12.2.2. Железы желудка

Желудочный сок продуцируется неоднородными в морфологическом отношении клетками, входящими в состав желудочных желез, и клетками поверхностного эпителия. Железы, располагающиеся в области дна (свода) и тела желудка, содержат клетки трех типов: 1) главные, вырабатывающие комплекс протеолитических ферментов; 2) обкладочные, продуцирующие НCl; 3) добавочные (мукоидные) клетки, секретирующие слизь (муцин), мукополисахариды, гастро—мукопротеин («внутренний фактор») и гидрокарбонат. В антральном отделе (привратниковой пещере) желудка железы состоят в основном из мукоидных клеток.

Секреторные клетки дна и тела желудка выделяют кислый и щелочной секрет, а клетки антрального отдела — только щелочной. У человека объем суточной секреции желудочного сока составляет 2,0—3,0 л. Натощак реакция желудочного сока нейтральная или щелочная; после приема пищи — сильнокислая (рН 0,8—1,5).

Протеолитические ферменты. В главных клетках желез желудка синтезируется пепсиноген — неактивный предшественник пепсина, являющегося основным гидролитическим ферментом желудочного сока. Синтезированный на рибосомах профермент накапливается в виде гранул зимогена и путем экзоцитоза выбрасывается в просвет желудочной железы. В полости желудка от пепсиногена отщепляется ингибирующий белковый комплекс и профермент превращается в пепсин. Активация пепсиногена запускается НСl, а в дальнейшем протекает аутокаталитически: пепсин сам активирует свой профермент.

Термином пепсин в настоящее время обозначают смесь нескольких протеолитических ферментов. Так, у человека обнаружено 6—8 различных ферментов, различающихся иммуногистохимически. В желудочном соке человека имеется также другой протеолитический фермент — гастриксин.

Так называемые кислые протеазы, к которым относится пепсин, у беспозвоночных животных практически не встречаются, в желудке жвачных животных в период, когда они питаются молоком матери, обнаружен химозин (реннин) — фермент, створаживающий молоко. Предполагают, что пепсин, гастриксин и реннин, имеющие общие черты в последовательности аминокислотных остатков, произошли в ходе эволюции от одного общего предшественника.

Желудочная слизь. Желудочная слизь продуцируется добавочными клетками шеек желез дна и тела желудка, мукоидными клетками кардиальных и пилорических желез и клетками поверхностного эпителия. Слизь состоит из высокомолекулярных биополимеров — мукоидных веществ, имеющихся во всех тканях организма и представленных двумя типами макромолекул — гликопротеинами и протеогликанами.

Специфическим стимулятором биосинтеза и секреции желудочной слизи является простагландин Е (ПГЕ). Связывание его с рецепторами мукоцитов стимулирует ПГЕ—чувствительную аденилатциклазу и повышает концентрацию цАМФ, что приводит к фосфорилированию эндогенных ферментных белков и включению процессов синтеза и внутриклеточного транспорта молекул слизи. Предполагают, что ПГЕ опосредует стимулирующее влияние на муцинобразующие клетки желудка серотонина и соматостатина. Секрецию указанными клетками синтезированных гликопротеинов и протеогликанов вызывают холиномиметики, действующие на М—холинорецепторы, а также раздражение эфферентных волокон блуждающего нерва. Этот эффект связывают с увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция.

Клетки поверхностного эпителия желудка наряду с муцином секретируют гидрокарбонаты, что обеспечивает образование слизисто—гидрокарбонатного барьера, предотвращающего повреждающее воздействие на слизистую оболочку желудка НCl и пепсина. Секреция гидрокарбонатов происходит по типу активного транспорта. Предполагают, что ионы НСО3 выходят через апикальную мембрану клеток в обмен на ионы Cl. В процессах генерации и секреции ионов НСО3 важную роль, по—видимому, играет, карбоангидраза клеток поверхностного эпителия, поскольку ингибирование данного фермента приводит к снижению

Рис. 12.7 Обкладочная клетка в различных функциональных состояниях

А — покой; Б — субмаксимальное раздражение; В — максимальное раздражение.

