Митохондриальная дисфункция при кардиомиопатиях у детей

И.В.Леонтьева, В.С.Сухоруков, С.О. Ключников

МНИИ Педиатрии и детской хирургии МЗ РФ;

Кафедра детских болезней № 3, РГМУ.

Интенсивное изучение признаков болезней клеточной энергетики свидетельствует о том, что распространенность состояний, связанных с митохондриальной недостаточностью, не ограничивается наследственными синдромами, вызываемыми мутациями генов, непосредственно ответственных за митохондриальные белки. Умеренные нарушения клеточной энергетики могут не проявляться в виде самостоятельного заболевания, однако нередко существенно влияют на течение других болезней. Так, показано значение митохондриальной недостаточности на течение послеожогового рубцевания у детей, течение тонзиллитов, некоторых кардиологических, урологических и других заболеваний. К патологическим состояниям, характеризующимся вторичными нарушениями клеточного энергообмена, относятся синдром хронической усталости, мигрени, гликогенозы, болезни соединительной ткани, диабет, гипотиреоз и другие.

Многие факторы окружающей среды и лекарственные препараты представляют собой существенную причину патологических изменений митохондрий. К таким факторам относится действие алкилирующих агентов (напр., нитрозаминов), гидроксильных радикалов, высоких доз ультрафиолета, лекарственных препаратов (бриостатиан, азидотимидина) и т.д. Причиной митохондриального повреждения может быть и недостаточность некоторых эссенциальных микроэлементов, например, селена.

В патогенезе митохондриальной недостаточности много неясного. Одна из загадок – значительный полиморфизм клинических проявлений. Казалось бы, энергетическая недостаточность должна быть отдельным самостоятельным синдромом, имеющим лишь различную степень выраженности. Однако в действительности проявления заболеваний, связанных с нарушениями митохондриальных функций, крайне разнообразны. Клинический полиморфизм настолько характерен для полисистемной митохондриальной недостаточности, что сам по себе может служить диагностическим критерием – для большинства митохондриальных болезней характерно сочетание признаков поражения центральной (энцефалопатии) и периферической (полиневропатии, нарушения со стороны органов чувств) нервной систем, а также скелетной (миопатии) и сердечной (кардиопатии, нарушения проводимости) мышечной тканей. Именно это сочетание является первым (и, необходимо отметить, очень значимым) указанием на возможность ведущей роли митохондриальной недостаточности в патогенезе того или синдрома или нозологической формы.

Данная лекция посвящена одному из ярких примеров значимости митохондриальных нарушений – кардиомиопатиям.

Кардиомиопатии (КМП) у детей относятся к тяжелой форме патологии миокарда. Они характеризуются злокачественным течением, резистентностью к проводимой терапии, высокой смертностью вследствие сердечной недостаточности, в том числе возникающей внезапно, при развитии жизнеугрожаемых сердечных аритмий. Экспериментальными и клиническими исследованиями последних лет установлено, что при так называемых «идиопатических» кардиомиопатиях имеют место нарушения окислительного фосфорилирования, связанные со снижением активности митохондриальной электронно-транспортной системы вследствие мутации митохондриальной или ядерной ДНК. КМП могут наблюдаться на фоне типичных митохондриальных синдромов, таких как MERRF, MELAS, Кернса-Сейра, а также при митохондриальной миопатии. Вместе с тем известно, что митохондриальная дисфункция может быть причиной развития не только полиорганной патологии, но и проявляться преимущественным поражением миокарда. Выдвинуто предположение, что митохондриальная дисфункция может являться патогенетической основой кардиомиопатий, считающихся «идиопатическими».

В отечественной детской кардиологической практике митохондриальные кардиомиопатии при жизни диагностируются недостаточно достоверно или остаются нераспознанными. Отсутствуют критерии дифференцированного подхода к обследованию больных с кардиомиопатиями для выявления митохондриальной недостаточности, не разработаны пути метаболической коррекции нарушений клеточной энергетики.

1. РОЛЬ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ГЕНЕЗЕ КАРДИОМИОПАТИЙ У ДЕТЕЙ

1.1 Кардиомиопатии при генетических синдромах на фоне первичной митохондриальной патологии.

Кардиомиопатии, обусловленные первичной митохондриальной патологией, наблюдаются при таких генетических синдромах как Кернса-Сейра, MELAS (митохондриальная миопатия - энцефалопатия - лактат-ацидоз,- инсультоподобные эпизоды), MERRF (миоклонус-эпилепсия и феномен RRF).

В клинической картине доминируют экстракардиальные признаки митохондриальной патологии:

·        отставание в физическом развитии;

·         миопатический синдром (утомляемость, боли в мышцах, особенно, после физической нагрузки, трудности при подъеме по лестнице);

·        семейный характер заболевания (преимущественно материнское наследование);

·         лактат-ацидоз.

Синдром Кернса-Сейра является спорадическим мультисистемным митохондриальным заболеванием с характерным клиническим симптомокомплексом: прогрессирующая наружная офтальмоплегия; пигментная ретинопатия, кардиомиопатия с нарушением проводящей системы и развитием полной атриовентрикулярной блокады, миопатический синдром, мозжечковая атаксия, тугоухость, эндокринные расстройства. Синдром обусловлен наличием в клетках мутации митохондриальной ДНК, в подавляющем большинстве случаев встречается крупная делеция.

