11.3.12. Лихорадка

Лихорадка (синонимы: жар, горячка; греч.: pyrexia, от руг — огонь и echo — иметь; лат.: febris, от fervere — гореть) — преимущественно защитная типовая реакция гомойотермных животных на действие различных токсинов (чаще — инфекционной природы), характеризующаяся значительным повышением температуры тела и активацией иммунных процессов.

Гален (II в. н. э.) полагал, что «противоестественный жар» возникает в сердце, откуда он распространяется по всему телу. Только в XVII в. Дж. Борелли опроверг эти представления, измерив температуру внутренних органов живого оленя. Взамен было выдвинуто предположение о том, что тепло образуется в результате трения крови о стенки сосудов. В XIX в. стало ясно, что в основе лихорадки лежит действие некоторых веществ (названных пирогенами) на деятельность нервных центров, в результате которого возрастает теплопродукция и снижается теплоотдача. Тогда удалось экспериментально вызвать у животных лихорадку парентеральным (минуя пищеварительный тракт) введением разнообразных веществ (мясного отвара, молока и др.). Современные представления о механизме развития лихорадки сформировались только в 1980—1990—е гг.благодаря исследованиям высокомолекулярных пирогенов (см. ниже).   

Рис. 11.15 Молекулы эндотоксина в мембране бактерии (кишечной палочки)

1 — эндотоксин (липополисахарид), 2 — белок, 3 — фосфолипид, 4 — липопротеин, 5 — цитоплазма.

Рис. 11.16 Структура молекулы эндотоксина 1 — липид А, 2 — сердцевидный олигосахарид, 3 — 0—специфическая цепь, 4 — повторяющаяся (20—40 раз) часть, 5 — гептоза, б — этаноламин, 7 — Kdo (полное название см. в тексте), 8 — фосфат, 9 — глюкозамин, 10 — жирные кислоты.

 

В наружную мембрану многих бактерий (рис. 11.15) встроены молекулы липополисахаридов. До того, как была установлена химическая природа липополисахаридов, их называли бактериальными эндотоксинами. Это традиционное название используется в медицине и сейчас.

Липополисахариды защищают бактериальную клетку от воздействия внешних неблагоприятных факторов (например, от антибиотиков) и нужны бактериям для размножения. В состав молекулы липополисахаридов входит 0—специфическая цепь (рис. 11.16). Именно она вызывает в организме теплокровного образование антител, способных специфично опознавать и обезвреживать липополисахариды.

Другая часть молекулы этого соединения — липид А, воздействуя на макрофаги теплокровного, вызывает образование в них вторичных пирогенов, которые вызывают собственно лихорадку. Одновременно липид А стимулирует иммунную систему организма и таким образом повышает его резистентность к инфекциям и раку.

Рис. 11.17 Главные звенья развития лихорадки

ЛПС — липополисахарид, ЛСБ — липополисахарид—связывающий белок. ФНО — фактор некроза опухолей, ИЛ — интерлейкины, ПГЕ2 — простагландин Е2, ФАТ — фактор, активирующий тромбоциты, ТКА2 — тромбоксан А2, СОКП — сосудистый орган терминальной пластинки.

 

Липополисахарид непосредственно не действует на терморегуляцию и иммунные процессы. Попадая в кровь, он присоединяется к специфическому белку плазмы (липополисахарид—связывающий белок), и этот комплекс взаимодействует с рецептором типа CD 14 на мембране макрофагов (рис. 11.17). Макрофаги в ответ высвобождают в плазму множество вторичных (эндогенных) пирогенов — полипептидных молекул массой 18—26 кДа, входящих в семейство цитокинов. В механизмах лихорадки наиболее значимы следующие цитокины: интерлейкины—1, —6 и —8 (ИЛ—1, ИЛ—6, ИЛ—8) и фактор некроза опухолей. Именно они вызывают изменения в иммунной системе и в терморегуляции.