количества щелочного секрета в желудке. Секреция гидрокарбонатов зависит от уровня рН в желудке. Показано, что НCl усиливает секрецию гидрокарбонатов за счет повышения тканевой концентрации простагландинов. Усиление секреции ионов НСО3наблюдается при электрической стимуляции блуждающего нерва у кошек и при его активации, вызванной ложным приемом пищи, у людей.

Хлористоводородная кислота (НCl). Она продуцируется обкладочными клетками. Это доказано наличием прямо пропорциональной зависимости между числом обклад очных клеток и максимальной секрецией НCl. Характерной особенностью обкладочных клеток (рис. 12.7) является наличие в них секреторных канальцев. Они представляют собой глубокие впячивания клеточной поверхности, имеющей микроворсинки. В покоящейся клетке секреторные канальцы выражены плохо, вместо них в клетке обнаруживаются пузырчатые образования — тубуловезикулы. В активной секретирующей клетке тубуловезикулы исчезают, а секреторные канальцы увеличиваются в размерах.

Концентрация ионов Н+ в желудочном соке составляет примерно 150—170 ммоль/л, а в плазме крови — 0,00005 ммоль/л. Из сопоставления этих величин следует, что градиент концентрации водородных ионов в желудочном соке и плазме может достигать 3 х 106.

Существуют две гипотезы, объясняющие возникновение градиента ионов Н+: окислительно—восстановительная и энергетическая. В соответствии с первой гипотезой атом водорода превращается в протон в результате отщепления электрона и переноса его на кислород с образованием ионов ОН, которые при участии фермента карбоангидразы в свою очередь превращаются в ионы НСО3. По второй гипотезе, ионы Н+ выводятся из клетки с помощью энергозависимого ионного насоса. При этом ионы ОН остаются внутри клетки, где они, соединяясь с СО2 при участии карбоангидразы, образуют НСО3.

Эти гипотезы основаны на следующих экспериментальных данных: 1) выделение одного иона Н+ в просвет желудка соответствует появлению в плазме крови одного иона НСО3; 2) для образования ионов H+ и НСО3 необходима карбоангидраза, так как подавление активности этого фермента приводит к угнетению секреции НCl; 3) высокий градиент концентрации H+ создается в результате активного транспорта, требующего затрат энергии, и для образования двух ионов Н+ требуется приблизительно 1 моль О2.

Регуляция желудочной секреции. В регуляции желудочной секреции центральное место занимают ацетилхолин, гастрин и гистамин. Каждый из них возбуждает секреторные клетки. Вместе с тем показано, что при совместном (кооперативном) воздействии этих веществ секреторный ответ превышает сумму ответов на каждый из них в отдельности, т. е. наблюдается эффект потенцирования.

Ацетилхолин, выделяющийся из холинергических волокон блуждающего нерва, оказывает непосредственное возбуждающее действие на секреторные клетки желудка. Кроме того, он вызывает выделение гастрина из G—клеток антрального отдела желудка. Гастрин поступает в кровоток и действует на секреторные клетки эндокринным путем. Гистамин, образующийся в слизистой оболочке желудка, накапливается в энтерохромаффинных (крысы, мыши) или тучных (другие животные, человек) клетках. Гистамин оказывает свое действие на секреторные клетки желудка паракринным путем, через посредство Н2—гистаминовых рецепторов.

