Иммунологическая недостаточность и иммунореабилитация в детской кардиологии.

 

Е.А. Дегтярева

Кафедра детских болезней № 3, РГМУ; детская инфекционная больница № 6, САО,

г. Москва.

 

I. Иммунитет и иммунологическая недостаточность.

Немногим более 100 лет назад работы Луи Пастера и И.И. Мечникова ознаменовали становление иммунологии, как науки о защитных силах организма, но сегодня именно с достижениями иммунологии связывается прогресс медицины  XXI столетия.

 Иммунная система представляет собой функционально взаимосвязанный комплекс органов, тканей и клеток, регуляторных пептидов, которые обеспечивают защиту от чужеродных антигенов, сохранение генетически детерминированного антигенного постоянства организма, его рост и развитие (Р.В. Петров, Ю.Е. Вельтищев, 2000; А.А. Михайленко с соавт., 2004). Клиническая иммунология является разделом медицины, изучающим иммунную систему, причины и механизмы нарушений ее нормального функционирования для лечения и профилактики болезней.

Первичная (наследственная, генетически обусловленная) иммунологическая недостаточность связана с генетической неспособностью иммунной системы реализовать то или иное звено иммунного ответа (Р.В.Петров, 1987) и представлена группой наследственных заболеваний с изолированными или комбинированными врожденными дефектами клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза. Эти заболевания достаточно редки и часто сцепленны с полом: болезнь Брутона - агаммаглобулинемия, изолированный дефицит Ig A, недостаточность отдельных подклассов Ig G, селективный сцеппленный с полом гипер-IgM- синдром, аплазия тимуса, синдром Турена, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, синдром Вискотта-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия, циклическая нейтропения, септический гранулематоз и другие. При отсутствии заместительной терапии и строгих режимных мероприятий дети погибают от фатальных вирусно-бактериальных и грибковых инфекций. Многие из данных заболеваний сочетаются с врожденными пороками развития собственно миокарда, сердца и сосудов виде фето- и эмбриопатий.

Формирование вторичной иммунологической недостаточности или вторичных иммунодефицитных состояний (ИДС), согласно многочисленным научным исследованиям последних двух десятилетий, возможно при действии на иммунокомпетентный организм практически любого внешнего фактора инфекционной и неинфекционной природы. Описано развитие вторичных ИДС при всех основных формах патологии человека: при бактериальных, вирусных и гельминтных инфекционных болезнях, эмоциональном и физическом стрессе, при аллергии и аутоиммунных процессах, при хирургических операциях, травмах; патологических процессах с лимфопенией и потерей белка (ожогах, экссудативной энтеропатии и т.д.); при выполнении многих лечебных процедур; рентгенотерапии, антибиотикотерапии, назначении цитостатиков и глюкокортикоидов, и т.д.; при влиянии неблагопритяных факторов окружающей среды; при количественном и качественном нарушении питания и т.д. Описаны признаки иммунологической недостаточности при сердечно-сосудистой патологии, сердечной недостаточности и артериальной гипоксемии, при врожденных и приобретенных пороках сердца, в кардиохирургии, при операциях с искусственным кровообращением. Кроме того, существуют периоды так называемых «физиологических» ИДС у новорожденных и детей раннего возраста, в периоды гормональных перестроек (пубертат, беременность, лактация, климакс).

Таким образом вторичные ИДС могут возникать внутриутробно, в любые периоды после рождения, в процессе роста и развития организма, при этом всегда отражая функциональную неадекватность иммунного ответа на антигенную нагрузку и невозможность адекватной антигенной элиминации (Л.Н.Хахалина, 1987, И.В.Нестерова, 2000).

Вторичные ИДС, как правило, систематизируются по причинам возникновения и механизмам повреждения с преобладанием недостаточности различных звеньев иммунной системы.

Независимо от этиологии для вторичной иммунологической недостаточности характерно наличие общих клинических синдромов, наиболее часто (в 50-100%) инфекционного, а также аллергического, аутоимунного, лимфопролиферативного и неопластического. Вторичная иммунологическая недостаточность является динамическим процессом с последовательной сменой форм и стадий. В большинстве случаев данное состояние обратимо, если действие пускового фактора прекращается, за исключением ВИЧ-инфекции.

Клиническими проявлениями нарушения функционирования иммунной системы в любом возрасте (согласно рекомендациям ВОЗ), является частая заболеваемость интеркуррентными заболеваниями, отиты и синуситы не менее 4-6 раз в год, более 2-х подтвержденных рентгенологически пневмоний, наличие тяжелых форм инфекций (менингит, сепсис, остеомиелит), персистирующая грибковая или связанная с внутриклеточными (вирусы, микоплазмы, пневмоцисты, хламидии) возбудителями инфекция, потребность в длительной антибактериальной терапии, особенно в парентеральном введении антибиотиков. С одной стороны, заболевания, связанные с собственно иммунологической недостаточностью, существенно ухудшают состояние больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, уменьшают эффективность терапии сердечной недостаточности, становятся причиной отсрочки необходимой хирургической коррекции врожденных пороков сердца. С другой стороны сердечная недостаточность, артериальной гипоксемия кардиохирургическое вмешательство являются причиной развития и усугубления ИДС.

 

II. Особенности вторичной иммунологической недостаточности и иммунные аспекты кардиальной патологии у детей.

Вторичные ИДС при кардиальной патологии у детей характеризуются дисбалансом практически всех звеньев гуморального и клеточного иммунитета и показателей неспецифической резистентности, определяющих общую адаптацию.

Независимо от причины, развитие иммунологической недостаточности у детей с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к повышенной восприимчивости к интеркуррентным инфекциям, склонности к развитию хронических форм любых болезней, аллергических и аутоиммунных процессов, высокому риску осложнений при кардиохирургических вмешательствах.

