Пигментные гепатозы

Салмова В.С.

Кафедра пропедевтики детских болезней РГМУ

Пигментные гепатозы (доброкачественные, функциональные гипербилирубинемии) – заболевания, связанные чаще с наследственным и реже с приобретенным нарушением обмена билирубина, проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Образование билирубина и его метаболизм

Источники билирубина в норме: Билирубин – это продукт распада гемоглобина. Когда циркулирующий в крови эритроцит достигает окончания нормального срока своего существования, составляющего приблизительно 120 суток, он разрушается в ретикулоэндотелиальной системе. В процессе катаболизма гемоглобина вначале от гема отделяется глобин, после чего небелковая часть молекулы (ферропротопорфирин IX) разрушается в процессе окисления и превращается в биливердин под действием микросомальной гемоксигеназы. Эта реакция происходит в присутствии кислорода и кофермента никотинамиддинуклеотид-фосфат (НАДФ). Под действием биливердин редуктазы из биливердина образуется билирубин (в химической формуле билирубин IX α): неконъюгированный, свободный, непрямой. Около 15-20% билирубина образуется из других источников. Одним из них является разрушение созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге, или так называемый неэффективный эритропоэз. Еще одним источником бывают неэритроидные компоненты (особенно в печени), включающие в себя продукты преобразования гема и близкие к нему по структуре белки (цитохромы, миоглобин и гемосодержащие ферменты). Эти два источника образования билирубина обозначаются совместно как меченая фракция.

Источники и предшественники билирубина

и фазы его последующего метаболизма и экскреции

Транспорт билирубина Вслед за высвобождением неконъюгированного билирубина в плазму. Он фактически весь прочно связывается с альбумином. Максимальная связывающая способность составляет 2 молекулы билирубина на одну молекулу альбумина, причем связывание происходит обратимым, нековалентным способом.

Рис. 1. Схема билирубинового обмена

Второй тип связывания приводит к образованию очень прочного, необратимого комплекса альбумин-билирубин, который появляется в сыворотке при нарушении выведения билирубина печенью (например, при холестазе). Вследствие подобного связывания этот комплекс не появляется в моче.

Билирубин обнаруживают в жидкостях организма (в спиномозговой, суставном выпоте, содержимом кист и др.) в пропорциях, соответствующих количеству в них альбумина, но он отсутствует в нормальных секретах, таких как слезы, слюна, панкреатический сок. На развитие желтухи влияют такие факторы, как кровоток и отеки.

Метаболизм билирубина в печени

Печень играет основную роль в метаболизме желчных пигментов. Различают 3 фазы метаболизма: 1. поглощение печенью

2. конъюгация

3. выведение в желчь

Поглощение. Неконъюгированный (непрямой) билирубин, связанный с альбумином, поступает в печеночную клетку, при этом происходит диссоциация пигмента и альбумина. Фаза поглощения и последующего накопления билирубина в гепатоците включает в себя связывание билирубина с определенными цитоплазматическими анионсвязанными белками, в частности, с лигандином. Это связывание может предотвратить обратный выход билирубина в плазму.

Связывание. Неконъюгированный (непрямой) билирубин нерастворим в воде и для того чтобы иметь возможность выделяться клетками печени в желчь, он должен превратиться в водо-растворимые производные. Для этого происходит процесс связывания, вследствие которого большая часть билирубина превращается в глюкуронид билирубина. Реакция связывания происходит в эндоплазматической сети гепатоцитов в результате воздействия билирубинглюкуронилтрансферазы. Эта реакция, вероятно двухступенчатая, и приводит вначале к образованию моноглюкуронида, а затем диглюкуронида. В норме желчь содержит 85% билирубиндиглюкуронида и 15% билирубинмоноглюкуронида.

Экскреция или секреция в желчь

В норме, чтобы билирубин поступил в желчь, он должен находиться в связанном виде. Секреция прямого билирубина в желчь, по-видимому, представляет собой энергозависимую систему. При нарушении экскреции: 1) снижается секреция билирубина в желчь и 2) происходит регургитация или обратный выход прямого билирубина из клеток печени в кровоток.