Изменения сердечно-сосудистой системы при синдроме Кернса-Сейра характеризуются широким клиническим полиморфизмом. Именно эти нарушения обычно определяют продолжительность жизни пациента. Во всех случаях поражается проводящая система сердца. Это объясняется тем фактом, что делеция митохондриальной ДНК присутствует в клетках синусового и атриовентрикулярного узлов и ножек пучка Гиса. Степень нарушений со стороны проводящей системы сердца варьирует от замедления проведения возбуждения по ножкам пучка Гиса, до полной атриовентрикулярной блокады с развитием жизнеугрожаемых нарушений сердечного ритма по типу приступов Морганьи-Адамса-Стокса. Поражение проводящей системы сердца носит непрерывно прогрессирующий характер, начинаясь с дистальной блокады ножек пучка Гиса, распространяясь на атриовентрикулярный и синусовый узел с развитием полной атриовентрикулярной блокады и синдрома слабости синусового узла. Нарушения проводящей системы сердца могут сочетаться с изменениями в миокарде по типу кардиомиопатии. Возможно формирование как дилатационной, так и гипертрофической симметричной необструктивной кардиомиопатии. Развитие миокардиальной дисфункции, снижение сократительной способности миокарда, обширные ишемические изменения в миокарде резко ухудшают прогноз течения синдрома Кернса-Сейра.

Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия - лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды) отличается материнским типом наследования. В основе патогенеза синдрома лежит точковая мутация митохондриальной ДНК в гене транспортной РНК лейцина. Мутация наиболее часто встречается в скелетной и сердечной мышцах, печени, почках, поджелудочной железе, мозжечке и коре больших полушарий. Экстракардиальными клиническими симптомами являются рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, деменция, миопатический симптомокомплекс, судороги, признаки периферической нейропатии.

Изменения со стороны сердца могут проявляться как симметричной гипертрофической, так и дилатационной кардиомиопатией. Характерными являются нарушения сердечного ритма: предсердный ритм, суправентрикулярная экстрасистолия от единичной до аллоритмии по типу бигемении.

Морфологические изменения в биоптате скелетной мышцы характеризуются феноменом «рваных» красных волокон (ragged red fibres, RRF) до 35% (при окраске на сукцинатдегидрогеназу и цитохромоксидазу), в значительном количестве определяются конгломераты кальция.

Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия и «рваные» красные мышечные волокна) также характеризуется материнским (митохондриальным) типом наследственной передачи. В основе синдрома лежит точковая мутация в митохондриальном гене транспортной РНК лизина. Экстракардиальными симптомами, доминирующими в клинической картине являются миоклонус-эпилепсия, атаксия, деменция, потеря слуха и мышечная слабость.

Изменения со стороны сердца могут проявляться как симметричной гипертрофической так дилатационной кардиомиопатией. Характерны нарушения сердечного ритма и проводимости. Часто встречается синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, желудочковые тахиаритмии, что создает предпосылки для возникновения жизнеугрожаемых состояний.

В биоптатах скелетных мышц обнаруживаются типичные RRF. Ферментно-гистохимический анализ выявляет недостаточность цитохром С-оксидазы. При электронной микроскопии наблюдается увеличение размеров митохондрий, их деформация, липидные включения.

Х-сцепленная кардиомиопатия дебютирует в раннем возрасте. Изменения со стороны сердца характеризуются сочетанием гипертрофии миокарда и дилатации камер сердца, фиброэластозом эндокарда. В короткие сроки развивается рефрактерная, быстро прогрессирующая сердечная недостаточность. Летальный исход возможен в возрасте до 1 года. Морфологическое исследование выявляет следующие изменения: митохондрии сердца, скелетных мышц деформированы, имеют циркулярно отходящие кристы, плотные тельца, гликогеновые депозиты.

Синдром Барта наследуется Х-сцепленно рецессивно. Заболевание характеризуется сочетанием скелетной миопатии, кардиомиопатии, задержки роста и нейтропении в раннем возрасте. О митохондриальной природе болезни свидетельствуют резко выраженные нарушения строения митохондрий мышечной, сердечной ткани и других органов. Изменения со стороны сердца могут проявляться в виде как симметричной гипертрофической, так и дилатационной кардиомиопатии. Именно степень поражения сердечной мышцы определяет тяжесть и прогноз заболевания.

При морфологическом исследовании биоптата скелетной мышцы выявляются субсарколеммальные скопления мелкозернистых конгломератов кальция, феномен RRF. Имеет место аномальное строение митохондрий, они напоминают по форме луковичные ячейки (onion-skin).

У значительной части больных с синдромом Барта выявляется органическая ацидурия с высокой экскрецией 3-метилглутаконовой и 3-метилглутаровой кислот. Нарушение экскреции органических кислот возникает как следствие недостаточности митохондриальных энергетических процессов, в частности, как маркер дефектов дыхательной цепи. Отмечается низкое содержание карнитина в крови.

Митохондриальная миопатия и врожденная катаракта дебютирует в раннем возрасте патологическими изменениями со стороны глаз в виде катаракты. В дальнейшем развиваются патологические изменения со стороны сердца в виде гипертрофической кардиомиопатии. Характерным признаком заболевания является метаболический ацидоз. Биопсия скелетных мышц выявляет увеличение числа митохондрий с аномальным строением крист, характерны липидные включения, избыточное содержание гликогена. Наследуется аутосомно-рецессивно.

1.2. Кардиомиопатии при патологии митохондриального транспорта электронов.

Важнейшей специфической составляющей внутренней мембраны митохондрий являются ферментные комплексы дыхательной цепи, осуществляющие перенос электронов к молекуле кислорода. Выделяют 5 основных ферментных комплексов:

·        I комплекс - НАДФ-коэнзим Q-редуктаза;

·        П комплекс - сукцинат коэнзим Q-редуктаза;

·        Ш комплекс - коэнзим Q-цитохром С₁-редуктаза;

·        IV комплекс –цитохром-оксидаза;

·        V комплекс - АТФ-синтетаза.

