СУТОЧНАЯ ПЕРИОДИЧНОСТЬ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ  СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ И ХРОНОТЕРАПИЯ ЕЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

 

Е.В. Неудахин

Кафедра детских болезней № 2 педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, РГМУ.

 

Сердечно-сосудистая система оперативно реагирует на любые воздействия факторов внешней среды и любые отклонения внутренней среды, благодаря чему своевременно обеспечиваются функциональные потребности организма. Оперативность сердечно-сосудистой системы обусловлена совершенными механизмами ее регуляции и высокой организацией ее структурных элементов. В связи с этим сердечно-сосудистая система обладает большими адаптационно-компенсаторными возможностями.

Высокий уровень адаптации различных систем достигается лишь в условиях их циклической деятельности. Именно от характера циклических процессов зависит адаптоспособность той или иной системы организма. Циклические процессы являются основой гомеостаза живых систем. С их помощью осуществляется координация физиологических функций организма с ритмами окружающей среды (Баевский Р.М., 1979; Оранский И.Е., 1988).

При проведении хронобиологических исследований в большинстве случаев используется оценка показателей, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы. Это связано в первую очередь с интегрирующей ролью последней в организме, а также с достаточной доступностью регистрации ее параметров.

Сердечная деятельность подчинена удовлетворению потребностей организма. В зависимости от них сердце способно нагнетать в аорту от 4-6 литров крови (в покое) до 30-35 литров (при значительной физической нагрузке), т.е. сердечно-сосудистая система принимает самое активное участие в обеспечении процессов адаптации организма, в его непрерывном приспособлении к постоянно меняющейся окружающей среде.

Основной характеристикой сердечной деятельности является ее ритмичность, характер которой зависит от влияния внешних и внутренних факторов, состояния регуляторных механизмов, метаболических и структурных изменений в сердечно-сосудистой системе. В деятельности сердечно-сосудистой системы наиболее отчетливо выражены суточные (циркадианные) ритмы, которые столь же фундаментальны как и генетический код. Эндогенный по своей природе (наследственный, сформировавшийся в результате естественного отбора) суточный ритм постоянно испытывает корригирующее влияние факторов внешней среды. В связи с этим сердечный ритм изменяется под влиянием таких факторов как «сон - бодрствование», «покой – физическая нагрузка» и т.д.

В эмбриональном периоде желудочки сердца формируются раньше, чем предсердия. Такой порядок развития отделов сердца закономерен с общебиологической точки зрения. Сначала созревают отделы с автономным (более древним) уровнем регуляции, а затем – отделы, связанные с центральным уровнем регуляции, реагирующие на действия факторов внешней среды. При формировании желудочков появляются редкие и нерегулярные их сокращения. По мере созревания предсердий и синусового узла «водителем» сердечных сокращений становятся импульсы, генерируемые в правом предсердии, а затем в синусовом узле. При этом сердце начинает сокращаться более часто и более регулярно.

Нервные и гуморальные механизмы регуляции возникают уже в эмбриональном периоде. Нервные структуры формируют проводящую систему сердца. На 16-й день внутриутробного развития обнаруживаются нервные волокна, подходящие к синусовому узлу. Очень рано образуются холино- и адренорецепторы, причем первые раньше вторых. Однако в пренатальном периоде ведущую роль играет гуморальная регуляция сердечной деятельности. Так, установлено, что развитие чувствительности сердца к ацетилхолину предшествует появлению парасимпатической иннервации.

К моменту рождения в организме нормально развивающегося плода формируются собственные суточные ритмы, согласованные с суточными ритмами физиологических процессов материнского организма. У новорожденных суточные ритмы сердечной деятельности определяются уже с первых дней жизни. Поэтому можно думать о врожденном характере данных циклических процессов.