Кишечная фаза метаболизма билирубина

После появления в просвете кишки билирубинглюкуронид может экскретироваться в кал или метаболизироваться до уробилиногена и родственных ему веществ. Вследствие своей полярности прямой билирубин не реабсорбируется слизистой оболочкой кишечника, что представляет собой механизм, способствующий освобождению организма от этого пигмента. Для образования уробилиногена из прямого билирубина необходимо воздействие бактерий, которое происходит в нижнем отделе тонкой и толстой кишке.

В противоположность прямому билирубину, уробилиноген реабсорбируется из тонкой кишке в портальный кровоток и таким образом становится объектом энтерогепатического круговорота. Часть уробилиногена реэкскретируется печенью в желчь, остальная его часть поступает в мочу в количестве обычно не превышающем 4 мг/сутки. Количество выводимого с калом уробилиногена в норме колеблется в пределах 50-280 мг/сутки.

В условиях сниженной экскреции прямого билирубина в кишечник, например, при болезнях печени, обструкции желчного кровотока или подавление микрофлоры кишечника антибиотиками выделение уробилиногена с калом уменьшается. При гемолитической анемии выведение уробилиногена с мочой и калом резко увеличивается.

Таблица 1

Основные различия между прямым и непрямым билирубином

Свойства и реакции	Непрямой; свободный; неконъюгированный	Прямой, несвободный; конъюгированный
Водорастворимость	0	+
Сродство с лигандами	+	0
Почечная экскреция	0	+
Реакция Ван ден Берга	Непрямая	Прямая
Связывание (обратимое) с альбумином сыворотки	+++	+
Образование (необратимое) билирубинальбуминового комплекса	0	+

При выявлении у ребенка желтухи важно, прежде всего, определить с каким билирубином прямым или непрямым она связана.

Нарушения билирубинового обмена могут происходить в результате следующих механизмов:

– чрезмерно повышенное образование билирубина;

– сниженное поглощение билирубина печенью;

– сниженным связыванием в печени;

– уменьшение поступления билирубина в желчь, обусловленное как внутри-, так и внепеченочными факторами.

У любого больного может быть несколько механизмов нарушения обмена билирубина.

Классификация желтухи, основанная на нарушении обмена билирубина.

I. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом, непрямым (несвязанным, неконъюгированным) билирубином:

1. чрезмерное образование билирубина:

– гемолиз (внутри- и внесосудистый);

– неэффективный эритропоэз

2. сниженное поглощение печенью:

– лекарственные средства (флаваспидиновая кислота, рифампицин);

– длительное голодание (<300 кКал/сут);

– сепсис

3. сниженное связывание билирубина (снижение активности глюкуронилтрансферазы):

– синдром Жильбера (негепатитное снижение уровня трансфераз);

– синдром Криглера-Найяра (умеренное снижение глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха II типа;

– синдром Криглера-Найяра (отсутствие глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха I типа;

– желтуха новорожденных;

– застойная сердечная недостаточность

– преобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы:

· угнетение лекарственными средствами (например, прегнадиол, левомицетин);

· гепатоцеллюлярные заболевания (гепатит, цирроз, при которых нарушаются все три этапа обмена билирубина – поглощение билирубина печенью, связывание и экскреция);

– сепсис

II. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом прямым билирубином.

Нарушение экскреции клетками печени (внутрипеченочные нарушения)

1. Семейные или наследственные болезни

– синдром Дабин-Джонсона;

– синдром Ротора;

– рецидивирующий (доброкачественный) внутрипеченочный холестаз

2. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков:

– первичный билиарный цирроз;

– первичный склерозирующий холангит;

– отторжение печеночного трансплантата;

– реакция «трансплантат против хозяина»;

– опухоли

3. Повреждения внепеченочных желчных протоков:

– холедохолитиаз;

– опухоли;

– первичный склерозирующий холангит;

– стриктуры желчных протоков

Непрямая гипербилирубинемия

Болезнь Gilbert-Muelengracht (болезнь Жильбера) описана впервые в 1901 г, связано с преимущественным нарушением захвата билирубина печеночными клетками. Развивается вследствие генетически обусловленного понижения захвата и конъюгации билирубина. Наблюдается у 1-5% населения, наследуется по аутосомно-доминантному типу с относительно низкой пенетрантностью и изменчивым проявлением дефекта (больные гетерозиготны по одному мутантному гену), поражая преимущественно лиц мужского пола (10:1). Заболевание проявляется в молодом возрасте – до или после пубертатного периода.

