Лечение хеликобактериоза у детей

Л.Н. Цветкова, П.Л. Щербаков, Е.Е. Вартапетова

Кафедра пропедевтики детских болезней педиатрического факультета с курсом детской гастроэнтерологии и интраскопии ФУВ, РГМУ

За 20 лет прошедших с момента открытия микроорганизма, обитающего на поверхности слизистой оболочки желудка – Helicobacter pylori (НР), в корне изменился взгляд на этиопатогенетические аспекты воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ), которые у детей являются доминирующей патологией органов пищеварения (рис.1).

Рис. 1. Частота гастродуоденальных заболеваний у детей

(по данным кафедры пропедевтики детских болезней РГМУ)

Наряду с сохраняющейся актуальностью алиментарного, аллергического, иммунологического, наследственного факторов в развитии гастродуоденальной патологии инфекционный фактор стал решающим и определяющим (рис.2). В настоящее время доказана прямая зависимость воздействия H.pylori на слизистую оболочку желудка с развитием ее атрофии, кишечной метаплазии и злокачественных новообразований.

Рис 2. Роль Helicobacter pylori в возникновении гастроэнтерологических заболеваний

(по данным кафедры пропедевтики детских болезней РГМУ)

В соответствии с изменившимися представлениями о природе воспалительных заболеваний ВОПТ было пересмотрено отношение и к методам их лечения.

Одним из основных правил лечения язвенной болезни до открытия Н.pylori был постулат Шварца, сформулированный им в 1910 году: «… нет кислоты – нет язвы». В связи с этим основным методом лечения гастродуоденальной патологии и, в частности, язвенной болезни было удаление кислоты из просвета желудка, что достигалось различными способами. Одни препараты, такие как антациды, нейтрализовали кислоту уже находящуюся в просвете желудка; другие – блокаторы Н₂-рецепторов гистамина или ингибиторы протонной помпы контролировали выработку соляной кислоты на уровне париетальных клеток желудка.

Однако эти препараты позволяли добиться только определенного результата – уменьшения воспалительного процесса в слизистой и репарации язвенного дефекта, но ни в коей мере не предотвращали развитие рецидива заболевания. Вот почему одним из частых способов лечения язвенной болезни являлся хирургический метод, который, к сожалению, не обошел и детское население. Нередко после операции у больных развивались различные осложнения или возникали язвы в области анастомоза.

Установление роли инфекции в возникновении и хронизации гастрита и язвенной болезни позволило в корне пересмотреть отношение к терапии этих заболеваний, принципиальное отличие которой заключается в использовании различных антибактериальных препаратов для достижения эрадикации от НР. Такой подход к лечению бесспорно повлиял на сроки достижения ремиссии заболеваний и, в частности, репарации язвенного дефекта (рис.3), но, что особенно важно, существенно снизил частоту их рецидивирования и развития тяжелых осложнений.

Рис. 3. Сроки заживления язвенного дефекта с учетом и без учета инфицирования Н.pylori (по данным кафедры пропедевтики детских болезней РГМУ)

Тезис лечения язвенной болезни приобрел законченный вид: «Нет кислоты – нет язвы, нет Н.pylori – нет язвы».

На протяжении истории изучения инфекции H.pylori учеными и исследователями многих стран, в том числе и отечественными специалистами, отрабатывались различные подходы к терапии воспалительных заболеваний ВОПТ, ассоциированных с этим микроорганизмом. Изучалась эффективность как монокомпонентных схем лечения антибактериальными препаратами, так и различными комбинациями двух и более лекарственных средств антигеликобактерной направленности.

В 80-е годы считалось, что для лечения НР-инфекции достаточно включения в схему терапии одного или двух препаратов антигеликобактерной направленности. С этой целью чаще всего применялся коллоидный субцитрат висмута в сочетании с метронидазолом (трихополом) или полусинтетическими антибиотиками пенициллинового ряда в возрастных дозировках курсом лечения 14-28 дней. Подобная схема приводила к эрадикации от Н.pylori у 70-80% больных.

Коллоидный субцитрат висмута является основным препаратом для лечения НР инфекции, который приводит к изменению структуры микроба, его разрушению и ослаблению действия ферментов Н.pylori. Трихопол повреждает ДНК бактерий, ингибируя их репликацию. На его активность не влияет рН среды желудка. Однако уже к 1991 году эффективность при использовании моно- и двойной терапии снизилась, чему способствовало бесконтрольное и далеко не всегда оправданное назначение трихопола при лечении гастродуоденальной патологии как у детей, так и у взрослых.