Патология как одного из ферментных комплексов цепи дыхательных ферментов митохондрий, так и их сочетание может быть причиной развития кардиомиопатий.

Дефицит 1 комплекса (НАДФ-коэнзим Q-редуктаза) в клинической картине проявляется мышечной слабостью, умственной отсталостью, офтальмоплегией, лактат-ацидозом, дилатационной (от 3 до 5 лет) или гипертрофической (после 5 лет) кардиомиопатией. При биопсии мышцы отмечается феномен RRF, накопление липидов и появление паракристаллических включений в митохондриях.

Дефицит П комплекса (сукцинат коэнзим Q-редуктаза) характеризуется мышечной слабостью, вторичным дефицитом карнитина, лактат-ацидозом, дилатационной или гипертрофической кардиомиопатией. При биопсии скелетной мышцы определяются «рваные» красные волокна, аномальное строение митохондрий.

Гистиоцитарная кардиомиопатия является типичным клиническим проявлением дефицита коэнзим Q-цитохром С₁-редуктазы. Первые клинические симптомы появляются на первом году жизни, начиная с 3-х недельного возраста. Девочки болеют чаще по сравнению с мальчиками: 5:1. Болезнь характеризуется внезапным возникновением тахиаритмий желудочковой или наджелудочковой локализации, возможно развитие фибрилляции желудочков, осложняющееся внезапной смертью. Несмотря на интенсивную терапию, больные погибают через несколько недель после начала приступов желудочковой тахикардии. При аутопсии обнаруживается сочетание гипертрофии миокарда с дилатацией полости левого желудочка, фиброэластоз эндокарда. При световой микроскопии наблюдаются необычные очаги «обесцвеченного» миокарда, главным образом в желудочках, реже изменения могут встречаться в предсердиях. Иногда группы трансформированных клеток, отмечаются в основании створок митрального, трехстворчатого и аортального клапанов. Эти очаги содержат удлиненные мышечные волокна, похожие на миофибриллы - так называемые гистиоцитоподобные, пенистые, или онкоцитарные клетки. В цитоплазме гистиоцитоидных клеток содержится большое количество липидов и гликогена. При электронной микроскопии в гистиоцитоидных клетках наблюдается большое количество митохондрий причудливой формы, с низким содержанием цитохрома В.

Дефицит IV комплекса характеризуется гипертрофической кардиомиопатией, мышечной слабостью, почечной дисфункцией, лактат-ацидозом, вторичным дефицитом карнитина.

1.3. Кардиомиопатии при дефиците митохондриальных ферментов, ответственных за метаболизм органических кислот и пирувата.

Карнитиновая кардиомиопатия проявляется в двух формах: миопатической и системной. При миопатической форме имеет место дефицит карнитина в скелетных мышцах и нормальное его содержание в плазме крови. Клинически характеризуется медленно прогрессирующей мышечной слабостью, дилатационной или гипертрофической кардиомиопатией с развитием сердечной недостаточности на поздних стадиях заболевания. При системной форме дефицит карнитина отмечается в плазме и тканях. Заболевание манифестирует с первых дней жизни, клинически проявляется тяжелой гипогликемией, печеночной энцефалопатией по типу синдрома Рея. Изменения со стороны сердца могут характеризоваться как симметричной гипертрофической, так и дилатационной кардиомиопатиями с явлениями фиброэластоза эндокарда. В ряде случаев, возможен летальный исход в раннем возрасте.

Характерной особенностью электрокардиограммы являются "гигантские" Т зубцы в левых грудных отведениях, превышающие зубец R. В отличие от постмиокардитической дилатационной КМП назначение сердечных гликозидов и диуретиков у больных с карнитиновой дилатационной кардиомиопатией не эффективно. В то же время назначение карнитина в дозе 50-100 мг/кг в течение 3-6 мес при карнитиновой кардиомиопатии позволяет нормализовать размеры сердца, компенсировать сердечную недостаточность.

Глутаровая ацидемия II типа наследуется аутосомно-рецессивно. Заболевание характеризуется общей мышечной слабостью, гепатомегалией, метаболическим ацидозом, гипогликемией. Со стороны сердца развивается картина аналогичная карнитиновой кардиомиопатии. Смерть возникает в раннем возрасте. На аутопсии отмечается отложение липидов в миокарде. Диагноз устанавливается по повышенной экскреции глутаровой и других органических кислот или дефициту флавопротеина в митохондриях фибробластов. Лечение полностью не разработано, отмечена положительная динамика при назначении рибофлавина или инсулина в сочетании с карнитином (Элькар).

Ведущим проявлением дефицита пируватдегидрогеназы и пируваткарбоксилазы является гипертрофическая кардиомиопатия. При этом в 50% случаев регистрируются нарушения сердечного ритма.

При тяжелой форме дефицита пируватдегидрогеназы уже у новорожденных развивается выраженный метаболический ацидоз, неврологические нарушения, возможна внезапная смерть. В более легких случаях у грудных детей отмечается рвота, задержка умственного и физического развития. При снижении активности фермента на 50% заболевание проявляется позднее и характеризуется цереброспинальной дегенерацией и гипертрофической кардиопатией. Лабораторная диагностика заключается в обнаружении хронического лактат-ацидоза с увеличением в крови концентраций пирувата и аланина. При биопсии скелетных мышц характерно наличие RRF, увеличение числа и изменения формы митохондрий.

2. МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ «ИЗОЛИРОВАННЫХ» КАРДИОМИОПАТИЯХ.

Митохондриальная дисфункция может быть причиной развития не полиорганной патологии, а проявляться преимущественным поражением миокарда. В связи с чем, нами была поставлена цель выявить клинико-патогенетическую значимость нарушений клеточной энергетики при кардиомиопатиях.

2.1. Митохондриальные нарушения при дилатационных кардиомиопатиях.

Согласно современным представлениям дилатационные кардиомиопатии (ДКМП) могут носить как идиопатический характер, когда невозможно точно выделить единый этиологический фактор возникновения заболевания, так и возникать на фоне перенесенного миокардита, т.е. иметь постмиокардитический генез.

У пациентов с «идиопатической» кардиомиопатией в анамнезе отсутствуют сведения о возможном постмиокардитическом генезе заболевания. Сердечная патология в течение длительного времени носит компенсированный характер и клинически не проявляется, кардиомегалия обнаруживается случайно при профилактическом обследовании. По данным ЭхоКГ размер полости левого желудочка на 10-20% превышает возрастную норму, контрактильная способность миокарда умеренно снижена (фракция выброса варьировала от 0,45 до 0,55), признаки недостаточности кровообращения отсутствуют, что позволяет оценить миокардиальную дисфункцию у детей этой группы как стадию компенсации. Вместе с тем, часто встречаются нарушений сердечного ритма в виде суправентрикулярной экстрасистолии.

В 2/3 случаев ДКМП имеет четкую связь с перенесенным миокардитом, возникшем на фоне острых вирусно-бактериальных заболеваний или проведения профилактических прививок. На основании клинических проявлений и инструментального исследования следует выделять две стадии заболевания – компенсации и декомпенсации.

Критериями миокардиальной декомпенсации при ДКМП являются:

·        недостаточность кровообращения IIБ-III степени;

·        комбинированная перегрузка предсердий;

·        II-III степень митральной недостаточности;

·        легочная гипертензия;

·        дилатация левого желудочка (КДД ЛЖ более 60 мм);

·        резкое снижение сократительной способности миокарда (ФВ менее 0,4), зоны гипокинезии и акинезии, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки;

·        выраженные ишемические изменения в миокарде;

·        явления кардиосклероза;

·        нарушения ритма сердца высоких градаций.

При анализе морфологических маркеров митохондриальной дисфункции по данным гистохимического анализа биопсии скелетной мышцы у всех обследованных с ДКМП выявлены признаки митохондриальной патологии.

По данным биопсии скелетной мышцы количество мышечных волокон типа RRF («рваные красные волокна») у пациентов с ДКМП было сопоставимо с группой больных с первичной митохондриальной патологией и составило в среднем 25%. Согласно современным представлениям наличие RRF волокон является общепринятым маркером митохондриальной недостаточности. В норме их количество не превышает 5% от общего количества мышечных волокон. Их появление может быть непосредственным следствием мутации митохондриальной ДНК или своеобразным компенсаторным эффектом в ответ на функциональную слабость митохондрий.

Значения интегрального параметра митохондриальной недостаточности, митохондриального индекса, включающего как характеристику RRF, так и оценку степени активности митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы) у детей с ДКМП в целом также сходны с таковым при типичных митохондриальных синдромах. При ДКМП этот показатель составляет 2,05, при первичной митохондриальной патологии - 2,25 (в норме - до 1,0).

Следует отметить, что выраженность, морфологических маркеров митохондриальной патологии, у больных с ДКМП неоднородна. Нами выделены III степени выраженности митохондриальной дисфункции (табл.1).

Таблица 1

Степень выраженности митохондриальной дисфункции по патоморфологическим параметрам биопсии скелетной мышцы

При идиопатической ДКМП степень выраженности митохондриальной дисфункции была максимальна и сопоставима с первичными митохондриальными синдромами (табл. 2).

Таблица 2. Степень выраженности митохондриальной недостаточности (МхН) при различных клинико-патогенетических вариантах ДКМП.

Выявление сходства проявлений митохондриальной недостаточности при первичных митохондриальных синдромах и идиопатических ДКПМ является одним из оснований для доказательства значения нарушений клеточной энергетики в патогенезе КМП.

При «постмиокардитической» ДКМП, существует сопряженность между степенью нарушений функции митохондрий и выраженностью миокардиальной дисфункции. Миокардиальная функция в стадии компенсации сочетается со слабовыраженной митохондриальной дисфункцией. Миокардиальная функция в стадии декомпенсации, характеризующаяся ишемическими изменениями в миокарде, II Б степенью недостаточностью кровообращения, сочетается с выраженными нарушениями функциями митохондрий гипоксического характера (В.С. Сухоруков, И.В, Леонтьева, 2004).

2.2. Митохондриальные нарушения при гипертрофических кардиомиопатиях.

Гипертрофическая кардиомиопатия может протекать в виде асимметричной обструктивной и симметричной форм. Следует выделять две стадии развития болезни: компенсации и декомпенсации.

Диагностическими критериями стадии декомпенсации при гипертрофической КМП являются:

·        боли в грудной клетке стенокардитического характера;

·        нарушения ритма сердца высоких градаций;

·         синкопальные состояния;

·        признаки недостаточности кровообращения II степени;

·        гипертрофия миокарда межжелудочковой перегородки и задней стенки превышает 20 мм;

·        обструкция выходного тракта левого желудочка(градиент давления в более 40 мм рт.ст.);

·        нарушение диастолической функции левого желудочка по рестриктивному или гипертрофическому типу;

·        выраженные ишемические изменения в миокарде.

