии ВВИГ показано переливание свежезамороженной плазмы и\или свежей донорской крови.

 

Дефицит альфа-1-антитрипсина (ААТ).

В 1963 г C. Laurell, S. Eriksson установили, что генетически детерминированная недостаточность ААТ может быть причиной развития хронической бронхо-легочной патологии. ААТ представляет собой гликопротеин, синтезируемый клетками печени, содержится в сыворотке крови (90% фракции альфа-1-глобулина), бронхиальном секрете, спинномозговой жидкости, дуоденальном содержимом. При недостаточности ААТ его уровень снижается до 15-60% от нормы.  

В организме человека альфа-1-антитрипсин выполняет защитную роль: он является важнейшим сывороточным ингибитором химотрипсина, трипсина, эластазы, нейтральной протеазы, которые способны повреждать легочную ткань. В развитии эмфиземы главную повреждающую роль играет эластаза. Три сывороточных фермента обладают антиэластазной активностью, при этом 90% её обеспечивает ААТ. Недостаточность ААТ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В реализации и прогрессировании заболевания играет роль респираторная инфекция.

Типичным клиническим проявлением недостаточности ААТ является эмфизема легких. Эта форма эмфиземы рассматривается как первичная, так как она не является результатом хронического воспалительного процесса в бронхо-легочной системе. Тяжесть симптоматики и время её появления во многом связывают с уровнем недостаточности ААТ. В клинической картине заболевания на первый план выступают проявления дыхательной недостаточности. Прогрессирующая одышка - наиболее характерный и ранний признак болезни. Позже появляются признаки бронхита: кашель, мокрота. Грудная клетка у больных вздута. Перкуторный звук над легкими коробочный. Экскурсия диафрагмы ограничена. Дыхание ослаблено. Прослушиваются сухие хрипы, при присоединении инфекции - влажные, разнокалиберные. Быстро нарушается функция внешнего дыхания: снижается скорость форсированного дыхания, увеличивается остаточный объём легких. Растяжимость легких уменьшается. Обструкция наступает вследствие потери эластичности соединительной ткани, а не в результате бронхоспазма. Как правило, снижена диффузионная способность легких, быстро развивается гипоксемия. Отмечена зависимость между степенью дефицита ААТ и выраженностью функциональных нарушений. Рентгенологическая картина характеризуется вздутием легочных полей, обеднением легочного рисунка. Ангиографическое исследование говорит и о поражении сосудистой системы. Как следствие развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Эмфизема является не единственной формой поражения легких при ААТ: возможно развитие хронических воспалительных заболеваний легких - хронического бронхита, хронической пневмонии, бронхоэктазов, бронхиальной астмы.

Бронхо-легочная патология - не единственное проявление недостаточности ААТ. Нередко страдает печень, что проявляется развитием цирроза печени.

Несмотря на то, что поражение легких при генетически детерминированной недостаточности ААТ в детском возрасте наблюдается редко, знание этой патологии важно - ряд профилактических мероприятий может улучшить прогноз. Необходимо проводить профилактику воспалительных заболеваний респираторной системы, запрещается курение, чрезвычайно важна профессиональная ориентация (нельзя работать в запыленных помещениях).

Специфических методов лечения этой патологии на сегодняшний день не существует. В комплекс терапевтических мероприятий показано обязательное введение ингибиторов протеолиза (трасилол, гордокс, контрикал).

При наследственных заболеваниях легких должно проводиться пожизненное диспансерное наблюдение за пациентом, профилактические и лечебные мероприятия. В ряде случаев оформляется инвалидность.