В связи с этим в лечении НР-инфекции стали применять тройную терапию с включением антибиотика. Следует отметить, что коллоидный субцитрат висмута замедляет процессы всасывания некоторых антибиотиков (амоксициллина, тетрациклина), способствуя повышению их концентрации в желудочном содержимом.

В 1992-1994 годах наиболее эффективной схемой лечения по нашим данным, считалась 10-14 дневная тройная терапия с трехкратным приемом коллоидного субцитрата висмута, метронидазола и флемоксина, которая приводила к эрадикации у 78,3% детей. Однако и данная схема лечения к концу 1994 года перестала удовлетворять, так как степень эрадикации от ее применения постепенно снижалась и составила всего 46,4%.

С середины 90-х годов в клиническую практику стали широко внедряться высокоэффективные препараты – антибиотики из группы макролидов и ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые успешно зарекомендовали себя в новых схемах лечения инфекции Н.pylori.

Хеликобактерии, являясь микроорганизмами, способны нормально функционировать только находясь в привычной среде обитания – на поверхности слизистой оболочки под слоем слизи, в кислой среде. Вне организма они крайне чувствительны к любому агрессивному воздействию – атмосферному воздуху, алкоголю, антибактериальным препаратам, воздействующим на грамотрицательную флору. Однако, желудочная слизь, как таковая, изменения рН среды просвета желудка, особенно в непосредственной близости от Н.pylori, во многом меняют действие лекарственных препаратов, значительно сужая их круг с точки зрения эффективного использования.

В связи с вышеизложенным, для лечения гастродуоденальной патологии, ассоциированной с НР, необходимо применение специфических антибактериальных препаратов, отвечающих определенным требованиям:

1.          Используемые препараты должны эффективно воздействовать на Н.pylori;

2.          Антибиотики должны быть устойчивыми к действию агрессивной кислой среды желудка;

3.          Они должны обладать способностью проникать под слой желудочной слизи;

4.          Иметь локальное действие в области слизистой оболочки;

5.          Быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах

Однако достижение эффективной эрадикации становится все более трудной задачей. При назначении даже самых мощных препаратов антигеликобактерной направленности уже подразумевается 20% терапевтических неудач, что на практике приводит к еще более низкому результату.

Одни антибактериальные препараты мало эффективны в кислой среде желудка – неотъемлемым условием обитания НР; для использования других препаратов необходимо значительное увеличение их дозировок, а при применении третьих быстро развивается резистентность микроорганизма к используемым лекарственным средствам.

Причины неэффективности лечения инфекции Н.pylori у детей можно разделить на две основные группы:

I.                     Немодифицируемые факторы:

1.                              Первичная резистентность H.pylori

2.                              Непереносимость используемых препаратов

II.               Модифицируемые факторы:

1.                              Неадекватная терапия:

−                                             исключение антибиотиков

−                                             несоблюдение длительности приема антибиотиков

−                                             низкие дозы антибиотиков

−                                             неправильный выбор антибиотиков

2.                              Использование малоэффективных схем терапии

3.                              Нерациональная антибактериальная терапия других заболеваний

4.                              Внутрисемейная циркуляция Н.pylori

Многочисленные исследования in vitro показали, что у H.pylori имеется природная резистентность к ряду препаратов, sкоторые с успехом применяются для создания транспортных сред (ванкомицин, полимиксин В, сульфаниламиды и др.).

Помимо природной резистентности у Н.pylori описаны случаи приобретенной резистентности, которая может быть первичной, появляющейся в результате приспособительной реакции этого возбудителя к неблагоприятным воздействиям внешней среды и возникающей в случае приема антибактериальных препаратов, не связанных с инфекцией НР. Эти факторы входят в группу немодифицированных, на них сложно оказывать какое-либо воздействие и при их возникновении следует изменять схему лечения. Вторичная резистентность развивается непосредственно в процессе лечения НР-инфекции.

Среди причин, приводящих к возникновению у H.pylori приобретенной резистентности, необходимо отметить увеличение количества пациентов, которым применяется противогеликобактерная терапия, неадекватность ее проведения (низкие дозы, короткие курсы терапии, нерегулярность приема препаратов), бесконтрольное использование антибактериальных препаратов в популяции, внутрисемейная циркуляция Н.pylori. Эти факторы относятся к модифицированным, во многом зависят от компетенции врача, назначившего лечение и добросовестности пациента, соблюдающего все указания при проведении этого лечения.