Одновременно с интерлейкинами и фактором некроза опухолей макрофаги выделяют и другие вещества: простагландины, в частности простагландин Е2, тромбоцит—активирующий фактор, тромбоксан А2, свободные кислородные радикалы О2, перекись водорода и оксид  азота. Совокупное их действие — в      зависимости ОТ ИХ концентрации в плазме крови – либо стимулирует защитные силы организма, либо приводит к его разрушению и смерти.

Интерлейкины и фактор некроза опухолей не проходят сквозь гематоэнцефалический барьер, непроницаемый для крупных гидрофильных молекул полипептидов. Они проникают не собственно в ткань мозга, но только в сосудистый орган терминальной пластинки — один из циркумвентрикулярных органов — небольших участков мозговой ткани как бы вынесенных «за барьер» (см. разд. 3.27). Здесь эндогенные пирогены активируют фосфолипазу А2 она превращает фосфолипиды клеточных мембран в арахидоновую кислоту, та превращается в простагландины и в частности в простагландин Е2. Липофильные простагландины легко проходят сквозь гематоликворный барьер в мозг, где воздействуют на центры терморегуляции, вызывая повышение установочной точки, за которым следует резкое ограничение теплоотдачи, увеличение теплопродукции и как следствие этого — повышение температуры тела.

Вопрос о защитной функции лихорадки обсуждается уже более века. Само по себе повышение температуры внутренней среды организма на 2—3 °С не настолько велико, чтобы непосредственно воздействовать на рост и размножение многих микробов. Тем не менее, если предупреждать повышение температуры тела (не изменяя, насколько это возможно, других компонентов ответной реакции макроорганизма на проникновение в него инфекционного агента), это часто оказывает неблагоприятное воздействие на течение иммунных процессов.

Применение в медицине ацетилсалициловой кислоты и других антипиретиков для снижения лихорадочной реакции основано на способности этих веществ подавлять избыточный синтез простагландинов. Характерно, что на нормальную температуру тела антипиретики не влияют.

Возможно повышение температуры тела и условнорефлекторным путем, например, у спортсменов перед стартом, у студентов во время экзаменов, на производстве — в момент выполнения наиболее ответственных этапов профессиональной деятельности. Температура тела лабораторного животного, которому неоднократно вводили липополисахарид, повышается от одного вида лаборатории, т. е. без введения экзогенного пирогена.

Субъективно человек воспринимает различие между реальной температурой своего тела и повышенной установочной точкой как озноб (ощущение холода, сопровождающееся «гусиной кожей» и мышечной дрожью), и пока это различие не исчезнет, он всячески старается дополнительно повысить температуру своего тела (с помощью одеял, горячего питья и пр.).

Формируя механизм лихорадки, эволюция создала уравновешивающую ее антипиретическую систему. Возможно, фактор некроза опухолей одновременно с повышением температуры тела активирует и механизм, направленный на последующее ее снижение: усиливает высвобождение в головном мозге вазопрессина и α—меланотропина (α—меланоцитостимулирующего гормона). Эти два пептида, не выходя из мозга в кровь, воздействуют на центры терморегуляции, ограничивая развитие лихорадки. Механизм никак не связан с гормональным действием этих двух веществ (высвобождение из гипофиза в системный кровоток и т. д.). Потенциальная мощность этой системы весьма велика: антипиретическое действие α—меланотропина в 20 000 раз сильнее действия ацетоминофена — лекарственного препарата, применяемого для подавления лихорадки. Названный эффект обусловлен структурой С—конца молекулы: фрагменты, содержащие три или шесть аминокислотных остатков, способны снижать температуру тела так же, как и целая молекула α—меланотропина.

Лихорадка может продолжаться от нескольких часов до нескольких суток (а иногда и недель), после чего в результате деятельности иммунной системы концентрация пирогенов в организме падает, воздействие их на гипоталамические центры терморегуляции устраняется и установочная точка снижается. Происходит резкое увеличение теплоотдачи: из—за притока крови в оболочку тела кожа приобретает характерный красный цвет, потоотделение становится профузным (обильным). Исчезновение дрожи ограничивает теплопродукцию (которая, тем не менее, остается выше величины основного обмена). Человек ощущает «внутренний жар» и сбрасывает с себя одеяла. Обильное потоотделение вызывает сильную жажду. Подавления лихорадки можно добиться и до естественного окончания — введением антипиретиков (см. выше).