II.1 Вторичная иммунологическая недостаточность при ВПС.

Исследования подтвердили, что недостаточность кровообращения и артериальная гипоксемия сопровождаются развитием вторичного иммунодефицитного состояния. Установлено наличие иммунных нарушений при ВПС, особенно цианотических, и их усугубление после хирургической коррекции. Иммунодепрессивное влияние самого кардиохирургического вмешательства связано с операционной травмой, общей анестезией, искусственным кровообращением, кровопотерей, влиянием антибиотиков, гормонов и нестероидных противовоспалительных средств на иммунную систему и особенно на фагоцитоз. Изучение механизмов сложного и многогранное воздействия на иммунную систему самого кардиохирургического вмешательства показало его активационное и супрессорное действие на противоположно функционирующие иммунорегуляторные ТН1-  и ТН2-клетки с развитием дисрегуляции иммунитета.

Существенно большая частота и тяжесть гнойно-септических осложнений отмечена после операций по поводу цианотических пороков, в силу более выраженного угнетения общей реактивности детей, большей степени развивающегося нейро-иммуно-эндокринного дисбаланса. Группой риска послеоперационных гнойно-септических и инфекционных осложнений при ВПС оказались дети с исходной количественной или функциональной недостаточностью Т- и В-лимфоцитов и естественных киллеров, при снижении элименационной активности с повышенным образовании циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и снижением количества IgA и IgG.

Иммунологические тесты подтвердили свою значимость в качестве дифференциально-диагностических критериев воспалительных (эндомиокардит, особенно в случае вялотекущего хронического процесса) и невоспалительных поражений миокарда (фиброэластоз) при определении показаний к операции у пациентов с ВПС и синдромом кардиомегалии, тяжелой миокардиальной дисфункцией, снижением сократительной способности миокарда, учитывая малую информативность рутинных лабораторных методов.

 Многолетний опыт лечения и реабилитации детей с кардиальной патологией, включая ВПС, позволяет нам считать, что клиническими показаниями к иммунологическому обследованию являются любые сложные диагностические ситуации, нуждающиеся в дифференциации, в т.ч. прогрессирование декомпенсации кровообращения, кардиомегалии в течение последних 1-6 месяцев, фебрильные подъемы температуры без связи с явной респираторной вирусной или очаговой хронической инфекцией, увеличение печени и селезенки, необъяснимое лишь декомпенсацией кровообращения, вновь возникшие нарушения ритма, а также выраженные миокардиальные и перикардиальные изменения на ЭКГ, не связанные с операционной травмой; гипофункция или тромбоз ранее наложенного аорто-легочного анастомоза, необходимость уточнения фазовой активности вероятного инфекционного эндокардита, наличие вегетаций на клапанах сердца или уплотнение створок по данным ЭхоКГ; тромбоэмболии в анамнезе; эндокардит с положительной гемокультурой в анамнезе; септицемия с положительной гемокультурой.

II.2. Иммунные аспекты сердечной недостаточности и миокардиальной дисфункции у детей.

Повреждение миокарда инфекционного, ишемического, постгипоксического, стрессиндуцированного генеза может быть результатом как прямого, так и опосредованного цитотоксического воздействия, т. е. в той или иной степени является иммуноопосредованным. Придается значение иммунологическому дисбалансу с дисфункцией фагоцитоза, снижением уровня иммуноглобулинов и естественных киллеров, неадекватной активацией или супрессией субпопуляций лимфоцитов, изменением цитотоксической активности, повышением уровня провоспалительных цитокинов.

Развивающаяся при этом скрытая или манифестная сердечная недостаточность (СН) сопровождается гиперпродукцией нейрогормонов, инициирующих ремоделирование и прогрессирующую дисфункцию миокарда с ослаблением его сократимости.

Наряду с нейрогормонами существенный вклад в развитие и прогрессирование СН вносит повышенная секреция  вазоконстрикторных и провоспалительных цитокинов (эндотелина, ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8). Механизм действия цитокинов при СН складывается из отрицательного инотропного действия, ремоделирования сердца, нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол (из-за активации эндогенной синтетазы оксида азота ) и усиления процессов апоптоза кардиомиоцитов. Клинически это коррелирует с нарушением функции ЛЖ, депрессией сократимости, кардиомегалией, тяжестью клинических проявлений  и прогнозом заболевания.

Таким образом, иммуно-воспалительная активация рассматривается сегодня как принципиально новая модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности. Согласно этой концепции неспецифическая активация макрофагов и моноцитов в плазме и межтканевой жидкости при тяжелых расстройствах микроциркуляции и развивающейся при этом системной гипоксии, является индуктором синтеза провоспалительных цитокинов, определяющих развитие миокардиальной дисфункции. В формировании эндотелиальной и миокардиальной дисфункции придается большое значение про- и антивоспалительным цитокинам, хемокинам, адгезивным молекулам, растворимым рецепторам апоптоза и ростковым факторам.

Иммунологическая недостаточность является причиной развития аутоиммунных процессов, так же имеющих значение в формировании миокардиальной дисфункции. Существует предположение, что именно активация Т-клеточного цитокинного каскада, в значительной степени обусловливающего продукцию органоспецифических аутоантител, является непосредственным индуктором миокардиального повреждения.

До настоящего времени остаются актуальными слова известного ученого П.Н. Грабара, лауреата премии Беринга, сотрудника института Пастера в Париже (1960 г.): «Пока еще нельзя сказать - являются ли аутоантитела основной причиной поражения клеток, или же их появление связано с первичным поражением клеток каким-то другим механизмом… (вирусными инфекциями, эндогенным токсическим воздействием)».