Из препаратов, применяемых в схемах антигеликобактерного лечения, Н.pylori имеет резистентность к метронидазолу, кларитромицину и тетрациклину. По данным Л.В. Кудрявцевой и др. (1999 г.), первичная резистентность к метронидазолу обнаружена более чем у 55% изученных штаммов Н.pylori, а резистентность к макролидам составляет около 14% и продолжает сохраняться тенденция к ее росту. В настоящее время появились штаммы с комбинированной резистентностью к метронидазолу и кларитромицину. По последним данным в нашей стране у детей количество резистентных штаммов к метронидазолу превышает 42%, а к кларитромицину – 12%. Каков же путь преодоления резистентности: исключение этих препаратов из схем лечения или увеличение доз и длительности применения препаратов?

Во-первых, лекарственных средств, обладающих антигеликобактерной направленностью не так уж много, чтобы отказываться от их использования. Во-вторых, назначение коротких (3-4 дня) курсов комбинации антибиотиков в пределах максимально разрешенных доз или удлиненных (до 14 дней) курсов, способствующих преодолению резистентности у взрослых, неприемлемо в педиатрии в силу выраженных нарушений микробиоценоза кишечника, сопровождающихся теми или иными кишечными расстройствами.

Повысить эффективность эрадикационной терапии возможно двумя путями: первый – это создание схем лечения с использованием новых комбинаций препаратов с антигеликобактерной направленностью; второй – определение зависимости структуры и резистентности патогенов от анамнеза антибиотикотерапии. H.pylori не развивают резистентности к препаратам висмута. Амоксициллин является высокоэффективным лекарственным препаратом по отношению к Н.pylori, к нему практически не формируется резистентность. Однако применение этого антибиотика ограничено, с одной стороны, выраженным воздействием на микрофлору кишечника, а с другой стороны обусловлено высокой частотой развития аллергических реакций.

Именно поэтому антибиотиками выбора при лечении Н.pylori инфекции остаются макролиды. В группе макролидов для лечения заболеваний, ассоциированных с Н.pylori, рекомендован препарат первого эшелона кларитромицин. Он устойчив к действию соляной кислоты желудка, быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте независимо от приема пищи, биодоступность его у детей при назначении в дозе 7,5 мг/кг составляет 52-55%. Пиковая концентрация в плазме крови и ПФК (площадь фармакокинетической кривой) возрастают при приеме препарата во время еды на 28% и 42% соответственно. Помимо этого, кларитромицин ингибирует метаболизм ИПП (омепразола), а последний в свою очередь, ингибирует метаболизм кларитромицина, следствием чего является увеличение концентрации обоих препаратов в плазме крови и возникновение кумулятивного эффекта при их применении.

Приоритет кларитромицина по отношению к другим представителям макролидов объясняется более высокой активностью этого препарата по отношению к Н.pylori при сравнительно равной биодоступности (табл.1).

Таблица 1

Сравнительная активность (МИК⁹⁰ – мг/л) макролидов в отношении Н.pylori

(по Peters D.H., Clissold S.P.,1999)

К настоящему времени чувствительность Н.pylori к кларитромицину в ряде стран западной Европы составляет 83-89% и этот показатель снижается. Это обусловлено, с одной стороны, необоснованным назначением макролидов при лечении различных инфекционных заболеваний, с другой – развитием точечных мутаций 23 S рибосомальной РНК у Н.pylori при проведении предыдущих эрадикационных мероприятий, не приведших к полному уничтожению микроорганизма. Однако, несмотря на увеличивающееся количество штаммов, резистентных к кларитромицину, эрадикационные схемы на основе этого антибиотика в сочетании с омепразолом остаются и по сей день ведущими по данным различных исследований и позволяют достигать эрадикации у 82-88% больных.

Несмотря на все сложности, усилиями многих исследователей в различных странах мира к настоящему времени разработаны такие схемы лечения, которые способны эффективно бороться с Н.pylori, добиваясь его максимальной эрадикации (уничтожения) в короткие сроки и достижения длительной ремиссии заболевания.

Учитывая увеличение количества резистентных к метронидазолу штаммов был проведен ряд исследований с использованием новых антибактериальных препаратов, таких как фуразолидон и макмирор, которые показали высокую антигеликобактерную активность. Макмирор (активное действующее вещество – нифуратель) в течение многих лет широко применяется в педиатрии для лечения лямблиоза и амебиаза, а в последнее время успешно используется для эффективной эрадикации хеликобактерпилорной инфекции при хронических воспалительных заболеваниях ВОПТ у детей и взрослых. Нифуратель особенно эффективен в отношении штаммов H. pylori, устойчивых к метронидазолу и в этих случаях может рассматриваться как препарат выбора. Специфический механизм действия препарата препятствует появлению устойчивых штаммов и развитию перекрестной резистентности микроорганизмов к другим антибиотикам (макролидам, аминогликозидам, линкозамидам, тетрациклинам и другим), что является важным при комбинировании макмирора с другими антибактериальными средствами. Нифуратель не угнетает физиологическую флору кишечника (лактобациллы и бифидобактерии). Обладая мягко выраженным противогрибковым действием, нифуратель позволяет контролировать грибковую флору и избегать развития дисбиоза кишечника при антибиотикотерапии без назначения нистатина. Отличительной особенностью макмирора является его высокая безопасность, что позволяет использовать его у детей раннего возраста, а хорошая переносимость и удобство приема (2 раза в день) дает возможность больным легко соблюдать предписанные врачом схемы лечения, благодаря чему обеспечивается максимальный терапевтический эффект.