При исследовании сердечного ритма в течение суток установлено, что минимальная частота сердечных сокращений у доношенных новорожденных детей отмечается во время сна в период от 1 часа до 4 часов. В этот период у новорожденных увеличивается длительность интервалов РQ, QRS, уменьшается высота зубца Р. У недоношенных новорожденных отсутствуют суточные ритмы изменений частоты сердечных сокращений. Это связано с недостаточным развитием у них многих вегетативных функций. В то же время отмечено, что у недоношенных детей имеется тенденция к формированию не суточных (24 часа), а полусуточных (12 часов) ритмов основных жизненно важных функций организма. Ряд авторов (Гераскина В.П. и соавт., 1972; Яцык Г.В., Сюткина Е.В., 1999) считает, суточные ритмы у недоношенных детей также выявляются с первых дней их жизни.

Г.В. Яцык и Е.В. Сюткина (1999) в результате оценки биоритмов гемодинамики у 208 недоношенных детей установили, что с увеличением гестационного и постнатального возрастов увеличиваются среднесуточные значения систолического (САД), диастолического (ДАД)  и среднего артериального давления (АДср). Особенно заметным это было на второй неделе жизни. У недоношенных детей с перинатальной энцефалопатией такой закономерности не отмечается. Наиболее информативной для оценки степени зрелости ребенка к моменту рождения оказалась амплитуда  суточного ритма показателей АД.  У детей с гестационным возрастом 37 недель величина амплитуд ДАД и АДср. достоверно выше, чем у детей с гестационным возрастом 35 недель. При увеличении постнатального возраста у относительно здоровых недоношенных детей и здоровых доношенных новорожденных акрофаза показателей АД смещается на вторую половину дня. Это указывает на созревание циркадианной системы, т.к. подобный характер изменений акрофазы суточного ритма АД наблюдается у здоровых взрослых людей. Амплитуда суточного ритма частоты сердечных сокращений (ЧСС) также увеличивалась при нарастании гестационного и постнатального возрастов. Акрофаза суточного ритма ЧСС имеет тенденцию к смещению к полудню, приближаясь к акрофазе ЧСС у здоровых взрослых людей (14-16 часов). У недоношенных детей со средне-тяжелой и тяжелой степенями перинатальной энцефалопатии отмечается задержка созревания суточного ритма показателей гемодинамики. Установлено также, что у недоношенных детей недельный и полунедельный ритмы проявляются раньше, чем суточный. Они коррелируют с геомагнитной активностью.

Исследование циклических процессов в онтогенезе позволило установить некоторые закономерности их становления:

1) созревание суточных ритмов различных физиологических функций связано с развитием нейро-гуморальной регуляции;

2) суточный ритм каждой отдельной функции организма формируется из спонтанного многофазного ритма, существующего в раннем постнатальном периоде;

3) процесс формирования ритма характеризуется увеличением амплитуды колебаний, уменьшением фазности, смещением акрофазы на более поздние часы.

Для детей грудного и раннего возраста типична лабильность пульса и АД, что обусловлено недостаточной устойчивостью механизмов нейрогуморальной регуляции. Суточный ритм ЧСС отчетливым становится к 4 неделе после рождения, но лишь с двух лет преобладает вид, характерный для взрослых. У детей преддошкольного, дошкольного и школьного возрастов максимальная ЧСС наблюдается в дневные (11-12 часов) и вечерние (18 часов) часы, минимальная – в ночное время (24-3 часа). С суточным ритмом ЧСС коррелирует суточный ритм САД и ДАД, максимальные значения которых определяются в первую половину дня (8-12 часов), минимальные – ночью (24-8 часов). Это связано с тем, что в  первую половину дня отмечается высокая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, максимальная продукция стрессреализующих гормонов: адреналина и кортизола. В это же время наблюдается выраженный суточный ритм образования ренина и ангиотензина-2. К концу дня и ночью симпато-адреналовая активность снижаются.