 Несмотря на то, что у новорожденных и детей раннего возраста миокардитом и панкардитом может осложниться любое инфекционное заболевание, наиболее частой причиной кардитов у них являются энтеровирусы Коксаки (типов В и реже А) и ECHO, некоторые типы вируса гриппа цитомегаловирусная и токсоплазменная инфекция. Это объясняется кардиотропностью вирусов и несовершенством иммунологической защиты новорожденных и детей раннего возраста, предрасположенных к данному заболеванию. При большом многообразии этиологических факторов иммунопатологические феномены при кардитах сходны. По-видимому, внедрение вируса в клетку имеет значение в патогенезе кардита лишь при сочетании с нарушениями иммунной системы.

Цитотоксический эффект кардиоторпных вирусов сопровождается цитоплазматической репликацией вируса и подавлением в кардиомиоцитах синтеза собственных макромолекул белка, ДНК и РНК за счет синтеза белков, кодированных вирусом. Данная стадия сопровождается нарушением метаболизма миокарда, дистрофическими и некротическими изменениями, развитием иммунологического дисбаланса. Последующая лимфо-макрофагальная (круглоклеточная) воспалительная инфильтрация сопровождается лизисом пораженных вирусом миофибрилл цитотоксическими Т-лимфоцитами с продукцией фибробластов, повышенной выработкой провоспалительных цитокинов.

У новорожденных особенно быстро развивается ремоделирование миокарда т.е. изменение его конфигурации с развитием шаровидной. Предпосылкой быстрого развития ремоделирования миокарда являются возрастные особенности строения миокарда. Относительно меньшее количество миофибрилл со снижением функций Са-каналов; меньшее количество митохондрий и снижение активности ферментов митохондрий, участвующих в  метаболизме свободных жирных кислот (карнитиновая недостаточность); увеличение объема стромы сердца с низким содержанием эластических волокон являются предпосылками быстрого развития дезадаптивного ремоделирования сердца с развитием «гемодинамически невыгодной» сферичности, быстрой декомпенсацией кровообращения, инициацией системного и миокардиального синтеза провоспалительных цитокинов.

Молекулярные механизмы, лежащие в основе цитокининдуцируемого нарушения сократительной способности и ремоделирования миокарда, до конца неясны. Полагают, что значение имеют кардиодепрессивное действие α-ФНО с угнетением окислительного фосфорилирования Тропонина 1, внутриклеточного транспорта кальция, ингибирования пируват-дегидрогеназы, ключевого фермента взаимодействия жирового и белкового обменов, а также с дефицитом синтеза АТФ и развитием энергетической недостаточности кардиомиоцитов, снижения их сократимости, активации NO-синтетазы, повышающей уровень эндогенного внутриклеточного оксида азота с последующим апоптозом кардиомиоцитов.

Инфекционно-токсическое поражение миокарда часто развивается на фоне преходящего состояния сердечно-сосудистой недостаточности новорожденных с ЭКГ признаками электрической нестабильности и энергетического дефицита миокарда, изменениями реполяризации. В литературе это состояние описывается разными терминами: постгипоксическая дистрофия миокарда, транзиторная ишемия миокарда новорожденных, функциональная кардиопатия новорожденных, синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы, постгипоксическая церебро-васкулярная кардиопатия новорожденных, что необходимо диагностировать для выбора оптимальной терапевтической тактики.

Учитывая, что все данные состояния характеризуются цитокининдуцированными повреждениями и энергетическим дефицитом целесообразно использование митохондриальных энергетиков (L-Карнитин, Элькар, Неотон, Реамберин) и регуляторных цитокинов (Ронколейкин).

Отдельно следует остановиться на иммунных аспектах стресс-индуцированной кардиальной патологии у юных спортсменов.

Неконтролируемый стресс, неадекватные тренировочные режимы, перетренированность, хроническое перенапряжение провоцируют развитие стресс-индуцированной патологии, включая «дистрофию миокарда физического напряжения» (Дембо А.Г., 1962) или «стрессорную кардиомиопатию спортсменов» (Epstein S.E., 1980; Земцовский Э.В., 1995; Costa O. et all, 1998;). Развитие этого патологического состояния наблюдается у 4-30% юных спортсменов и возникает существенно чаще у спортсменов, тренирующих качество выносливости (в 8-11%), чем при тренировке быстроты, ловкости и силы (в 4 – 6%). Развивающаяся при этом иммунорегуляторная дисфункция наиболее выражена при максимальных нагрузках (Espersen G., 1996), является частью синдрома перетренированности, зависит от направленности тренировочного процесса, т.е. вида спорта. Например, у марафонцев при максимальном физическом напряжении определяются маркеры острого миокардиального повреждения (Neidhart M. et al. 2000).

Рядом исследователей доказано, что иммунные и прооксидантные сдвиги, возникающие при максимальных физических нагрузках и психо-эмоциональном напряжении аналогичны воспалительным и септическим изменениям. Причиной этого является психо-нейро-иммуно-эндокринный дисбаланс, возникающий вследствие развития неконтролируемой стессорной реакции. При этом нервная система играет ведущую роль в восприятии стрессорных сигналов, эндокринная система программирует стрессорную реакцию в ответ на различные нарушения гомеостаза, а иммунная система является тем «сенсорным аппаратом», который воспринимает нераспознаваемые нервной системой стрессорные раздражители и первично взаимодействуют с иммунокомпетентными клетками через цитокины.

Влияние цитокинов реализуется путем прямого повреждающего действия α-ФНО на кардиомиоциты, периферические ткани организма, моделирование активности нейрогуморальной системы, оксида азота и ряда других факторов. Научные данные последних лет и наши собственные исследования подтверждают участие активации Т-клеточного цитокинового каскада, особенно гиперпродуции α-ФНО, коррелирующей со степенью тканевой гипоксии при максимальных  нагрузках, а так же роль повышенных титров антимиокардиальных антител в патогенезе «стрессорной кардиомиопатии». Титры антимиокардиальных антител имеют прогностическое значение, так как они нормальны при компенсаторной физиологической гипертрофии миокарда у спортсменов и увеличиваются  только при патологических состояниях.