При симметричной ГКМП заболевание может длительно протекает бессимптомно, если степень гипертрофии миокарда не превышает 15мм, не отмечается градиента обструкции. При этом, выраженность миокардиальной недостаточности соответствует стадии компенсации. В то же время эти больные имеют выраженные экстракардиальные симптомы митохондриальной патологии, такие как: инфантильный соматотип (физическое развитие ниже 5 перцентиля), умеренный миопатический синдром, лактат-ацидоз, транзиторная гипогликемия и наследственная предрасположенность.

При несвоевременной коррекции нарушений клеточной энергетики в миокарде у больных с симметричной ГКМП в течение наблюдения происходит переход из стадии компенсации в стадию декомпенсации, при этом наряду с нарастанием гипертрофии развивается миогенная дилатация левого желудочка, снижается сократительная способность миокарда, возникают признаки недостаточности кровообращения II степени.

При симметричной ГКМП при морфологическом исследовании скелетной мышцы в большинстве случаев выявляется митохондриальная недостаточность (наличие феномена RRF, изменение активности митохондриальных ферментов, ультраструктурные аномалии и повреждения митохондрий, нарушение распределения кальция, липидов и гликогена в биоптате скелетной мышцы). Выраженность этих маркеров патологии соответствует выраженной степени митохондриальной недостаточности до (III степень) и сопоставима с таковой при первичных митохондриальных синдромах (табл. 3).

Таблица 3

Степень выраженности митохондриальной недостаточности (МхН) при различных клинико-патогенетических вариантах ГКМП.

Итак, установлено, что для симметричной ГКМП характерна выраженная митохондриальная дисфункция, даже при отсутствии признаков недостаточности кровообращения, сопоставимая по степени выраженности с первичными митохондриальными заболеваниями. Выраженные экстракардиальные симптомы митохондриальной недостаточности у больных с симметричной ГКМП позволяют предположить первичный характер нарушения митохондриальных функций.

При асимметричной ГКМП заболевание в может протекать как в стадии компенсации так и в стадии декомпенсации. Митохондриальная недостаточность отмечается в 75% случаев. При этом установлена зависимость степени выраженности митохондриальной недостаточности от стадии заболевания (табл. 3).

При асимметричной форме ГКМП стадия декомпенсации, характеризующаяся выраженными ишемическими изменениями в миокарде, недостаточностью кровообращения IIБ степени приводит  к выраженным нарушениям функции митохондрий гипоксического характера. Стадия компенсации сопряжена с I степенью (слабо выраженной) митохондриальной недостаточности, в 25% случаев функция митохондрий не изменена. Таким образом, установлено, что при асимметричной ГКМП стадия декомпенсации, сопровождающаяся выраженными ишемическими изменения в миокарде, приводит к развитию вторичной митохондриальной дисфункция гипоксического характера.

3. БИОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ КАРДИОМИОПАТИЯХ.

            Для диагностики митохондриальной дисфункции, при которой нарушены звенья энергетики, важное значение имеют биохимические показатели, такие как высокий уровень в крови лактата и пирувата, изменение соотношения «лактат/пируват». Определение исходного уровня лактата и пирувата в плазме крови на фоне стандартного глюкозо-толерантоного теста при КМП выявляет:

·        увеличение в плазме крови уровней лактата (от 2,2 ммоль/л до 4,2 ммоль/л при норме 1,0-1,8 ммоль/л);

·        увеличение в плазме крови уровней пирувата (от 0,11 ммоль/л до 0,40 ммоль/л при норме 0,05-0,09 ммоль/л)

·        высокие показатели соотношения лактат/пируват (выше 20 при норме 8-10),

·        повышение активности лактатдегидрогеназы,

Данные изменения указывают на нарушение гликолитических процессов.

Проведение стандартного глюкозотолерантного теста позволяет у больных с кардиомиопатией выявлять сниженную толерантность к глюкозе в виде плоской сахарной кривой, транзиторных гипо- и гипергликемических состояний.

4. ОЦЕНКА МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПО ДАННЫМ ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ СЕРДЦА.

Диагностировать митохондриальную патологию достаточно сложно. Одним из инвазивных методов применяемых для диагностики является эндомиокардиальная биопсия миокарда. Вместе с тем, следует учитывать возможность получения при этом методе ложноположительных и ложноотрицательных результатов, из-за гетерогенности поражения миокарда, что снижает чувствительность и специфичность исследования. Кроме того, проведение эндомиокардиальной биопсии травматично и сопряжено с высоким риском развития жизнеугрожающих осложнений. Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет неинвазивно оценивать перфузию и метаболизм миокарда по данным гликолиза и цикла Кребса.

Перфузию миокарда оценивают с помощью аммиака, меченного азотом-13 (¹³NH₃) в покое и после введения но-шпы.

Для оценки энергетического метаболизма миокарда используют деоксиглюкозу, меченную фтором-18 (¹⁸FDG), накопление которой кардиомиоцитами пропорционально активности гликолиза. Исследование проводится до и на фоне гипергликемии (внутривенное введение 10 мл 40% глюкозы) для оценки энергетического резерва.

Для определения активности цикла Кребса проводится динамическое исследование с помощью ацетата, меченного углеродом-11. Экзогенный ацетат, поступая в клетку, превращается в ацетил-СоА в митохондриях и затем окисляется в цикле Кребса. Поэтому определение ацетата, меченого углеродом-11, позволяет определить активность цикла Кребса при КМП.

