12.5.2. Регуляция сократительной активности гладких мышц желудочно—кишечного тракта

Регуляция моторной функции желудочно—кишечного тракта осуществляется на основе автоматической активности гладкой мускулатуры, которая модулируется нейрогенными и гуморальными влияниями. Нейрогенные воздействия формируются или только с участием нейронов энтеральной части метасимпатической нервной системы, или же с вовлечением также нейронов паравертебральных симпатических ганглиев и центральной нервной системы. Гормоны модулируют автоматическую активность гладкомышечных клеток действуя на их мембрану эндокринным или паракринным путем.

Нейромедиаторы и гормоны, повышающие проницаемость мембраны для ионов Са²⁺ или освобождающие их из внутриклеточного депо, увеличивают степень деполяризации, достигаемой на максимуме медленной волны.

Основной возбуждающий нейромедиатор энтеральной части метасимпатической нервной системы ацетилхолин вызывает изменение мембранного потенциала миоцитов, действуя на М—холинорецепторы. Возникающая при их активации начальная деполяризация обусловлена увеличением проницаемости клеточной мембраны для ионов Са²⁺, Na⁺ и K⁺. В отличие от начальной деполяризации, проявляющейся в резком колебании мембранного потенциала возникновение потенциала действия зависит главным образом от повышения проницаемости клеточной мембраны для ионов Са²⁺ Мембранные процессы сопровождающиеся появлением потенциала действия, активируют быстрые потенциалозависимые кальциевые каналы. В клетки при этом поступает внеклеточный кальций, и возникает фазное сокращение гладкой мышцы. Выраженность его зависит от амплитуды—потенциала действия и его длительности.

При повышении концентрации ацетилхолина количество потенциалов действия на каждой медленной волне увеличивается, что сопровождается увеличением длительности и амплитуды фазного сокращения гладкой мышцы. Дальнейшее возрастание концентрации ацетилхолина во внеклеточной среде может приводить к нарушению связи между медленными волнами и потенциалами действия в результате чего клетки начинают генерировать последние непрерывно. При этом фазные сокращения, сливаясь, образуют зубчатый или гладкий тетанус.

Достаточно большое увеличение концентрации действующего на гладкую мышцу ацетилхолина приводит к исчезновению потенциалов действия при сохраняющемся определенном уровне деполяризации клеточной мембраны. При этом, несмотря на отсутствие потенциалов действия, мышца находится в тоническом напряжении, которое обусловлено открытием кальциевых каналов более медленных, чем те, которые активируются потенциалами действия. Эти медленные потенциалозависимые кальциевые каналы функционируют и в мышцах, генерирующих потенциалы действия (антральный отдел желудка тонкая и толстая кишка), и в мышцах, сокращения которых изначально не сопровождаются потенциалами действия (дно желудка). В последнем случае вхождение ионов Са²⁺ в клетку сопровождается медленным сокращением тонического типа даже при минимально эффективных концентрациях ацетилхолина В мышцах генерирующих потенциалы действия, может возникать сокращение имеющее фазный и тонический компоненты, обусловленные открытием соответственно быстрых и медленных потенциалозависимых кальциевых каналов.

Кроме описанных сократительных ответов, характеризующихся наличием деполяризации клеточной мембраны, активация М—холинорецепторов может вызвать сокращение гладких мышц независимое от процесса деполяризации. Полагают, что в отсутствие сдвигов мембранного потенциала увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ может достигаться открытием хемочувствительных кальциевых каналов или освобождением Са²⁺ из внутриклеточных депо. Показано, что активация М—холинорецепторов ацетилхолином приводит к усилению гидролиза фосфатидилинозит (4,5)—дифосфата, в результате чего образуется инозитолтрифосфат, способный освобождать Са²⁺ из внутриклеточных депо. Накопление в результате этого свободных ионов Са²⁺ в цитоплазме является причиной сокращения гладких мышц при отсутствии деполяризации клеточной мембраны.

Действие катехоламинов на гладкомышечные клетки желудочно—кишечного тракта осуществляется через посредство адренорецепторов двух типов (α и β), которые подразделяются на подтипы: α₁ и α₂, β₁ и β₂. В зависимости от локализации различают пре— и постсинаптические адренорецепторы. Пресинаптическое торможение, о котором шла речь выше, обусловлено воздействием норадреналина на α₂—адренорецепторы, располагающиеся на окончаниях холинергических и, возможно, серотонинергических нейронов миэнтерального и под слизистого сплетений. Считают, что именно этот тип α—адренорецепторов опосредует ингибирующее влияние норадреналина на выход ацетилхолина из холинергических окончаний. Имеются данные, свидетельствующие о том, что на холинергических нейронах миэнтерального сплетения имеются не только α—адренорецепторы, опосредующие тормозное воздействие нейромедиаторного норадреналина, но и (β—адренорецепторы, через посредство которых осуществляется активирующее влияние на холинергические нейроны катехоламинов, циркулирующих в крови.