II.3. Иммунные аспекты атерогенеза и аспекты первичной профилактики в «группах риска».

 Утяжеление и омоложение клинических проявлений атеросклероза, прогнозируемая экспертами возможность эпидемического роста связанной с ним сердечно-сосудистой патологии и смертности лиц трудоспособного возраста, морфологические данные о раннем начале атеросклеротического процесса, особенно при наследственной предрасположенности и у лиц с нормальным и низким содержанием холестерина в крови подтвердили, что воздействие большинства факторов риска опосредовано через различные биохимические и иммунные механизмы. В последние годы изучение иммунных аспектов атерогенеза получило «второе дыхание», т.к. лишь половина пациентов, страдающих ишемической болезнью может связать заболевание с известными факторами риска: с возрастом, полом, гиперхолестеринемией, гипертонией, сахарным диабетом, курением и наследственностью. Изучение иммунопатологических нарушений в кровеносных сосудов, подтверждают, что они способствуют развитию атеросклероза, действуя синергично с известными факторами риска, особенно с гиперлипидемией. Из иммунных нарушений наибольшее значение придается механизмам, приводящим к эндотелиальной дисфункции: усилению осаждения иммунных комплексов в кровеносных сосудах, активации системы комплемента, клеточно-опосредованному иммунному поражению сосудов, т.е. механизмам, способствующим развитию атеросклероза даже при умеренной гиперлипидемии.

С точки зрения современной концепции эндотелиальной дисфункции, имеющей основное значение в атерогенезе, инициация последней возможна липидными и иммунными комплексами, инфицированием хламидиями и вирусами цитомегалии, герпеса, гриппа, аденовирусами и вирусами других респираторных инфекций.

 Эти данные имеют особый интерес для педиатров, заставляя рассматривать контингент часто болеющих детей, в как группу повышенного риска развития сердечно-сосудистой патологии. Известно, что в остром периоде течения респираторной вирусной инфекции у детей, включая новорожденных, имеет место непосредственное повреждение эндотелия сосудов, активация перекисного окисления липидов, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, ведущие к поражению сосудистой стенки. Поскольку основная роль в элиминации возбудителей и циркулирующих иммунных комплексов принадлежит системам нейтрофильного фагоцитоза, комплемента и иммуноглобулинов, не только формирование вторичного иммунодефицита, тяжесть и частота заболевания хроническими рецидивирующими инфекциями, но и степень повреждения эндотелия во многом зависит от функционирования этих систем.

Современные экспериментальные исследования взаимодействия внутриклеточных возбудителей с организмом хозяина обнаружили их способность включаться в генез некоторых патологических процессов нарушая специализированные функции клеток, что позволило по-новому подойти к изучению некоторых системных заболеваний человека, в т.ч. атеросклероза, человека, традиционно считавшихся неинфекционными.

Работы по моделированию атеросклеротических поражений сосудов путем вирусного заражения животных, данные о способности некоторых вирусов (цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1 типа и др.) индуцировать образование в клетках специфические митогенные белки, сходные с известными факторами роста (важным патогенетическим механизмом атеросклероза), а также обнаружение у ряда герпетических вирусов атерогенных свойств с повышенным внутриклеточным накоплением липидов и усиленной пролиферацией клеток позволили в числе прочих выдвинуть вирусную гипотезу атеросклероза. Авторы единодушны в оценке особого значения депрессии фагоцитарной функции при вирусной инфекции в атерогенезе, так как фагоцитоз отражает интегративные способности иммунобиологической защиты. Оказалось, что блокада моноцитарных фагоцитов повышает уровень нейтральных жиров и холестерина с увеличением атерогенных фракций, а появление моноцитов/макрофагов в сосудистой стенке коррелирует с развитием липоидоза, что при наследственной отягощенности может стать решающим в ускорении процессов атерогенеза. Изучение взаимосвязи иммунных и липидных нарушений в работах последних лет и наши собственные данные подтвердили проатерогенный сдвиг и снижение уровня протективных фракций липидного спектра, дисфункцию фагоцитоза, снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток у часто болеющих взрослых и детей с восстановлением показателей на фоне иммунокоррекции.

Новое значение придается активному и пассивному курению (и особенно в сочетании вирусной инфекцией) в аспекте активации ПОЛ, инициации эндотелиальной дисфункции и опосредованного влияния на атерогенез через иммунные комплексы и окислительную модификацию атерогенных липидов при снижении их элиминации.

Таким образом, определяя подходы к первичной профилактике можно полагать, что общепопуляционный подход  наиболее перспективен при коррекции поведенческих факторов риска, связанных с пропагандой и внедрением принципов здорового образа жизни. В то же время индивидуальный подход, более предпочтителен для первичной профилактики у детей с метаболическими нарушениями и особенно при клинических проявлениях иммунологической недостаточности на фоне наследственной отягощенности по раннему атерогенезу.

III. Имунореабилитация и характеристика иммунотропных средств, применяемых в детской кардиологии.

Для лечения иммунологической недостаточности применяются разнообразные иммунотропные лекарственные средства (ИТЛС), что диктует необходимость остановиться на терминологии.

«Иммунотерапией» называется лечение заболеваний иммунологическими методами.

Использование «иммуносупрессии», или подавления иммунных реакций в терапевтических целях, обусловлено проблемой трансплантации органов и тканей и лечения аутоиммунных заболеваний.

Термин «иммуностимуляция», возник с формированием понятия «вторичный иммунодефицит». Иммуностимулирующее воздействие должно быть тщательно обосновано из-за невозможности дифференцированного подхода к каждому звену иммунной системы и полученных данных о ряде негативных последствий активации, возможности нарушения естественного развития эффекторных клеток, что может вести к апоптозу, иммунодефициту или к росту аутоарессивного клона (Л.В. Ковальчук с соавт, 1997-1998).