4.1 Оценка перфузионной способности миокарда при кардиомиопатиях.

Перфузия миокарда в большинстве случаев при гипертрофической и дилатационной КМП не изменена. Вместе с тем, при дилатационной КМП и асимметричной гипертрофической КМП в стадии декомпенсации отмечаются очаговые дефекты перфузии.

4.2 Оценка активности гликолиза при кардиомиопатиях.

Активность гликолиза при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях широко варьирует от усиленной до нормальной и сниженной. Вместе с тем резервные возможности по синтезу энергии (на фоне нагрузки глюкозой) снижены при всех вариантах дилатационной кардиомиопатии.

Максимальное снижение гликолиза отмечено при идиопатической дилатационной кардиомиопатии, независимо от эффективности кровоснабжения, что свидетельствует о первичном нарушении метаболизма.

При постмиокардитической ДКМП в стадии декомпенсации и обструктивной форме асимметричной ГКМП установлена сопряженность сниженной перфузии и активностью гликолиза. В данном случае снижение энергетического метаболизма носит вторичный характер.

4.3 Оценка активности цикла Кребса при кардиомиопатиях.

Максимальное снижение активности цикла Кребса определялось при «идиопатической» дилатационной кардиомиопатии и симметричной гипертрофической кардиомиопатии, причем эти изменения не зависели от кровоснабжения, что указывало на их первичный характер. Так же было отмечено снижение активности этого метаболического пути в стадии декомпенсации на фоне выраженных ишемических изменений миокарда как при постмиокардитической дилатационной кардиомиопатии, так и при асимметричной обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Таким образом, позитронно-эмиссионная томография позволяет диагностировать митохондриальную дисфункцию у детей с КМП. Снижение активности цикла Кребса и нарушение гликолиза свидетельствует о наличии митохондриальной недостаточности. При первичном нарушении клеточной энергетики эти изменения не были связаны с нарушением кровоснабжения миокарда.

В то же время установлено, что стадия декомпенсации при гипертрофической обструктивной асимметричной КМП и постмиокардитической дилатационной КМП сопряжена с выраженными ишемическими изменениями в миокарде, что сочетается со снижением скорости окисления в цикле Кребса и нарушениями гликолиза гипоксического генеза.

5. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ КАРДИОМИОПАТИЯХ.

Из вышеизложенного следует, что митохондриальные нарушения во многих случаях являются патогенетической, биохимической и морфологической основой идиопатических кардиомиопатий. В виду этого представляется необходимым дифференцированно подходить к больным с кардиомиопатиями с целью выявления митохондриальной недостаточности, включая первичные и вторичные формы.

Какие же клинические признаки и простые диагностические тесты позволяют заподозрить у ребенка с КМП первичную дисфункцию митохондрий?

1. отставание физического развития (вес и рост ребенка соответствуют 3-5 перцентилю, отставание костного возраста);

2. мышечная слабость, выявляемая в покое или после физической нагрузки;

3. периодическая (циклическая) нейтропения;

4. стойкое увеличение печени, несмотря на уменьшение проявлений сердечной недостаточности на фоне приема сердечных гликозидов и диуретиков;

5. семейный характер заболевания, чаще материнское наследование;

6. врожденная катаракта;

7. птоз в сочетании с атриовентрикулярной блокадой;

8. кардиомегалия в сочетании с желудочковыми аритмиями у детей раннего возраста;

9. сочетание дилатации полостей сердца и гипертрофии миокарда, преимущественно задней стенки с проявлениями фиброэластоза эндокарда;

10. выявление симметричной гипертрофической кардиомиопатии в раннем возрасте;

11. "гигантские" зубцы Т на ЭКГ в левых грудных отведениях;

12. повышение уровня лактата более 2,5 ммоль/л и пирувата более 0,2 ммоль/л, увеличение соотношения лактат/ пируват более 20;

13. энцефалопатия;

14. метаболический ацидоз;

15. транзиторная гипогликемия.

            Стадия декомпенсации при кардиомиопатиях, сопровождаемая выраженными ишемическими изменениями в миокарде, недостаточностью кровоснабжения II Б степени указывает на вторичную митохондриальную недостаточность гипоксического генеза.

Для верификации митохондриальной дисфункции следует использовать:

·                    определение уровня лактата и пирувата на фоне стандартного глюкозотолерантного теста;

·                    данные морфологических параметров биопсии скелетной мышцы (выявление  RRF волокон, снижение активности сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы, наличие липидных включений, отложений липидов и кальция, аномалии ультраструктуры митохондрий);

·                    прямое доказательство нарушения функции гликолиза и метаболизма в цикле Кребса в миокарде дают результаты позитронно-эмиссионной томографии.

План обследования ребенка с подозрением на митохондриальную патологию.

1. Электрокардиография,

2. Эхокардиография,

4. Электроэнцефалография,

5. Электромиография,

6. Консультация невропатолога,

7. Консультация окулиста,

8. Консультация генетика,

9. Биохимия крови с определением уровня лактата и пирувата фоне стандартного глюкозотолерантного теста,

10. Масс-спектрометрия мочи с определением уровня органических кислот,

11. Оценка сахарной кривой,

12. Кислотно-щелочное состояние,

13. Определение функционального состояния митохондриальных ферментов в фибробластах или нейтрофилах,

14. Биопсия скелетной мышцы (световая и электронная),

15. Позитронно-эмиссионная томография

Основные принципы лечения детей, страдающих кардиомиопатиями митохондриального генеза, включают назначение комплекса лекарственных средств, обеспечивающих повышение эффективности тканевых биоэнергетических процессов (Методические указания Минздрава РФ №99/160, под ред. Э.А. Юрьевой и соавт., 2000 г).