Основной симптом – умеренная желтуха с периодическим ухудшением на фоне физического напряжения, фебрильных заболеваний, погрешностей в диете, психических стрессов, голодания. Желтуха проявляется в виде иктеричности клер, желтушное прокрашивание кожи только у отдельных больных в виде матово желтушной окраски, в основном лица, а также подмышечных областей, ладоней, стоп. Но чаще холемия (повышенное содержание непрямого билирубина) без желтухи. У отдельных больных – ксантелазмы век, рассеянные пигментные пятна на коже. Часто дети не предъявляют никакие жалобы и чувствуют себя здоровыми, в других случаях могут предъявлять невротические или диспепсические жалобы, чаще на тяжесть в правом подреберье. В некоторых (у ¼) случаях наблюдается умеренное увеличение печени, пальпация которой безболезненна. Инфекция в желчных путях отмечается у 27% больных. Диспепсические явления у ½ части больных в виде тошноты, гипорексии, отрыжки, нарушения стула, метеоризма.

Характерны астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, головокружение, утомляемость, слабость, потливость, плохой сон. Заболевание часто протекает в субклинической форме.

Увеличение гемоглобина и эритроцитов выявляется у 1/3 наблюдаемых больных с синдромом Жильбера. Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным уровнем билирубина в крови и тканях. У 15% наблюдается ретикулоцитоз 1,0-1,8%, у 12% – незначительно сниженная ОРЭ, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют: увеличение количества микроцитов, микросфероцитов, положительная реакция Кумбса.

Лабораторные данные:

В биохимическом анализе крови – непрямая гипербилирубинемия. Билирубинурия и уробилинурия отсутствуют, белковые осадочные пробы, содержание протромбина не изменено.

Изотопное исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальской розовой, меченой ¹³¹I показывает удлинение полупериода клиренса, времени максимального поглощения и замедление экскреции.

Кроме врожденного, встречается синдром Жильбера после перенесенного острого вирусного гепатита, обозначается как постгепатитная гипербилирубинемия. Наблюдается в 0,6-0,8% случаев после острого гепатита. Считается, что имеет место клиническое «визуализирование» субклинических форм болезни Жильбера. При этом в 1/3 случаев может преобладать прямая фракция билирубина. Чаще вирусный гепатит – лишь один из факторов, проявляющих наследственный дефект метаболизма билирубина.

Синдром Криглера-Найяра – врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением уровня несвязанного билирубина у новорожденных, при этом наблюдается 2 формы этого синдрома.

При первой форме синдрома Криглера-Найяра заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется интенсивной желтухой с повышением уровня билирубина в 15-50 раз и развитием в большинстве случаев ядерной желтухи. Гипербилирубинемия развивается в первые часы или дни жизни ребенка и длится всю жизнь, в желчи обнаруживаются лишь следы билирубина.

Симптомы ядерной желтухи, приводящие к поражению центральной нервной системы, появляются в младенческом возрасте, иногда в первые дни жизни: мышечная гипертония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги, отставание в психическом и физическом развитии.

Билирубинурия отсутствует, количество уробилина в моче и кале незначительно. Общий анализ крови – без патологических изменений.

Вторая форма синдрома Криглера-Найяра передается по аутосомно-доминантному типу и сопровождается более слабой желтухой, имеется повышение фракции непрямого билирубина в 5-20 раз. Желчь окрашена, в кале обнаруживается уробилиноген. Только в некоторых случаях развиваются неврологические нарушения.

Дифференциальный диагноз непрямой гипербилирубинемии:

1. с гемолитическими анемиями.