Способность лихорадить отсутствует у новорожденных. Возможно, это как—то связано с происходящей за несколько дней до родов активацией антипиретической системы матери. В детском возрасте (в отличие от периода новорожденности) лихорадочная реакция протекает более бурно, чем в организме взрослого.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Химические связи в молекулах пищевых веществ — единственный источник энергии для живых организмов, которые возвращают ее в окружающую среду в виде тепла и работы.

Аденозинтрифосфат (АТФ) — универсальный посредник между пищевыми энергоносителями и химическими реакциями в организме. Половина энергии пищи сразу превращается в тепло, из другой половины образуется АТФ (при полной утилизации одной молекулы глюкозы образуется 38 молекул АТФ). В последующем расщеплении АТФ половина высвободившейся энергии превращается в тепло. На внешнюю работу человек тратит не более 1/4 всей потребленной в виде пищи энергии (КПД = 20—25%).

Для исследования обмена энергии применяют прямую калориметрию — измерение в специальной камере количества тепла, вырабатываемого организмом. Другой метод — непрямая калориметрия — измерение выделения CO2 и потребления О2. Соотношение этих величин позволяет узнать, сколько тепла образовалось при использовании в окислении 1 л O2 (в среднем это примерно 5 ккал) и, таким образом, — интенсивность обмена. Существует и непрямая алиментарная калориметрия — сжигание пищи с измерением образовавшегося тепла.

Около 1,1 ккал/мин, или 1600—1700 ккал/сут тратится на поддержание самого процесса жизни: активный транспорт веществ сокращения сердца и т. п. — основной обмен. Для всех теплокровных он примерно одинаков, если рассчитывать его на 1 м2 поверхности тела. Величина основного обмена зависит также от пола и возраста. Снижение основного обмена происходит только при длительном голодании. Усиление метаболизма вызывают: прием пищи (особенно белковой), изменение температуры среды, физическая работа и сильные эмоции (через активацию симпатического отдела автономной нервной системы, высвобожедение адреналина и гормонов щитовидной железы).

Увеличение энерготрат до трех величин основного обмена обеспечивает работу умеренной тяжести, 3—8 раз соответствуют тяжелому труду, более 8 — очень тяжелому. В развитых странах преобладают труд умеренной тяжести и суточные энерготраты в 3100—3350 ккал.

Энерготраты должны компенсироваться питанием: белки, жиры и углеводы поступают с пищей в соотношении 1:1:4 (15, 30 и 55% потребности в энергии, соответственно,). При недостатке одного из энергоносителей его можно заменить другим (1 г белков = 1 г углеводов == 0,5 г жиров). Помимо них, в рацион человека должны входить еще десятки веществ. В организме человека содержится двухмесячный запас энергии — 10 кг жира (1 г дает при окислении 9,3 ккал энергии). Гликоген (300 г) и глюкоза (20 г) — небольшие по величине, но мобильные запасы. При голодании на энергетические нужды расходуются также 2—3 кг белков.

Животные в ходе эволюции утрачивали способность синтезировать многие необходимые им вещества. Человеческий организм нуждается в поступлении с пищей более чем 50 субстанций.

Самый необходимый из компонентов питания — вода. Без нее человек может прожить не более 1 недели. Часть (у человека 1/10) воды, используемой организмом, образуется в нем самом из других веществ. Вода — универсальный переносчик питательных веществ, кислорода, тепла, метаболитов и гормонов. Она необходима для выведения из организма продуктов обмена (главным образом белкового и солевого).

Минеральные вещества в организме человека поддерживают осмотическое давление (Na, C1), обеспечивают возбудимость клеточных мембран (Na, К, Са), переносят кислород (Fe), участвуют в образовании макроэргических соединений и нуклеиновых кислот (Р), желудочного сока (Cl), входят в состав гормонов (1), ферментов (Сu) или выступают в роли их кофакторов (Mg, Mn, Mo, Se и Zn), составляют основу костей и зубов (Са, Mg, P и F). Минеральные вещества, суточная потребность в которых более 100 мг, называют макроэлементами (Na, К, Са, C1, Mg и Р). Потребность в микроэлементах (Fe, Си, I, Сг, Mn, Mo, Se, Zn и F) — менее 100 мг/сут.