«Иммунокоррекция» предусматривает устранение дефектов функционирования иммунной системы с восстановлением нормальных параметров.

«Иммуномодуляторами» называются иммунотропные средства, оказывающие регулирующее воздействие на иммунную систему с восстановлением ее функциональной способности до физиологической нормы, сохраняя и поддерживая имеющиеся нормальные соотношения, уменьшая чрезмерную активацию (гиперэргию) или напротив устраняя супрессию определенных звеньев иммунитета.

В начале 80-х годов XX века в научных центрах и клиниках мира, в том числе и нашей стране (Р.В. Петров, Р.И.Сепиашвили с соавт., 1992-2002) сформировалось и в дальнейшем успешно развивалось новое направление клинической иммунологии - «иммунореабилитология», как наука о восстановлении иммунной системы для полноценного осуществления защитных и регуляторных функций при различных заболеваниях у взрослых и детей.

Иммунореабилитация (ИР) ориентирована на использование безопасных, доступных, максимально соответствующих адаптационным возможностям пациента медикаментозных иммунотропных средств, а также немедикаментозных средств и методов трансиммунной момодуляции для восстановления функций иммунной системы.

Проблема иммунореабилитации в детской кардиологии и кардиохирургии стоит очень остро, что связано с  высокой частотой интеркурентных, хронических, аутоиммунных  форм болезней, риском развития инфекционного эндокардита, частыми инфекционными осложнениями кардиохирургии и эндоваскулярной хирургии при ВПС и сосудистых аномалиях, доказанной ролью иммунных и инфекционных аспектов эндотелиальной дисфункции в раннем атерогенезе и легочной гипертензии.

Основными принципами программ иммунореабилитации являются комплексность, этапность и преемственность.

Основными этапами программы иммунореабилитации являются стацинарный (клинический), амбулаторный и санаторно-курортный.

На стационарном этапе длительностью от 2-3 недель до 1,5 месяцев проводится базисная ИР, включающая этиотропную терапию (лечение НК, антибиотикотерапию и т.д.), по показаниям, кардиохирургическое или интервенционное рентгено-эндоваскулярное вмешательство, симптоматическое лечение и  целенаправленную иммунокоррекцию.

Для выбора оптимальной тактики иммунокоррекции желательно проведение иммунологического мониторинга (при наличии соответствующего оснащения медицинского учреждения) для определения ведущей причины иммунологической недостаточности у конкретного ребенка с той или иной сердечно-сосудистой патологией, уровень, характер и комбинацию повреждения иммунной системы. Абсолютно необходимо ориентироваться на ведущий клинический синдром. Так, для профилактики и лечения недостаточности антиинфекционной защиты иммуномодуляторы назначаются одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противовирусными средствами с первых дней их применения. Следует помнить, что основанием для назначения иммуномодуляторов, действующих на фагоцитарное звено, является клиническая картина, т. е. непосредственное изучение иммунного статуса не обязательно. И напротив, дети с выявленными нарушениями в иммунном статусе без клинических проявлений ИДС не обязательно нуждаются в назначении специальных иммунотропных лекарственных средств, но требуют специального динамического наблюдения, как «группа риска».

Амбулаторный этап предусматривает проведение восстановительной ИР продолжительностью от 6 мес. до 2-3 лет. В ходе восстановительной ИР продолжается ( по показаниям) использование базисной медикаментозной терапии в сочетании с применением различных комбинаций ИТЛС, а также средств и методов немедикаментозной, трансиммунной иммуномодуляции (физических, бальнеологических факторов, фитотерапии, гомеопатии, гомотоксикологии, рефлексотерапии ).

На санаторно-курортном этапе проводится поддерживающая ИР путем курсового применения ИТЛС и методов немедикаментозной, трансиммунной иммуномодуляции в течение 24-48 дней ежегодно.

Арсенал используемых ИТЛС ежегодно увеличивается. Общепринятой классификации иммунотропных средств не существует, но основные принципы их систематизации связаны с делением ИТЛС по происхождению и по преимущественному влиянию на основные звенья иммунной системы или популяции и субпопуляции иммунокомпетентных клеток и неспецифические факторы защиты.

Накопленный опыт иммунореабилитации в детской кардиологии и кардиохирургии позволяет считать удобными для практического применения принципы классификации ИТЛС, предложенные в 2001-2002 годах И.В. Нестеровой и Р.И. Сепиашвили с некоторыми нашими дополнениями.

III.1. Гормоноподобные тимопептиды биологические (тактивин, тимолин, тимоптин) и их синтетические аналоги (иммунофан, тимоген, тимостимулин, бестим) имитируют эффекты тимопоэтинов - гормонов железы, обеспечивают максимальное и быстрое действие при тяжелых степенях вторичного ИДС различного генеза и особенно при тимусзависимой иммунологической недостаточности; способны уменьшать общую интоксикацию, повышая чувствительность возбудителя к химиотерапии и антибактериальным препаратам. Тимопептиды улучшают пролиферативную активность, дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов, обеспечивает нормальное соотношение Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций, повышают активность натуральных киллеров, опосредованно коррегируют дисфункцию фагоцитоза, стимулируя продукцию иммуноглобулинов в 4-5 раз, лимфокинов, a- и g-интерферонов в 2-10 раз, репаративные и регенеративные процессы.

Данные препараты не применимы для профилактики и назначаются (за исключением иммунофана) только при стихании активности интеркуррентного заболевания по индивидуальным показаниям, так как в острой фазе они могут угнетать рецепторную активность иммунокомпетентных клеток, нарушать процессы активации и пролиферации в зависимости от продукции и рецепции цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-2 (Л.В. Ковальчук с соавт, 1997-1998). Имеются данные об эффективности уменьшенных доз тимопептидов (Goldstain, 1997, Е.А. Дегтярева, 1997, И.А. Тузанкина с соавт., 1998).