Таким образом, в регуляции активности секреторных клеток желудка имеет место интеграция нейромедиатора ацетилхолина, гастроинтестинального гормона гастрина и тканевого гормона гистамина. Феномен потенцирования был продемонстрирован в опытах на собаках, в которых исследовалось совместное действие на секрецию НCl следующих пар веществ: холиномиметик и гастрин, холиномиметик и гистамин. Было также показано, что блокада М—холинорецепторов атропином приводит к снижению секреторного ответа не только на холиномиметики но также на гастрин и гистамин. Циметидин — блокатор Н2—гистаминовых рецепторов тормозит реакцию не только на гистамин, но и на холиномиметики и гастрин. Перерезка блуждающего нерва, т. е. устранение холинергического стимулирующего влияния на париетальные клетки, приводит к снижению их секреторного ответа на гастрин и гистамин. Эти данные позволили заключить что париетальные клетки подвергаются постоянному воздействию фоновых концентраций ацетилхолина и гистамина, которые создают повышенную чувствительность клеток к гастрину и дополнительным дозам указанных веществ. Устранение в результате блокады М—холинорецепторов или ваготомии фонового воздействия ацетилхолина приводит к снижению секреторной реакции на гастрин и гистамин, а исключение фонового воздействия гистамина блокадой Н2—гистаминовых рецепторов — к торможению реакции на холиномиметики и гастрин.

В регуляции желудочной секреции немаловажную роль играет интеграция гастрина с соматостатином. Соматостатин, продуцируемый D—клетками слизистой оболочки антрального отдела желудка, тормозит выделение гастрина, действуя на G—клетки паракринным путем, и тем самым тормозит активность главных и обклад очных клеток. Об этом свидетельствуют следующие экспериментальные факты. Инфузия в просвет изолированного желудка крысы антисыворотки, инактивирующей соматостатин, вызывает резкое повышение концентрации гастрина в оттекающей из просвета желудка перфузионной жидкости. Кроме того, при ряде воздействий обнаружена отрицательная корреляционная связь между концентрациями гастрина и соматостатина в исследуемых средах. Так, в ответ на введение в желудок пищевых веществ или щелочного раствора концентрация соматостатина снижается, гастрина — повышается. Холинергический агонист метахолин, введенный в изолированный желудок крысы, тормозит освобождение соматостатина, увеличивая одновременно выделение гастрина. И, наконец, действие секретина, глюкагона и вазоактивного интестинального пептида сопровождается усилением освобождения соматостатина при одновременном угнетении секреции гастрина.

В регуляции желудочной секреции выделяют три фазы — мозговую, желудочную и кишечную — в зависимости от места действия раздражителя (рис. 12.8). Стимулами для возникновения секреции желудочных желез в мозговой фазе являются все факторы, сопровождающие прием пищи. При этом условные рефлексы, возникающие на вид, запах пищи, обстановку, предшествующую ее приему, комбинируются с безусловными рефлексами, возникающими при жевании и глотании. Доказательство мозговой фазы желудочной секреции было получено в работах И. П. Павлова, выполненных на эзофаготомированных собаках с изолированным желудочком, выкроенным из тела и дна желудка и сохраняющим иннервацию волокнами блуждающего нерва.

 

В опытах с мнимым кормлением проглоченная собакой пища выпадает из перерезанного пищевода, не попадая в желудок. Тем не менее при этом наблюдается обильная секреция желудочного сока изолированным желудочком (мозговая фаза, безусловнорефлекторный компонент). Если мнимое кормление собаки сочетается со звуковым раздражителем, через несколько дней вырабатывается условный рефлекс: выделение слюны и желудочного сока возникает в ответ на один звук (мозговая фаза, условнорефлекторный компонент).

В желудочной фазе стимулы секреции возникают в самом желудке. Секреция усиливается при растяжении желудка (механическая стимуляция) и действии на его слизистую оболочку продуктов гидролиза белка, некоторых аминокислот, а также экстрактивных веществ мяса и овощей. Активация желудочных желез растяжением желудка осуществляется с участием как местного (интрамурального), так и вагусного рефлекса. Афферентные и эфферентные пути последнего проходят по блуждающим нервам. Конечным медиатором этих рефлексов является ацетилхолин. В реакцию на раздражение механорецепторов желудка могут вовлекаться гистамин и гастрин, высвобождающиеся под влиянием ацетилхолина (рис. 12.9).

В механизмах фазовой регуляции желудочной секреции отмечены видовые различия. Так, секреторный ответ на растяжение фундальной области (дна) желудка человека в отличие от реакции у собаки не сопровождается повышением концентрации гастрина в крови, т. е. имеет место фундо—фундальный рефлекс без вовлечения гастриновых клеток, локализующихся в антральной части желудка. Растяжение антральной области желудка у собаки усиливает желудочную секрецию, приводя к высвобождению гастрина. У человека такой реакции не наблюдается. Наоборот, растяжение антрального отдела вызывает рефлекс, подавляющий секрецию желудочных желез.