Лечение метаболических расстройств – одна из сложных проблем современной медицины. Решение ее часто сопровождается скепсисом со стороны большинства врачей, связанным, в том числе, и с известным отношением к метаболической терапии как к чему-то «неспецифическому», часто не имеющему четких патогенетических обоснований. При этом благожелательно воспринимается в первую очередь заместительная терапия, компенсирующая тот или иной изученный недостаток обменных процессов. Не исключение и отношение к лечению нарушений клеточного энергообмена

Сложность проблемы определяется, в частности, двумя моментами. Во-первых, бытующее требовательное ожидание заместительного эффекта при терапии митохондриальных болезней, а, во-вторых, недоверие многих клинических биохимиков и фармакологов к возможности легкого введения тех или иных крупных органических молекул внутрь митохондрии. Так, исключительно из подобных теоретических соображений, ставится под сомнение как обоснованность применения янтарной  кислоты, одного из ключевых метаболитов митохондрий, так и достоверность наблюдаемых позитивных эффектов этого препарата. Однако недавние исследования М.Н. Кондрашовой и сотрудников её школы показано, что терапевтический эффект янтарной кислоты основан не на заместительном принципе, а на сигнальном. То есть, нет необходимости заполнять все митохондрии во всех клетках организма янтарной кислотой путем искусственного введения в больших количествах. Достаточно назначить микродозы (5-10 мг/кг/сутки), чтобы получить эффект. Вполне вероятно, что подобный принцип может быть применен и к другим лекарственным веществам, используемых в терапии полисистемных нарушений клеточной энергетики.

Важной характеристикой энерготропной терапии является её комплексность. В современных схемах лечения доказанных случаев цитоэнергетической недостаточности комплексы препаратов, включающие компоненты, действующие на различные этапы энергообмена, значительнее эффективнее монотерапии. Примеры препаратов или основных компонентов, наиболее широко используемые для метаболической коррекции приведены в табл. 4.

Таблица 4.

Основные препараты, применяемые при митохондриальных нарушениях

(В.С. Сухоруков, Е.А. Николаева, 2004).

Препараты, переносящие электроны в дыхательной цепи.

Убихинон (коэнзим Q10, кудесан) играет жизненно важную роль в клеточном дыхании, являясь естественным переносчиком электронов от дыхательных комплексов I и II к комплексу III. Дополнительное ведение убихинона в организм повышает активность дыхательной цепи митохондрий. Эффективность терапии, подтвержденная двойным слепым методом, свидетельствует о стабилизации общего состояния детей, снижении утомляемости, повышении мышечной силы, исчезновении головных болей, улучшении сердечной проводимости, уменьшении признаков периферической нейропатии и др. Биохимическое обследование детей с митохондриальными нарушениями свидетельствует о нормализации на фоне приема убихинона кислотно-основного состояния, снижении уровней молочной и пировиноградной кислот, повышение эффективности окислительного фосфорилирования.

Доза препарата составляет 30-300 мг/сут в зависимости от возраста и тяжести состояния, минимальный курс – 3 месяца. При длительном лечении (до 1,5 лет) какие-либо побочные эффекты не зарегистрированы.

Препараты янтарной кислоты (сукцинаты, лимонтар) транспортируют электроны непосредственно к комплексу II дыхательной цепи, минуя комплекс I. Их действие связано с активацией окислительной функцией митохондрий и выраженным антиоксидантным эффектом. На фоне терапии улучшается самочувствие и общее состояние больных, уменьшается мышечная слабость и гипотония, нормализуется кислотно-основное состояние, снижается содержание молочной кислоты в крови.

Дозы препаратов и длительность терапевтических курсов окончательно не отработаны. Могут быть рекомендованы дозы – 10 мг/кг/сутки в течение 2-х недель с повтором курса через 2 недели. Общая продолжительность – 3-4 месяца.

Цитохром С (цито-Мак) – одна из ключевых субстанций дыхательной цепи митохондрий, принимающая участие в переносе электроном от комплекса III к комплексу IV. При применении цитохрома С наблюдается заметное улучшение в состоянии детей: уменьшается утомляемость. Мышечная слабость, моторная неловкость, снижение тяжести и частоты миоклоний, предупреждение инсультоподобных состояний, исчезновение головной и мышечной боли, уменьшение содержания молочной кислоты в биологических жидкостях.

Препарат назначается в дозе 4 мл в/м или в/в ежедневно, курс – 10 инъекций. Возможны побочные эффекты – аллергические реакции.

Витамины К1 и К3 (филлохинон и менадион) также являются переносчиками электронов на уровне комплекса III дыхательной цепи, обладают способностью восстанавливать активность электронно-транспортной цепи митохондрий при ингибировании (дефиците) комплексов I и III. На фоне лечения наблюдается улучшение самочувствия детей, повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение показателей энергетического метаболизма, ликвидации ацидоза и снижении уровня молочной кислоты в крови.

Рекомендуемые дозы: филломинона – 25 мг/сут, менадиона – 20-75 мг/сут. Продолжительность курса окончательно не установлена. Препараты следует назначать с осторожностью, в связи с риском развития гемолитической анемии, гипербилирубинемии, повышения свертываемости крови.

Кофакторы энзимных реакций энергетического обмена.