Синтетическими тимомиметиками являются также имидазольные соединения (левамизол - декарис, метранидазол, дибазол) и диуцифон.

III.2. Препараты, восстанавливающие гуморальный иммунитет представлены иммуноглобулинами для пассивной заместительной иммунотерапии. Стандартные (поливалентные) иммуноглобулины для внутривенного введения содержат преимущественно антитела класса IgG (Российский иммуноглобулин нормальный человека, интраглобин- F, октагам, сандоглобулин, эндобулин, биавен,, веноглобулин, вигам–ликвид, вигам–с). Препаратом, содержащим антитела класса IgG и обогащенным антителами класса IgМ и IgА, является пентаглобин. Гипериммунными препаратами, содержащими значительно более высокие концентрации специфических антител класса IgG против определенных инфекционных возбудителей, являются цитотект, гепатек, антистафилококковый иммуноглобулин человека.

Венные формы препаратов иммуноглобулинов уже нашли свое место в детской кардиологии и особенно в кардиохирургии. Послеоперационный иммунодефицитный синдром характеризуется понижением уровня всех классов иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM), особенно IgG – главного противоинфекционного компонента гуморального иммунитета. В послеоперационном периоде описано появление в крови нового белка с иммуносупрессивными свойствами. Появление этого белка четко коррелирует с падением уровня IgG, супрессией Т-лимфоцитов, их способности продуцировать один из центральных цитокинов иммунной системы - ИЛ-2. Максимум иммунодепрессии практически по всем параметрам наблюдается на 2-й день послеоперационного периода и в зависимости от характера операции и исходного состояния больного продолжается от 7 до 28 дней. В этой ситуации заместительная терапия иммуноглобулинами необходима и может применяться, как самостоятельно, так и в комбинации с мягкими иммуномодуляторами (Ликопид, Виферон).

Для коррекции гуморального иммунитета могут использоваться иммуноглобулины для местного применения (комплексный иммуноглобулиновый препарат - КИП и чигаин) и препараты, модулирующие гуморальный иммунитет: миелопептиды (миелопид), иммуномодуляторы дрожжевого происхождения (нуклеинат натрия), синтетические иммуномодуляторы с поливалентным действием (полиоксидоний, ликопид), низкоиммуногенные терапевтические вакцины бактериального (бронхомунал, бронховакс, IRS-19, имудон) и рибосомального происхождения (рибомунил).

Миелопид (комплекс из шести костномозговых миелопептидов), является медиатором гуморального звена иммунитета, стимулирует дифференцировку предшественников иммунокомпетентных клеток, активирует различные компоненты иммунной системы и фагоцитоз,  регенерацию тканей после хирургической травмы. Назначение показано при выраженной инфекционной напряженности иммунитета, с чрезмерным увеличением количества или снижением содержания В-лимфоцитов, при неадекватной динамике иммуноглобулинов в случаях инфекций бактериальной природы, при хронических воспалительных процессах различной локализации, для профилактики и лечения гнойно-септических осложнений в кардиохирургии.

III.3. Препаратами, восстанавливающими систему фагоцитоза, активирующими  функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов-макрофагов являются синтетические препараты с поливалентным действием (левамизол-декарис, диуцифон, ликопид, полиоксидоний, метилурацил, пентоксил), препараты микробного, дрожжевого, грибкового происхождения: лизаты и экстракты (пирогенал, продигиозан,вакцина БЦЖ), нуклеинат натрия, деринат (из молок осетровых рыб) и низкоиммуногенные терапевтические вакцины бактериального (бронхомунал, бронховакс, IRS-19, имудон ) и рибосомального происхождения (рибомунил). Пирогенал и продигиозан в настоящее время практически не используются кардиологами практике из-за выраженной реактогенности и наличия более эффективных ИТЛС.

Открытие в составе пептидогликана клеточной стенки практически всех видов бактерий нового мощного иммуностимулятора – мурамилдипептида привело к созданию иммунотропных средств нового поколения. Мировое признание получил отечественный синтетический препарат Ликопид – глюкозаминилмурамилдипептид. Препарат показал полную безвредность и высокую клиническую эффективность при вторичных иммунодефицитных состояниях, в том числе в коронарной и сосудистой хирургии. Доказано, что Ликопид обладает антиинфекционным, противовоспалительным, репарационным, лейкопоэтическим, противоопухолевым (в эксперименте) действием, усиливая практически все функции клеток моноцитарно-макрофагального ряда и нейтрофильных лейкоцитов, поглощение и киллинг микроорганизмов и чужеродных опухолевых и вирусинфицированных клеток; синтез цитокинов и гамма-интерферона, ускоряя репаративные процессы, нормализуя иммунорегуляторный дисбаланс (CD4- и С08-лимфоцитов), увеличивая число естественных киллеров (Б.В. Пинегин с соавт., 1997-98).

Низкоиммуногенные терапевтические вакцины являются поликомпонентными антигенными комплексами (лизатами) или рибосомальными фракциями (рибомунил) наиболее часто встречающихся условно патогенных или патогенных микроорганизмов (Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, S. pyogenes, Haemophilus influenza). Препараты весьма эффективны для кратковременной сезонной профилактики интеркуррентных заболеваний у детей с любой кардиальной патологией, а также для предоперационной подготовки детей с ВПС. Однако к данным препаратам следует относиться достаточно осторожно и помнить, что стойкого иммунитета с их помощью достичь невозможно и существует потенциальная опасность инициации аутоиммунной патологии на фоне упорных хронических очагов инфекции, особенно ЛОР-органов.