Рис. 12.8 Фазы секреции главных пищеварительных желез

1 — желудочная секреция при выраженной мозговой фазе; 2 — желудочная секреция при заторможенности мозговой фазы; 3 — секреция поджелудочной железы.

Рис. 12.9 Регуляция выработки НCl в желудке

1 — высшие центры, 2 — ядра блуждающих нервов, 3 — блуждающие нервы, 4 — пищевые раздражители (механические и химические), 5 — рецепторная клетка, 6 — дно желудка, 7 — обкладочная клетка, 8 — гистаминсодержащая клетка, 9 — гистамин (паракринный), 10 — гастрин (эндокринный), 11 — гастринсодержащая клетка, 12 — антральный отдел желудка, 13 — слизистая оболочка. Факторы, угнетающие секрецию НCl: а, б — пересечение блуждающих нервов; в — блокада рецепторов под действием местноанестезирующих средств или низкого рН; г — блокада Н—холинорецепторов, ганглиоблокада; д — антагонист ацетилхолина (блокатор М—холинорецепторов); е — блокада гистаминовых Н2—рецепторов; ж — антагонист гастрина (секретин).

Химическими возбудителями секреции желудочных желез являются продукты гидролиза белков: полипептиды и аминокислоты. Эти раздражители также усиливают выделение гастрина. Гастринпродуцирующие клетки снабжены микроворсинками, обращенными в полость желудка, с помощью которых как полагают, эти клетки воспринимают химические раздражения. Гастрин вызывает выделение НCl обкладочными клетками. При значении рН в антральном отделе желудка ниже 3 выделение гастрина подавляется. Это свидетельствует о наличии в системе регуляции секреции НCl отрицательной обратной связи. Соматостатин тормозит желудочную секрецию, оказывая угнетающее действие на Гастринпродуцирующие клетки.

Влияния на железы желудка, поступающие с кишечника, определяют их функционирование в третьей, кишечной, фазе секреции. Секреция вначале возрастает, а затем снижается. Стимуляция желудочных желез является прежде всего результатом поступления в кишечник содержимого желудка, недостаточно обработанного механически и химически. Возможно, усиление желудочной секреции на этой стадии связано с выделением гастрина G—клетками двенадцатиперстной кишки. При значении рН дуоденального содержимого ниже 4 секреция желудочного сока угнетается.

На желудочную секрецию в кишечной фазе может влиять и выделение из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки секретина. Он тормозит секрецию НCl, но усиливает секрецию пепсиногена. Резкое торможение желудочной секреции возникает при поступлении в двенадцатиперстную кишку жира. Этот эффект обусловлен, по—видимому, тормозным влиянием на железы желудка холецистокинина и желудочного ингибирующего пептида. Возможно, в торможении секреции НCl при поступлении содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку определенную роль играет энтерогастральный рефлекс.

Из гастроинтестинальных пептидов, оказывающих влияние на секреторный процесс в желудке, следует отметить также гастрин—рилизинг пептид, который усиливает секрецию НCl. Циркулирующие в крови катехоламины также могут вызывать освобождение гастрина и тем самым стимулировать секрецию НCl. Торможение активности обкладочных клеток вызывают глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин и серотонин. Тормозным влиянием на главные и обкладочные клетки характеризуется также действие простагландинов группы Е.

Среди факторов, влияющих на желудочную секрецию, существенное значение имеют эмоциональное возбуждение и стресс. Вероятно, именно в этих случаях проявляются адренергические влияния на желудочную секрецию. Показано, что активация симпатоадреналовой системы может приводить к угнетению секреции НCl. Вместе с тем известно, что если одни виды эмоционального возбуждения (страх, тоска) вызывают торможение, то другие (раздражение, ярость) — усиление секреторной функции желудка.