В соответствии с рекомендациями IX Съезда педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития», прошедшего в феврале 2000 года в Москве были утверждены препараты для лечения хеликобактериоза у детей (табл.2).

Таблица 2

Препараты, используемые при лечении H.pylori инфекции у детей

На заседании рабочей группы по изучению H.pylori Европейского Общества педиатров, гепатологов и диетологов в октябре 2000 года выше представленные препараты объединены в трехкомпонентные и четырехкомпонентные схемы, наиболее эффективные в борьбе с хеликобактериозом (табл.3).

Трехкомпонентная терапия является терапией первой линии, а квадротерапия рекомендуется для лечения штаммов, резистентных к антибиотикам, при неудачном предыдущем лечении, или в том случае, когда определение чувствительности штаммов микроорганизма невозможно.

Основным препаратом первой линии является коллоидный субцитрат висмута (Де-Нол), с которым сочетаются антибиотики – амоксициллин и макролиды.

Вторым базисным препаратом первой линии антигеликобактерной терапии является ингибитор протонной помпы – омепразол. Тройная терапия назначается как минимум на 7 дней, после чего антибактериальные препараты отменяются. Сочетание двух макролидов в одной схеме лечения не рекомендовано.

Таблица 3

Нами проведен анализ различных схем тройной терапии у детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, результаты которого представлены в табл. 4. При этом репарация язвенного дефекта была стопроцентной.

После семидневного курса тройной терапии при использовании в схеме де-нола возможна двойная тактика. Возможно продление курса де-нола до 4-х недель. Однако чаще де-нол заменяется на антацидные препараты на 3-5 недель.

Использование в антигеликобактерной терапии омепразола или ранитидина диктует обязательное продление курса лечения этими препаратам еще на 3-5 недель. Отмена ИПП может быть одномоментной, так как он, в отличие от ранитидина, не вызывает синдрома рикошета (резкого увеличения выработки соляной кислоты). Блокаторы Н₂-рецепторов (ранитидин, квамател и др.) требуют постепенной отмены, что приводит к более длительному курсу лечения.

Таблица 4

Эффективность различных схем тройной антихеликобактерной терапии

Примечание: n – число обследованных детей, % – процент эрадикации по данным полимеразной цепной реакции (биоптат + кал).

Значительный интерес представляют новые ИПП – рабепразол (Париет) и эзомепразол (Нексиум).

Париет (рабепразол) отличается от других блокаторов протонного насоса более быстрым наступлением антисекреторного эффекта и как следствие купирование кислотозависимых симптомов (как и дневных, так и ночных) с первого дня приема. Также Париет при однократном приеме стандартной дозы обеспечивает постоянный 24-часовой контроль кислотности, что объясняет его более высокую эффективность при проведении эрадикации и заживлении язв и эрозий. В отличие от других ИПП Париет метаболизируется преимущественно минуя систему цитохрома P450. Поэтому он практически не зависит от межиндивидуальной вариабельности (особенно свойственной детям) и, следовательно, обеспечивает наиболее предсказуемый эффект. Париет также интересен тем, что выпускается в разных дозировках, в том числе в дозировке 10 мг. Это наименьшая дозировка, в которой выпускаются блокаторы протонного насоса, обеспечивающая эффективный и безопасный антисекреторный эффект.

Эзомепразол - это S-изомер омепразола первый и единственный в настоящее время ИПП, существующий как чистый оптический изомер. Все другие ИПП являются смесью изомеров. Благодаря этому эзомепразол обладает метаболическими преимуществами перед омепразолом. Клиренс эзомепразола ниже, чем омепразола и R-изомера. Следствием этого является повышение биодоступности эзомепразола по сравнению с омепразолом, т.е. большая доля каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма «первого прохождения». Таким образом, повышается количество препарата для ингибирования протонной помпы париетальной клетки желудка. Проведенное клиническое исследование (L.Тulassay и соавт., 2000 г.) показало, что семидневная тройная терапия на основе эзомепразола без последующего курса ИПП и тройная терапия на основе омепразола с дальнейшим трехнедельным его курсом одинаково эффективны. Это согласуется с Маастрихскими рекомендациями (при неосложненной язвенной болезни 12ПК возможно проведение 7-ми дневной эрадикационной терапии с любым ИПП без последующей антисекреторной терапии). Применение этого препарата может сокращать финансовые затраты при лечении хеликобактериоза и имеет потенциальные перспективы для педиатрической практики. В настоящее время изучается возможность использования нексиума у детей.