Углеводы — главный источник энергии для организма. При недостаточном поступлении их с пищей в роли источника энергии их замещают сначала жиры, затем — аминокислоты. При избытке углеводов они превращаются в жир и откладываются впрок. Обратное превращение жирных кислот в углеводы невозможно.

Липиды обеспечивают часть энергетических потребностей организма, служат материалом для синтеза фосфолипидов клеточных мембран. Жиры из растительного сырья и рыбы содержат незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты, препятствующие развитию атеросклероза: линолевую, α—линоленовую и арахидоновую. Они — предшественники некоторых местных гормонов (лейкотриенов, простагландинов, простациклина и тромбоксанов). Избыточное потребление насыщенных жирных кислот и холестерина (мясо, молоко, маргарин) увеличивает риск развития ишемической болезни сердца и некоторых раковых заболеваний. Холестерин (животный жир, яичный желток) необходим для синтеза стероидных гормонов, он же играет важную роль в развитии атеросклероза. С жирами организм получает витамины A, D, Е и К.

Из 20 аминокислот 9 или 11 (в зависимости от обстоятельств) не могут быть синтезированы в человеческом организме (незаменимые аминокислоты). Недостаток их в пище ограничивает создание собственных белков (структурных, ферментов, гормонов). Поэтому в питании предпочтительны белки животного происхождения — в них больше незаменимых аминокислот. Вегетарианское питание в принципе способно удовлетворить потребность человека в незаменимых аминокислотах.

Витамины в многочисленных биохимических реакциях играют роль коферментов. Они входят в состав зрительных пигментов (А), регулируют обмен кальция и фосфора (D), являются антиоксидантами (Е, С), предупреждают геморрагии (К, С), участвуют в декарбоксилировании (B1, B6), тканевом дыхании (B2), окислительно—восстановительных реакциях (РР), синтезе биогенных аминов (B6), жирных кислот (В3, Н), стероидов, гема и ацетилхолина (В3), белков (B12, Н) и нуклеиновых кислот (Н, фолиевая кислота). Водорастворимые витамины (С, Р, группа В) содержатся преимущественно в растительной пище и накапливаться в организме человека не могут. Жирорастворимые витамины поступают с растительной и животной пищей и могут накапливаться в печени (А, D, К) и жировой ткани (Е). Недостаточное потребление витаминов приводит к развитию гиповитаминозов. Организму также необходимы витаминоподобные вещества (инозит, убихинон, витамин U и др.). Избыточное потребление некоторых витаминов (А, D) может приводить к гипервитаминозам.

Пищевые волокна — компоненты стенки растительных клеток, почти не перевариваемые человеком: клетчатка, гемицеллюлоза, лигнин, смолы, пектины и пентозаны. В желудке жвачных клетчатка разрушается ферментами присутствующих там микробов. Волокна замедляют всасывание глюкозы в кровь и связывают холестерин пищи, препятствуя развитию сахарного диабета и атеросклероза. Клетчатка поддерживает перистальтику кишечника и мягкую консистенцию экскрементов, защищая тем самым стенку кишки от механического повреждения.

Недостающие компоненты пищи могут быть заменены специальными пищевыми добавками, тем не менее, питание естественными продуктами является предпочтительным.

В отношении регулирования температуры тела животные делятся на гомойотермных, или теплокровных (птицы и млекопитающие) и пойкилотермных, или холоднокровных (все прочие животные). Гомойотермы поддерживают температуру тела на постоянном уровне 36—39 оС, у пойкилотермов она определяется условиями внешней среды. Регулировать свое тепловое состояние холоднокровные могут только путем перемещения в более благоприятную среду (термопреферендум). Гомойотермия позволила кардинально усовершенствовать структуру и функции мозга, но и приблизила животных к порогу тепловой смерти: при температуре тела выше 39—40 оС активность некоторых ферментов снижается в десятки раз.