С этой целью необходимо провести следующие исследования:

– общий анализ крови с определением ретикулоцитов;

– осмотическую резистентность эритроцитов;

– эритроцитометрию;

– определение продолжительности жизни эритроцитов;

– определение типов гемоглобина в эритроцитах;

– определение ферментов эритроцитов;

– определение уробилина в моче;

– проба Кумбса – прямая, непрямая

2. с хроническим гепатитом:

– биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

– маркеры вирусного гепатита:

· вирусные – ПЦР вируса гепатита В, С, D, НвsAg

· серологические – антиНВs, анитHBcor, антиHBe, антиHCV

3. с желтухами периода новорожденности:

– гемолитическая болезнь новорожденных:

· группа крови и резус-фактор матери и ребенка;

· антигрупповые и антирезусные антитела

– конъюгационные желтухи новорожденных (прегнановая желтуха)

Прямая гипербилирубинемия

В основе патогенеза синдромов Дабин-Джонсона и Ротора имеется нарушение экскреции конъюгированного билирубина из гепатоцита в желчные ходы, приводящее к регургитации билирубина.

Синдром Дабина-Джонсона – чаще встречается у мужчин, выявляется уже в молодом возрасте, иногда с рождения.

Желтуха довольно постоянная и может сопровождаться нерезким кожным зудом. Кроме того, часто отмечаются астеновегетативные жалобы, а также боли в правом подреберье вплоть до колик, понос. Иногда диспепсическим явлениям предшествует 2-3-хдневный продромальный период: субфебрильная температура, гиперемия зева. Печень чаще не увеличена или ее увеличение незначительное.

При биохимическом исследовании крови определяется преобладание фракции прямого или только конъюгированный билирубин, в связи с этим имеется и билирубинурия.

Синдром Ротора – дефект нарушения экскреции выражен слабее, поэтому все симптомы выражены слабо.

Дифференциальный диагноз чаще всего проводится с:

· хроническим или острым вирусным гепатитом;

· обтурационной желтухой различного генеза

В связи с этим алгоритм обследования детей с прямой гипербилирубинемией следующий:

1. биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

2. маркеры вирусного гепатита: А, В, С (ПЦР для обнаружения антигенов вирусов и серологические маркеры), а также цитомегаловирусное инфицирование;

3. УЗИ органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, желчные ходы, поджелудочная железа, селезенка);

4. в ряде случаев радиоизотопное исследование печени с Те⁹⁹ и пункционная биопсия печени;

5. ретроградная холецистопанкреатография

Таблица 2

Клинико-параклинические признаки наследственных пигментных гепатозов

Признак	Синдром
	Жильбера	Криглера-Найяра	Дабина-Джонсона	Ротора
Возраст манифестации	3-13 лет, юношеский	новорожденные, 1-й год жизни	юношеский, молодой возраст	в любом возрасте
Тип наследования	аутосомно-доминантный	аутосомно-рецессивный или доминантный	аутосомно-доминантный	аутосомно- доминантный
Иктеричность склер и кожи	умеренная, интермитирующая	выраженная	умеренная, интермитирующая	различной выраженности
Общеневрологические вегетативные с-мы	минимальной выраженности	резко выражены, отставание в психомоторном развитии	умеренно выражены	умеренно выражены, нечастые
Верхняя диспепсия	редко	Возможна	как правило	редко
Увеличение печени	редко	не наблюдается	умеренное	не наблюдается
Высокие показатели эритроцитов и гемоглобина	часто	не наблюдаются	не наблюдаются	не наблюдаются
Анемия	нет	Нет	нет	нет
Неконъюгированная гипербилирубинемия	Умеренная	выраженная	не наблюдается, преобладает связанный билирубин	не наблюдается, преобладает связанный билирубин
Функциональные печеночные пробы	Не изменены

Лечение пигментных гепатозов.

– диетотерапия: стол №5;

– запрещаются тяжелые физические нагрузки;

– не рекомендуются психические перегрузки;

– гепатопротекторные препараты: карсил, эссенциале-форте (Н), Лив.52, гепатобене курсами по 1 мес 3-4 курса в год;

– при высоких гипербилирубинемиях фенобарбитал 3-4 мг/кг/сутки по 2-3 недели для индукции синтеза микросомальных ферментов и глюкуронилтрансферазы;

– витаминотерапия курсы по 20 дней 2-3 раза в год;

– избегать прием лекарств, обладающих гепатотоксическим действием.

<<Предыдущая

Главная

Содержание

Следующая>>