Исследование суточного ритма показателей ЭКГ у здоровых детей 7-14 лет в ночные часы по сравнению с дневными выявило достоверное увеличение таких параметров как длительность интервалов РQ, QT, RR, зубца T, сегмента ST1, а также систолического показателя. Эти изменения можно связать с влиянием парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. У детей, больных ревматизмом суточный ритм показателей ЭКГ извращается: во-первых, продолжительность указанных выше компонентов ЭКГ в любое время суток увеличивается; во-вторых, она не уменьшается в дневные часы, а наоборот, увеличивается. Это связывают с тем, что сердце у больных детей «отдыхает» меньше, чем у здоровых.

У здоровых взрослых людей акрофазы ЧСС, САД, АДср, ударного и минутного объемов сердца, ударной и минутной работы сердца определяются в интервале от 12 до 17 часов с максимум в 14-15 часов, в то время как акрофазы ДАД и общего периферического сопротивления сосудов – в ночные и ранние утренние часы. Противоположное расположение акрофаз показателей центральной гемодинамики и общего периферического сопротивления сосудов направлено на облегчение работы сердца в дневное время суток и на поддержание адекватного АД ночью. Противофазное отношение максимальной величины ДАД к максимальным значениям САД и сердечного выброса способствует обеспечению постоянного уровня АДср.

Любое заболевание сердечно-сосудистой системы начинается с развития десинхроноза. Поэтому при лечении сердечно-сосудистых заболеваний должен учитываться характер изменений биологических ритмов основных функций организма.

У большинства детей с первичной артериальной гипертензией наиболее высокое АД отмечается в период с 12 до 18 часов. С нарастанием тяжести артериальной гипертензии увеличивается сдвиг акрофазы к ночному времени.

В настоящее время считается, что в основе патогенеза первичной артериальной гипертензии лежит повышение активности симпатической нервной системы и ренин-альдостеронового аппарата. Возникающее возбуждение симпато-адреналовой системы приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Акрофаза экскреции адреналина, норадреналина и дофамина (с 8 до 12 часов), а также ДОФА (с 16 до 20 часов) у здоровых людей и у больных с нейроциркуляторной дистонией совпадают. Однако амплитуда колебаний величины этой экскреции у больных в 4-6 раз больше, чем у здоровых. При гипертонической болезни установлено смещение акрофаз адреналина, норадреналина и дофамина на более поздние часы, увеличение среднесуточного значения (мезора) дофамина (признак усиления активности симпатико-адреналовой системы), снижение уровня экскреции в течение суток ДОФА (признак усиленного образования адреналина из предшественников). При 1 стадии гипертонической болезни гемодинамика в утренние часы в основном определяется напряженным состоянием ренин-альдостероновой системы, а в дневные и вечерние – симпатикотонией; при 2 стадии в утренние часы она обусловлена, главным образом, истощением секреции депрессорного простагландина Е2, а на протяжении суток – высокой активностью ренин-альдостероновой системы.

При исследовании вегетативного гомеостаза у детей с первичной артериальной гипертензией мы установили, что как при лабильной, так и при стабильной форме в основном определяется симпатикотония. Следовательно, артериальная гипертензия патогенетически детерминирована симпатикотонией. Последняя часто приводит к развитию десинхроноза. Мы согласны с Б.С. Алякринским и С.И. Степановой (1985), считающими десинхроноз обязательным спутником стресса.

В развитии хронического стресса выделяются две стадии: эрготропная и трофотропная (Е.В. Неудахин, 2001 г.). Эрготропная стадия характеризуется усилением энергетического обеспечения функций организма за счет стимуляции катаболических процессов, трофотропная – экономным расходованием энергии, ее накоплением за счет инициации анаболических процессов. В эрготропную стадию преобладает активность эрготропных реакций, развитие которых связано в основном с мобилизацией симпато-адреналовых механизмов. В трофотропную стадию преобладает активность трофотропных реакций, которые обеспечиваются стимуляцией вагоинсулярного аппарата. Известно, что всякое положительное качество при его избытке переходит в отрицательное. Поэтому как эрготропные, так и трофотропные (адаптационно-компенсаторные, по своей сути) реакции в избыточном состоянии из физиологических превращаются в патологические, что способствует развитию различных клинических синдромов и заболеваний.