Никотинамид – витамин, входящий в структуру никотинамидадениндинкулеотида (НАД), являющегося простетической группой большого числа дегидргеназ, которые играют важную роль в окислительно-восстановительных процессах, в том числе в цепи транспорта электронов. Эффект препарата заключается в стабилизации состояния детей, предупреждении развития инсультоподобных эпизодов, улучшении переносимости физической нагрузки. В крови больных на фоне терапии обнаружено повышением уровня НАД и снижение лактат-ацидоза. Для повышения активности комплекса I никотинамид назначают в высоких дозах, в среднем до 500 мг/сутки при курсе – несколько месяцев.

Рибофлавин имеет важное значение для метаболизма как активный структурный элемент простетической части респираторных флавопротеидов, содержащих в качестве коэнзима флавинмононуклеотид или флавинадениндинуклеотид. Применение рибофлавина в высоких дозах (20-150 мг/сут) в течение нескольких месяцев способствует повышению мышечного тонуса, улучшению переносимости физической нагрузки, снижению уровня молочной и пировиноградной кислот в крови.

Тиамин и липоевая кислота – являются составной частью коферментов пируватдегидрогеназного и альфа-кетоглутаратдегидрогеназного комплексов, которые участвуют в обмене углеводов, аминокислот и функционировании цикла Кребса. Эти мультиферментные комплексы катализируют окислительное декарбоксилирование пировиноградной и альфа-кетокислот. В результате лечения улучшается общее состояние детей, увеличивается эффективность энергетического метаболизма в мышечной ткани, снижаются проявления лактат-ацидоза. Доза тиамина – 50-200 мг/сутки, липоевая кислота – 100-500 мг/сутки.

Биотин – кофермент ряда кокарбоксилаз, в том числе пируваткарбоксилазы, принимающей участие в метаболизм пировинограднйо кислоты. На фоне лечения улучшается состояние и психомоторное развитие больных детей, нормализация кислотно-основного равновесия, снижение содержания молочной кислоты в крови. Препарат применяется в течение нескольких месяцев в дозе – 10 мг/сутки.

Карнитин – витаминоподобное вещество, занимает важное место в энергетическом и липидном обмене. Обеспечивает перенос длинноцепочечных жирных кислот в виде сложных эфиров (ацилкарнитинов) через митохондриальную мембрану для последующего бета-окисления. Карнитин влияет на интенсивность энергетического метаболизма, регулируя отношение ацил-коэнзим А/свободный коэнзим А внутри митохондрий. Применение L-карнитина приводит к уменьшению мышечной слабости, утомляемости больных детей, улучшению психомоторного развития, исчезновению проявлений кардиомиопатии. По нашим данным хороший эффект оказывает комбинированное применение L-карнитина (Элькар, 50-100 мг/кг в сутки) и коэнзима Q10 (30 мг в сутки) с учетом хронобиологических ритмов. Длительность курса - не менее 1 месяца, возможно непрерывное применение препаратов шесть и более месяцев.

Средства, уменьшающие лактат-ацидоз.

Дихлорацетат обладает способностью стимулировать активность пируватдегидрогеназного комплекса, что обуславливает уменьшение образование молочной кислоты и снижение ее содержания в тканях и биологических жидкостях. При использовании в лечении данного препарата уменьшаются головные боли, боли в животе, тремор, предупреждается развитие инсультоподобных приступов.

Препарат назначается в дозе 35-50 мг/кг в сутки. Продолжительность курса не уточнена, в некоторых случаях – лечение возможно в течение года. Однако при длительном применении возможны побочные эффекты – появление атаксии и периферической нейропатии.

Димефосфон – фосфоноорганическое соединение, обладающее способностью усиливать тканевое дыхание и стабилизировать состояние клеточных мембран. В педиатрической практике показано нормализующее действие димефосфона на равновесие кислот и оснований, уровень молочной и пировиноградной кислот в крови, процессы перекисного окисления липидов. Основные эффекты препарата, по-видимому, обусловлены влиянием на пируваткарбоксилазу, супероксиддисмутазу, каталазу и глютатионпероксидазу. В результате активизирующего действия  на пируваткарбоксилазу равновесие между лактатом и пируватом смещается в сторону последнего, повышается утилизация пирувата в цикле Кребса. Вследствие повышения активности антиоксидантных ферментов предотвращается образование избытка свободных радикалов.

На фоне приема препарата наблюдается купирование или урежение судорожных приступов, уменьшение их частоты и длительности, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение мелкой моторики и координации движений. При биохимическом исследовании в крови больных отмечается снижение уровня молочной и пировиноградной кислот, уменьшается содержание малонового диальдегида, увеличивается фракция АТФ.

Суточная доза препарата – 30 мг/кг. Продолжительность – 1 месяц. Повторный курс терапии рекомендуется через 1-4 месяца.

Антиоксиданты.

Многие из описанных препаратов (напр., убихинон, янтарная кислота, димефосфон), наряду с влиянием на разные этапы энергетического обмена, оказывают антиоксидантное действие.

Витамин С обладает способность принимать и переносить электроны на уровне комплексов III и IV дыхательной цепи, назначается в дозе до 1-2 г в сутки. Витамин Е (токоферол) используется в высокой дозе – до 300 мг в сутки. Продолжительность курса не отработана. Однако остается не до конца изученным вопрос о целесообразности применения высоких доз антиоксидантных препаратов, так как показано, например, что одним из негативных проявлений при таком подходе может быть угнетение фагоцитоза.

Требует специального анализа и представления проблема метаболической коррекции заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся вторичной митохондриальной недостаточностью, своевременная диагностика и рациональная терапия которой может позволить существенно улучшить состояние больных детей, ускорить процессы редукции патологических симптомов и в итоге - повысить качество жизни.

<<Предыдущая

Главная

Содержание