Электрическое раздражение симпатических нервных волокон вызывает тормозные эффекты в желудочно—кишечном тракте: снижение тонуса в проксимальных отделах желудка, ослабление перистальтических сокращений в его антральном отделе, угнетение сократительной активности тонкой и толстой кишки. С другой стороны, для сфинктеров желудочно—кишечного тракта характерным является стимулирующий эффект раздражения симпатических нервов.

В энтеральной части метасимпатической нервной системы имеются два общих конечных пути. Наряду с возбуждающим холинергическим, идущим преимущественно к продольному мышечному слою, существует тормозный, оканчивающийся в круговом мышечном слое. Этот тормозный путь образован нейронами, вызывающими тормозный постстинаптический потенциал и расслабление гладкомышечных клеток в условиях блокады холинергической и адренергической медиации, в связи с чем данный тип торможения обозначается как неадренергический нехолинергический. В настоящее время в качестве возможных медиаторов, обусловливающих неадренергическое нехолинергическое торможение, рассматриваются NO, АТФ и вазоактивный интестинальный полипептид. Неадренергические тормозные нейроны имеют Н—холинергический вход. Кроме агонистов Н—холинорецепторов веществами, способными активировать указанные нейроны, являются серотонин и соматостатин.

Круговой мышечный слой находится под тоническим тормозным влиянием неадренергических тормозных нейронов. Их воздействие в обычных условиях препятствует выходу медленной волны на уровень деполяризации, при котором происходит генерация потенциалов действия. Сократительная активность гладких мышц при этом отсутствует. Фармакологическая денервация кишечной мускулатуры тетродотоксином, устраняющая и тормозные, и возбуждающие влияния, приводит к повышению возбудимости гладкомышечных клеток, в результате чего на каждой медленной волне возникают потенциалы действия, сопровождающиеся фазными сокращениями гладких мышц. Указанный эффект тетродотоксина свидетельствует о преобладании в исходном состоянии тормозных влияний на гладкую мускулатуру.

Тонической ингибиторной импульсации противодействуют возбуждающие влияния с эффекторных холинергических нейронов; последние активируются в результате центрогенных и рефлекторных управляющих воздействий. Результат интеграции нейрогенных воздействий на гладкие мышцы желудочно—кишечного тракта в каждом отдельном случае определяется соотношением тормозной (гиперполяризующей) и возбуждающей (деполяризующей) импульсации. Интеграция нервных влияний находит свое выражение в определенном уровне деполяризации мембраны гладкомышечных клеток на максимуме медленной волны. Если деполяризация достигает порога генерации потенциала действия возникает сокращение гладких мышц; в этом случае результатом нейрогенного воздействия будет инициация сократительного эффекта. Если при одновременном воздействии на гладкие мышцы гормона степень деполяризации гладко—мышечных клеток возрастает, происходит усиление сократительного эффекта. Модулирующее воздействие веществ, гиперполяризующих мембрану гладко—мышечных клеток, проявляется, наоборот, в ингибировании сократительного эффекта.

Участие симпатоадреналовой системы в регуляции моторной функции несфинктерных зон желудочно—кишечного тракта проявляется главным образом в центральной модуляции активности холинергического нейронального контура энтеральной части метасимпатической нервной системы. Возможно также торможение моторики желудочно—кишечного тракта в результате воздействия циркулирующих в крови катехоламинов на тормозные адренорецепторы самих гладкомышечных клеток.

Базисным механизмом, реализующимся на уровне энтеральной части метасимпатической нервной системы, является перистальтический рефлекс в котором объединяется функция афферентных, эфферентных нейронов и интернейронов различной химической организации. Раздражение механорецепторов, лежащих в стенке кишки, приводит к сокращению кругового слоя выше и к его расслаблению ниже места раздражения. Соответственно реакции кругового мышечного слоя выделяют в качестве компонентов перистальтического рефлекса восходящий возбуждающий и нисходящий тормозный рефлексы. Сокращение мышцы выше места раздражения может быть обусловлено активацией холинергических или устранением активности тормозных эффекторных нейронов. В то же время расслабление кругового слоя ниже места раздражения является результатом активации тормозных нейронов.

Согласно существующим представлениям, сокращение кругового слоя выше места раздражения сопровождается расслаблением, расслабление кругового слоя ниже места раздражения — сокращением продольного слоя, т. е. между двумя слоями существуют реципрокные отношения. Вместе с тем имеются и другие взгляды на координацию сократительной активности кругового и продольного мышечных слоев. В частности, предполагают, что мышца продольного слоя может сокращаться и независимо от кругового слоя, и одновременно с ним: при низком интралюминальном давлении в кишке продольный слой сокращается независимо от кругового, но при повышении давления частота сокращений обоих слоев возрастает и сокращения становятся синхронизированными.