Согласно нашим представлениям, лабильную форму первичной артериальной гипертензии можно считать проявлением эрготропной стадии хронического стресса, а стабильную – трофотропной стадии. В связи с этим патогенез развития первичной артериальной гипертензии можно представить следующим образом.

Под влиянием постоянно действующих психоэмоциональных или других стрессорных факторов в организме нарастает напряженность симпатического отдела вегетативной нервной системы и усиливается образование стрессреализующих гормонов. В этих условиях, особенно при наличии наследственной предрасположенности, начинает повышаться артериальное давление в основном за счет усиления сократительной способности миокарда (систолическая форма артериальной гипертензии). Высокая активность симпато-адреналовой системы, помимо мобилизации энергетических ресурсов, вызывает стимуляцию перекисного окисления липидов. При этом страдают клеточные мембраны. Для того чтобы уменьшить дестабилизацию клеточных мембран, т.е. «в интересах клеток» организм должен отказаться от «чрезмерных услуг» центрального контура регуляции, симпато-адреналовой системы и перейти на более экономный, энергосберегающий  путь обмена веществ, что достигается за счет усиления вагоинсулярного аппарата. В результате повышается продукция инсулина, а также жиромобилизующих гормонов (кортикотропина, гормона роста и пролактина), возникает гипогликемия, усиливается энергетическое использование свободных жирных кислот, развивается дислипидемия в виде гиперлипидемии за счет повышения уровня триглицеридов, свободных жирных кислот, холестерина. Последний необходим для укрепления клеточных мембран. Однако при накоплении в клеточных мембранах холестерина уменьшается их текучесть, функциональная активность. Увеличение концентрации триглицеридов, свободных жирных кислот и холестерина ведет к снижению чувствительности тканей к инсулину, в результате чего развивается инсулинорезистентность.

Отмеченные выше обменные нарушения формируют так называемый «метаболический синдром», при котором патогенетически оправдано развитие ожирения. При отложении холестерина в стенках сосудов усиливается деление их клеток, повышается чувствительность к действию кортизола, что обуславливает сужение сосудов и стабильное повышение артериального давления. При гиперинсулинемии повышается активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, который, в свою очередь, стимулирует ренин – альдостероновую систему. Активация симпатического отдела в этих условиях направлена, скорее всего, на сдерживание развития ожирения, т.е. в определенном смысле является компенсаторной реакцией.

С позиций описанных представлений о патогенезе первичной артериальной гипертензии совершенно понятной становится причина смещения акрофазы артериального давления на вечерние часы.

При стабильной форме артериальной гипертензии на фоне симпатикотонического исходного вегетативного тонуса часто определяется асимпатикотоническая вегетативная реактивность. Это соответствует закону исходного уровня функционирования. Такое соотношение исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактивности отражает адаптационно-приспособительную форму накопления энергии, необходимой для обеспечения адекватного уровня реагирования организма на действие экстремальных факторов внешней среды.

Таким образом, при лабильной форме артериальной гипертензии ведущую роль в ее развитии играет «сердечный» (систолический) компонент, а при стабильной – «сосудистый», связанный с метаболическими сдвигами. Следовательно, при лечении первичной артериальной гипертензии должна повысится значимость «метаболической» терапии.

Сформировавшиеся представления о характере биоритмов сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии, а также сведения о зависимости чувствительности рецепторов к действию гипотензивных препаратов от временных характеристик являются основанием для применения лекарственных препаратов с учетом их хронофармакодинамики.