Ради экономии энергии теплокровные поддерживают постоянство температуры тела только в центральных частях тела — «ядре», где расположены мозг, сердце и печень. «Оболочка» (кожа, подкожная клетчатка, поверхностный слой мышц) легко переносит изменения температуры. Границы между «ядром» и «оболочкой» непостоянны, в жаркой среде «ядро» расширяется, в холодной — суживается. Существует формула для подсчета средней температуры тела.

Гипоталамические центры терморегуляции оценивают температуру омывающей их крови и интегрируют эту информацию с сигналами от кожных терморецепторов. Интегрированная оценка сравнивается с «установочной точкой гипоталамического термостата» (около 37,5 °С), и в зависимости от результата усиливается либо теплопродукция, либо теплоотдача. Теплоотдачу регулируют главным образом нейроны предоптической области переднего гипоталамуса, теплопродукцию — центры заднего гипоталамуса. В передаче возбуждения в них, кроме классических медиаторов, участвуют и нейропептиды: бомбезин, вазопрессин и кортикотропин.

Источниками тепла в теле гомойотермного животного являются: основной обмен, поддержание позы, двигательная активность, холодовой мышечный тонус, холодовая дрожь и несократительный термогенез (образование тепла непосредственно из энергии химических связей, минуя механическую работу). Особенно активен несократительный термогенез в бурой жировой ткани. Тиреоидные гормоны и адреналин усиливают теплопродукцию.

Тепло покидает организм несколькими путями: теплопроведением, излучением, конвекцией и испарением. При температуре воздуха 22 °С главную роль играет излучение, в жаркой среде — испарение. У человека тепло рассеивается в окружающую среду со всех участков кожи, не защищенных одеждой. У животных есть специализированные органы теплоотдачи, где сосудистая сеть подходит к поверхности тела: уши кролика, хвост крысы и т. п. В жаркой среде кровоток в этих органах может возрастать в десятки раз. Перераспределение части кровотока из ядра в оболочку происходит благодаря наличию в стенке артериол гладких мышц, регулируемых симпатическими нервными волокнами. В сосудах кожи и слизистых оболочек есть артерио—венозные анастомозы, способствующие теплоотдаче.

Перегревание (гипертермия) и переохлаждение (гипотермия) вызывают в гомойотермном организме многочисленные нарушения физиологических функций.

Человек, в отличие от других гомойотермов, обладает развитой системой потоотделения и потому хорошо адаптируется к жаркой сухой среде: объем циркулирующей плазмы возрастает, потери натрия с потом — снижаются. Возможности адаптации к жаркому влажному климату невелики для всех теплокровных.

Холодовая адаптация связана с активацией щитовидной железы, развитием бурой жировой ткани и несократительного термогенеза, снижением порога мышечной дрожи и КПД мышечного сокращения. Человек редко использует свои возможности холодовой адаптации, поскольку защищен жилищем и одеждой.

Многие теплокровные при изменении температуры окружающей среды способны переходить в состояние оцепенения (торпора) или спячки: ежедневной или сезонной, зимней (гибернация) или летней (эстивация). Интенсивность метаболизма при этом снижается в десятки раз. Температура тела во время зимней спячки у мелких животных поддерживается на уровне +2 оС, у крупных — около 30 оС. Эстивация позволяет двоякодышащим рыбам при высыхании рек выживать в грязевом коконе в течение нескольких лет.

Теплопродукция и суточные колебания температуры тела у детей больше, чем у взрослых, из—за высоких теплопотерь и неразвитости систем регуляции. Старение снижает эффективность терморегуляции.

Липополисахариды мембран некоторых бактерий вызывают у теплокровных лихорадку — значительное повышение температуры тела и активацию иммунных процессов. В мозге есть механизмы, сдерживающие развитие лихорадки. Важную роль в них играют вазопрессин и α—меланотропин. После нескольких часов или суток лихорадки иммунная система уменьшает концентрацию пирогенов, установочная точка снижается, теплопродукция уменьшается, теплоотдача усиливается, температура тела нормализуется. Введением салицилатов можно подавить лихорадку и до ее естественного окончания.