Второй путь по улучшению эффективности эрадикации от НР – это определение зависимости структуры и резистентности патогенов от анамнеза антибиотикотерапии. Мы предприняли попытку преодоления резистентности к метронидазолу и кларитромицину, используя данные препараты в сочетании с де-нолом и омепразолом в общепринятых дозировках с первично выявленной ЯБДК. Отбор пациентов в данную группу проводился на основании тщательно собранного анамнеза (отсутствие данных об использовании этих препаратов в лечении какой-либо инфекции у детей). В результате был получен высокий процент эрадикации – (85%) при 100% репарации язвенного дефекта.

Таким образом, несмотря на существующий в настоящее время достаточно высокий процент штаммов H.pylori, резистентных к метронидазолу, кларитромицину, отказ от их применения в схемах антигеликобактерной терапии не оправдан. Использование данных препаратов в новых сочетаниях с другими лекарственными средствами с учетом анамнеза антибиотикотерапии у конкретного пациента поможет увеличить процент эрадикации от H.pylori.

У больных, страдающих хеликобактериозом, изначально, как правило, имеют место нарушения микробиоценоза кишечника, которые усугубляются на фоне антибактериальной терапии. Так, рядом авторов у этих больных был выявлен значительный дефицит лактобацилл и бифидобактерий с одновременным нарастанием уровня условно-патогенных микроорганизмов.

Более 55% больных в ходе антигеликобактерной терапии или по ее окончанию начинают жаловаться на появление самостоятельных болей в животе или их усиление при пальпации по ходу спазмированных петель толстой кишки, на изменения характера стула (диарея, запоры), метеоризм, чувство неполного опорожнения кишечника. Подобные жалобы являются основанием для ряда пациентов к отмене проводимой антигеликобактерной терапии, что влечет за собой нежелательные последствия, как с лечебной, так и с экономической точки зрения.

Для коррекции нарушений микробиоценоза этим больным после семидневной тройной или квадротерапии показан курс про- или пребиотиков. Дело в том, что большинство препаратов этой группы попадая в желудочно-кишечный тракт частично под действием соляной кислоты и, в большей степени, под действием антибактериальных препаратов, теряют свои лечебные свойства. Поэтому назначение этих препаратов на фоне антигеликобактерной терапии не оправдано.

Мы провели анализ частоты нарушений функции кишечника у двух групп детей, которым с третьего дня антигеликобактерной терапии назначался пробиотик. В первой группе таким пробиотиком являлся бифидумбактерин-форте, относящийся к комбинированным бифидосодержащим препаратам – искусственно созданных микроколоний, каждая из которых является агрегатом бифидобактерий (Bifidobacterium bifidum), сорбированных на частицах активированного угля по 15 доз два раза в день. Второй группе детей назначался бифиформ – высокоэффективный комбинированный препарат, состоящий из Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium, выпускающийся в капсуле, покрытой специальной защитной оболочкой, содержащей субстрат для питания и размножения бактерий при высвобождении их из капсулы. Данные свойства бифиформа не только значительно повышают его кислото-, желче- и антибиотикоустойчивость, но и способствуют максимальной адгезии бактерий на слизистой кишечника. Помимо этого препарат содержит лактулозу, которая, обладая пребиотическими свойствами, влияет на моторно-эвакуаторную функцию кишечника. Бифиформ назначался по 1 капсуле два раза в день за 20 минут до еды. Курс пробиотиков составил 10 дней (5 дней на фоне антигеликобактерной терапии и 5 дней после ее отмены). Как показали наши данные, частота кишечных нарушений на фоне пробиотиков снизилась и в первой группе составила 38%, а во второй – только 12%.

Таким образом, подходы к проведению эрадикационной терапии H.pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии постоянно совершенствуются. Для решения сверхзадачи – глобальной элиминации H.pylori – необходимо решить ряд проблем: определение контингента лиц нуждающихся в проведении эрадикационной терапии, преодоление резистентности, снижение материальных затрат, создание вакцин, обладающих как лечебной, так и профилактической направленностью.

<<Предыдущая

Главная

Содержание

Следующая>>