В.А. Яковлев и соавторы считают оправданным назначение при артериальной гипертензии в утренние часы β-адреноблокаторов, угнетающих экспрессивность ренин-альдостероновой системы, а в вечернее время – препаратов, уменьшающих симпатикотонию (клофелин).

При назначении гипотензивных препаратов рекомендуется использовать превентивную схему хронотерапии (прием препарата за 1,5-2 часа до акрофазы АД или минутного объема кровообращения). Эта схема применялась при лечении артериальной гипертензии такими гипотензивными препаратами как клофелин (гемитон), анаприлин (обзидан), допегит. Под влиянием хронотерапии указанными препаратами наступал выраженный стойкий гипотензивный эффект, причем преимущественно за счет периферической вазодилатации, отмечалась нормализация хроноструктуры суточных ритмов показателей гемодинамики. Эта же схема оказалась эффективной при лечении лабильной артериальной гипертензии анаприлином, а при стабильной – коринфаром. Стабилизация АД при такой хронотерапии наступала на 6-9 дней раньше, чем при традиционной терапии (по 1 таблетке 3 раза в день). Рад авторов показали, что гипотензивные препараты короткого действия лучше применять за 1,5-2 часа до акрофазы АД, а пролонгированные за 4-8 часов. Если ночью АД высокое, то следует использовать пролонгированные препараты, если низкое – то препараты короткого действия в 1-ю половину дня.

Исследование эффективности хронотерапии больных с артериальной гипертензией β-адреноблокаторами пролонгированного действия (бетакэп) наиболее выраженный гипотензивный эффект этого препарата отмечается при однократном его приеме перед сном (в 22 часа), при пробуждении (в 7 часов), через 3 часа после пробуждения (в 10 часов).

Некоторые авторы предпочитают комбинированную хронотерапию артериальной гипертензии. Так, применение у больных с гипертонической болезнью в 10 часов фуросемида, а в 17 часов – клофелина вызывало стойкий гипотензивный эффект на 2-3 день лечения, в то время как в контрольной группе – на 4-10 день. Длительность пребывания больных в стационаре сокращалась с 15,2 до 11,2 дней, а стоимость гипотнезивной терапии уменьшалась в 6 раз.

В последние годы при лечении больных с артериальной гипертензией широко используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В настоящее время еще нет четко сформировавшихся представлений о хронотерапии этими препаратами. По данным ряда авторов акрофаза чувствительности сосудистой системы к каптоприлу при гипертонической болезни приходится на период с 14 до 22 часов. При назначении этого препарата с учетом суточного ритма чувствительности к нему его эффективность была в несколько раз выше, чем при традиционной терапии. Назначение капотена наиболее предпочтительно в 730 час. Его применение достаточно эффективно и в 1830 час, но нежелательно в 2030 час, когда АД снижается не за счет уменьшения сосудистого сопротивления, а за счет урежения ЧСС. Наибольшая чувствительность к действию квинаприла отмечалась при назначении в 8 часов.

При исследовании хроноэффективности сердечных гликозидов у больных с сердечной недостаточностью установлено, что максимальный терапевтический эффект достигается при назначении строфантина утром, коргликона – днем, дигоксина – вечером. В связи с наличием при хронической сердечной недостаточности более выраженных неблагоприятных сдвигов показателей гемодинамики во второй половине дня высказывается предложение о применении инотропных препаратов и периферических вазодилятаторов преимущественно в вечерние часы.

По данным ряда экспериментальных работ хроночувствительность строфантина и дигоксина в ночное время оказалась в несколько раз выше, чем днем. Это следует учитывать при выборе доз названных препаратов. Установлено, что под влиянием индерала аритмия значительно быстрее купируется в дневные часы, чем в ночные.

В заключении приходится констатировать, что хронотерапия сердечно-сосудистых заболеваний еще не нашла широкого применения в медицине, особенно в педиатрии. Между тем, именно она позволяет в максимальной степени индивидуализировать лечение каждого больного, повысить его эффективность и безопасность.