III.4. Цитокины и интерфероны: интерлейкины рекомбинантные ИЛ-1 (беталейкин), ИЛ-2 (ронколейкин), природные (человеческий лейкоцитарный, вэллферон и др.), генноинженерные-рекомбинантные интерфероны (реаферон, интрек, виферон  и др.) и индукторы интерферона (амиксин, арбидол) являются необходимыми компонетами иммунореабилитации детей с кардиальной патологией вирусной и вирусно-бактериальной этиологии, с сопутствующими вирусными и грибковыми инфекциями и «часто болеющих» детей. Активно изучаемые в последние годы пептиды иммунной системы - цитокины, выполняюющие роль факторов роста и дифференцировки лимфоидных и других клеток, эффекторных молекул и регуляторных компонентов иммунной системы, рассматриваются многими учеными как наиболее оптимальные иммуномодулирующие агенты и получают все большее распространение в лечении. Цитокины принимают участие в воспалительных реакциях, регуляции гемопоэза, процессах тканевой регенерации, развитии иммунных реакций по клеточному или гуморальному типу, в инфекционном, противоопухолевом, трансплантационном иммунитете, в индукции толерантности и многих других жизненно важных процессах организма. Интерферонотерапия наиболее распространенные метод цитокинотерапии в гепатологии и онкологии. Универсальность интерферонов (ИФН) и участие в процессах распознавания и удаления чужеродной информации вне зависимости от ее природы (вирусы, бактерии, грибы, онкогены) делают их важнейшими факторами защиты организма. Схемы применения интерфероновых препаратов при вирусных миокардитах до настоящего времени не отработаны. Однако при поражении миокарда на фоне токсических формах гепатитов с угнетением иммуногенеза, длительной высокой реплекативной активностью вируса может быть принят «золотой стандарт» - использование Реаферона.

При разработке препарата Виферон (суппозитории) к рекомбинантному интерферону а2b были добавлены антиоксиданты (а-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота) в терапевтически эффективных дозах, повышающие активность интерферонов при уменьшении присущих ИФНам побочных эффектов. Доказана активация Вифероном эндогенной системы интерфероногенеза α и γ, снижение уровня «раннего» интерферона α, увеличение количества и функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета. Отсутствие присущих ИФНам побочных эффектов, нормализация параметров гуморального иммунитета и фагоцитоза, перспективность применения Виферона в детской кардиологии, подтверждают данные проф. В.В. Ивановой с соавт. (1997) о кардио- и нейропротективном действии Виферона при дифтерии у детей, не получавших противодифтерийной сыворотки, тогда как у детей в группе сравнения специфические осложнения в виде миокардиодистрофии и полинейропатии были отмечены в 16,6% случаев. Наши собственные исследования подтверждают, что включение Виферона в общепринятую терапию вирусных и бактериальных инфекций у новорожденных и детей раннего возраста  с ОРВИ, сепсисом, пневмониями, менингитами, внутриутробными инфекциями (герпетической, цитомегаловирусной, микоплазменной, хламидийной), в том числе осложненными токсико-инфекционными кардиопатиями и в случаях ранних врожденных кардитов ведет к более быстрой реконвалесценции, уменьшению длительности инфекционного токсикоза, положительной динамике иммунобиохимических маркеров повреждения миокарда. Учитывая высокую частоту (13%) оппортунистических инфекций у детей с ВПС (Е.А.Дегтярева с соавт., 1998) этот препарат может быть использован в предоперационной подготовке и в послеоперационном периоде у детей, инфицированных микоплазмозом и пневмоцистозом.

Лейкинферон (ЛФ) может рассматривается как препарат ИФН-α с более выраженной способностью к активации естественных киллеров и выраженной способностью опосредованной стимуляции ГКГ2 на моноцитах/макрофагах. Препарату свойственно модулирующее действие с нормализацией системы ИФН и повышением уровня ИФН-γ. Показаниями к применению ЛФ являются хронические и персистирующие вирусные инфекции, включая гепатиты В, С у детей с кардиальной патологией, послеоперационные гнойно-септические инфекции и сепсис, поражения миокарда на фоне генерализованных вирусных инфекций.

Ронколейкин - генноинженерный аналог эндогенного ИЛ-2 дрожжевого происхождения является регуляторным цитокином, препаратом выбора при лимфопении, субпопуляционном дисбалансе, эндотоксикозе, токсогенной иммуносупрессии, повышенной продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, α-ФНО). Спектр прямых иммунотропных эффектов Ронколейкина заключается в активации клональной пролиферации Т- и В-лимфоцитов, стимуляции клеточной дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов, увеличении синтеза Ig всех изотипов, увеличении функциональной активности мононуклеарных фагоцитов, уменьшении уровня спонтанного апоптоза Т-хелперов. Наш опыт подтверждает эффективность применения Ронколейкина при сепсисе, менингитах, пневмонии, кардитах у новорожденных и детей раннего возраста, в том числе при сочетаниях с врожденными пороками сердца, а также при стрессиндуцированной патологии сердечно-сосудистой системы и психо-нейро-иммуно-эндокринном дисбалансе у юных спортсменов.

Современные подходы к противовирусной терапии при интеркуррентных заболеваниях в детской кардиологии предусматривают использование интерферонов, индукторов интерферонов и иммунокорректоров. Отечественный препарат Арбидол обладает свойствами иммуномодулятора, индуктора интерферона и антиоксидантной активностью. Стимулирующее действие Арбидола на иммунную систему заключается в усилении продукции ИЛ-2, активации фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов, ингибировании адсорбции и проникновения вируса в клетку за счет усиления синтеза иммуноглобулинов, стимуляции миграционной активности лейкоцитов и мембраностабилизирующего действия за счет торможения свободно-радикального окисления.