Несмотря на то что вопрос о соотношении сокращений продольного и кругового мышечных слоев окончательно не решен, общепризнанным является то, что основную роль в реализации пропульсивных (перистальтических) сокращений играет круговой мышечный слой. В то же время сегментационные сокращения, назначение которых — перемешивание химуса, осуществляются с участием обоих слоев.

Из числа нейропептидов метасимпатической нервной системы в реализации перистальтического рефлекса участвуют субстанция Р, холецистокинин, энкефалины и соматостатин.

Субстанция Р рассматривается в качестве нейромедиатора нехолинергического сокращения гладких мышц желудочно—кишечного тракта. Оно способно оказывать прямое стимулирующее воздействие на мышцы и освобождается из соответствующих энтеральных метасимпатических нейронов при стимуляции их Н—холинорецепторов. Вместе с тем возможно включение субстанции Р в перистальтический рефлекс в качестве модулятора, обусловливающего дополнительный выход ацетилхолина из окончаний холинергических нейронов.

Холецистокинин, являющийся сильным стимулятором перистальтики, вызывает выделение ацетилхолина из нейронов миэнтерального сплетения. Полагают, что он участвует в реализации перистальтического рефлекса в качестве медиатора нейронов, оказывающих стимулирующее воздействие на эффекторные холинергические нейроны.

В отличие от субстанции Р и холецистокинина, стимулирующих перистальтическую активность, энкефалины и соматостатин оказывают на нее тормозное воздействие. Считается, что эндогенные опиоидные пептиды (лей— и мет—энкефалины) включаются в перистальтический рефлекс, угнетая холинергическую передачу в нейронных цепях энтеральной части метасимпатической нервной системы. Соматостатин свое угнетающее влияние на сократительную активность гладких мышц желудочно—кишечного тракта может реализовать, тормозя высвобождение ацетилхолина из холинергических нейронов, а также за счет активации тормозных интрамуральных метасимпатических нейронов.

Из пептидов, содержащихся в эндокринных клетках желудочно—кишечного тракта и оказывающих свое воздействие на клетки—мишени эндокринным путем, в регуляции моторики могут принимать участие гастрин, холецистокинин и мотилин.

Гастрин в дозах, субмаксимальных для активации секреции НCl, вызывает усиление моторики антрального отдела желудка. При этом он оказывает непосредственное возбуждающее влияние на циркулярный слой; продольный слой активируется в результате действия на него ацетилхолина, освобождающегося из нервных окончаний под влиянием гастрина (рис. 12.31).

Значение холецистокинина как желудочно—кишечного гормона, поступающего в кровь из эндокринных клеток тонкой кишки, состоит в регуляции сократительной активности желчного пузыря. Являясь сильным стимулятором его сокращений, холецистокинин в то же время вызывает расслабление сфинктера ампулы (Одди).

Рис. 12.31 Схема действия некоторых желудочно—кишечных гормонов

ЖИП — желудочный ингибирующий пептид, ХЦК (ПЗ) —холецистокинин (панкреоаимин).

Фармакологический анализ показал, что сократительная реакция желчного пузыря обусловлена прямым действием холецистокинина на его мускулатуру, а релаксация сфинктера ампулы является следствием активации пептидом неадренергических тормозных нейронов миэнтерального сплетения.

В регуляции моторной функции желудочно—кишечного тракта участвует серотонин (5—гидрокситриптамин — 5—НТ), который содержится в нейронах энтеральной части метасимпатической нервной системы и в эндокринных клетках. Энтерохромаффинные клетки, секретирующие серотонин, располагаются между клетками эпителиальной выстилки слизистой оболочки желудочно—кишечного тракта практически на всем его протяжении.

Функция серотонинергических нейронов энтеральной части метасимпатической нервной системы определяется способностью серотонина вызывать медленный ВПСП, сопровождающийся повышением возбудимости нейронов. В результате возникает длительное устойчивое возбуждение нейронов типа АН/2. Облегчая распространение электротонического потенциала с отростков на тело нейрона с переходом возбуждения на другие отростки (gate effect), серотонин обеспечивает одновременное возникновение координированного возбуждения отростков нейрона, иннервирующих продольный и циркулярный мышечные слои. В результате реализуется перистальтическое сокращение, характеризующееся реципрокным сокращением и расслаблением циркулярного и продольного слоев выше и ниже места раздражения. В отсутствие возбуждающего влияния серотонина реализуется другой паттерн моторной активности _ нераспространяющиеся сегментационные сокращения. Выделяясь из энтерохромаффинных клеток в просвет кишки или поступая в кровеносное русло серотонин выполняет роль гормона паракринного или эндокринного типа действия. При этом он может влиять на функциональное состояние нейронов, участвующих в перистальтическом рефлексе.