Принципиально новым иммуномодулятором и иммуностимулятором  широкого спектра действия с воздействием на клеточного и гуморального иммунитет, активацией всех субпопуляций фагоцитов (макрофагов/моноцитов крови, клеток РЭС) и лимфоцитов, регулятцией синтеза цитокинов является Полиоксидоний. Этот препарат с детоксицирующим эффектом, является синтетическим высокомолекулярным аналогом природных N-окисных соединений, мягким иммуностимулятором и пролонгирующим носителем антигенов для конъюгированных вакцин нового поколения. Гриппол, созданный на его основе, прекрасно зарекомендовал себя в специфической профилактике гриппа у детей с сердечно-сосудистой патологией.

III.4. Концепция экстраиммунного (трансиммунного) типа модуляции, включающая в схему профилактики адаптогены, витамины, микроэлементы и иммуноактивные метаболиты (аминокислоты, коферменты, энзимы)  сформировалась в результате работ С.Н. Кузьмина (1987 г.) и Б.В. Першина с соавт. (1998 г.). Экспериментальные и клинические данные показали, что иммунная недостаточность может иметь метаболический характер, продемонстрировали большую эффективность схем профилактики, включающих одновременно несколько видов средств трансиммунной иммуномодуляции. Исследования иммуномодулирующих эффектов действия растений-адаптогенов раскрыли основные закономерности влияния комплексных природных соединений на резистентность, энергетическое и пластическое обеспечение адаптационных реакций организма, активизацию эндогенных стресс-лимитирующих систем, включая опиоидную и антиоксидантную.

Содержащиеся в растениях-адаптогенах флавоноиды являются природными антиоксидантами. Поэтому протекция перекисного повреждения мембран макрофагов и других клеток при стрессе с помощью антиоксидантных фитоформул, представляется одним из путей сохранения функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Экспериментально установлено влияние фитоадаптогенов на продукцию иммунорегулирующих цитокинов, полифункциональных регуляторных иммунопептидов, предотвращающее стрессиндуцированную иммуносупрессию. Описаны иммуномодулирующие свойства Эханацея-содержащих фитокомплексов в фармацевтических (иммунал) и иных формах.

Биологически активные добавки (БАД) - нутрицевтики и БАД функционального назначения в виде новых низкомолекулярных, высокотехнологичных, биодоступных форм аминокислотно-микроэлементно-энзимных композитов, антиоксидантных и других фитоформул, эубитики и пробиотики показали иммуномодулирующую активность в исследованиях зарубежных и отечественных авторов, в том числе и при кардиальной патологии.

Особое значение имеет патогенетически обоснованная коррекция микроэлементных нарушений. Установлено, что дефицит цинка, железа, магния и селена приводит к снижению активности Т-лимфоцитов, клеток-киллеров, невозможности полноценного иммунного надзора за размножением клеток, повышенному высвобождению медиаторов аллергии и воспаления. В иммунном ответе магний участвует в образовании специальных молекул адгезии, необходимых для опсонизации вирусов и бактерий, что является дополнительным показанием к применению Магне-В6, Магнерота, а также обогащенных БАД и продуктов-композитов с магнием.

Гомеопатический метод официально рекомендован к использованию в Российском здравоохранении. Проведенные клинические иммунологические и фундаментальные исследования в области малых доз, доказали иммуномодулирующие эффекты гомеопатических препаратов, роль которых может со временем возрасти в связи с полученными данными об отрицательных эффектах ряда иммунокорректоров (Е.А.Дегтярева, 1997-99, Н.А. Тушмалова, 1998, Weiner HL et al 1994-1996). Изучены морфологические предпосылки высокой чувствительности к малым дозам при серьезной органной патологии. В кардиологии хорошо известно более легкое развитие гликозидной интоксикации при миокардиальной дисфункции любого генеза. Чаще всего определение активности ультрамалых доз веществ органической и неорганической природы производилось на моделях иммунной системы.

Серьезным открытием явились исследования Weiner HL et al. (1994-1996) и Friedman A. et al. (1994), установивших сущность вспомогательной иммунологической реакции, индуцированной низкими потенциями гомеопатических лекарств с синтезом и высвобождением цитокина TGF-b (transforming growth factor b), медиатора с преимущественно ингибирующим воздействием на другие иммунные клетки и стимуляцией защитных противовоспалительных процессов и эффектов по типу толерантности. Это позволило понять реализацию принципа «подобия» на клеточном уровне иммунной системы путем активации регуляторно мотивированных Th3-клеток. По мнению академика И.П. Ашмарина (1994), раздельным или совместным функционированием контактного и гуморального способов передачи информации с помощью нейромедиаторов и рецепторных систем клеточной мембраны (собирательных конвергентных систем, каскадных систем, амплифицирующих сигнал, транспортёров-накопителей сигнальных молекул, супераффинных рецепторов) в организме обеспечивается возможность реагировать на чрезвычайно низкие концентрации регулятора, в интервале 10-4 -10-20 моль/л. Последнее объясняет универсальность адаптогенного эффекта, многофакторность и многофункциональность действия гомеопатических препаратов, верно подобранных по принципу «подобия», хотя бы одному из звеньев сложной системы «больной-болезнь».

К настоящему времени получены достоверные подтверждения их клинической и иммунокоррегрующей эффективности ряда современных и традиционных безмедикаментозных методов иммунотерапии: инфузионной гемотерапии (экстракорпоральной детоксикации: плазмоферреза, гемосорбции, УФО-облучения аутокрови, лазерного облучения крови), лазеротерапии, рефлексотерапии, гомеосинеатрии, мезотерапии, методов психологической коррекции (техник релаксации, тренингов, музыко- и смехотерапии, цвето- и арт-терапии), аромотерапии и других методов «комплементарной» медицины. Таким, образом, ведущиеся в мире исследования в области клинической фармакологии, биологически активных средств и методов безмедикаментозной иммунотерапии вселяют оптимизм в отношении пополнения арсенала безопасных и эффективных иммунотропных средства для детской кардиологии.