8.4.4. Регуляторные
иммунонейроэндокринные сети
Клетки
иммунной системы обладают передающими трансмембранный сигнал рецепторами к
целому ряду гормонов и нейромедиаторов, включая кортикостероиды, инсулин,
гормон роста, тестостерон, эстрадиол, адреналин, норадреналин, ацетилхолин,
эндорфины, энкефалины и другие (рис. 8.55). Глюкокортикоиды, андрогены,
эстрогены и прогестерон подавляют иммунные реакции, а гормон роста, тироксин,
инсулин, мелатонин их стимулируют. В то же время показано, что характер влияния
на иммунные процессы глюкокортикоидных гормонов зависит от концентрации
последних: высокие концентрации оказывают иммунодепрессивное действие, низкие —
иммуностимулирующее. Половые различия особенно заметны при аутоиммунных
заболеваниях.
Усиление иммунного ответа может
быть получено в результате денервации селезенки, которая, так же как и другие
органы иммунной системы, имеет автономную иннервацию. Неонатальная
симпатэктомия, произведенная с использованием 6—гидроксидофамина, также
усиливает иммунный ответ.
Сильный
стресс может индуцировать состояние иммунодефицита. Такое состояние наблюдается
у спортсменов—профессионалов на «пике» спортивной формы. При этом выявляется
снижение активности натуральных киллеров, уменьшение показателя CD4/CD8 и
содержания IgA в слюне,
снижение интенсивности пролиферативного ответа лимфоцитов на антигены и
митогены, а также угнетение функций неспецифического иммунитета. Аналогичные
изменения можно наблюдать у животных в эксперименте при продолжительных и
интенсивных стрессорных воздействиях.
Сетевые взаимодействия. Некоторые
цепи сетевых взаимодействий между иммунной и нейроэндокринной системами
подробно рассмотрены. Известно, что многие иммунные реакции находятся под
контролем гипоталамо—гипофизарно—адреналовой системы. При этом показано
увеличение синтеза глюкокортикоидов под действием ИЛ1, ИЛ2, ФНО и ИЛ6. В то же
время глюкокортикоиды тормозят иммунный ответ, воздействуя на продукцию
упомянутых цитокинов (рис. 8.56). Наиболее изучено участие эндокринной системы
в эффекторной передаче сигналов от мозга к органам и клеткам, реализующим
иммунологические функции организма. Переключение нервных механизмов на
эндокринные может происходить посредством активации продукции либеринов и
статинов, стимуляции синтеза и освобождения гипоталамических нейрогормонов
(окситоцин, вазопрессин) и тропных гормонов гипофиза, а также через изменение
притока сигналов по нервным путям к эндокринным органам. Поступление гормонов с
кровотоком в органы иммунной системы, вероятно, регулируется опосредованно,
через изменение их кровоснабжения. К основным способам передачи модулирующих
сигналов от мозга к иммунной системе следует отнести гормональные, нервные и
нейропептидные пути. Нейроны, нейросекреторные клетки и глиальные элементы
головного мозга, в свою очередь, несут
|
|
|
Рис. 8.55 Рецепторы к нейромедиаторам
и регуляторным пептидам на мембранах макрофагов и лимфоидных клеток МХР — мускариновый холинорецептор; ГР — гистаминовый
рецептор; ОР — опиатный рецептор; СР — серотониновый рецептор; β—АР —
β—адренорецептор; Т — Т—лимфоцит; В — В—лимфоцит; М — макрофаг. |
|
|
|
Рис. 8.56 Два механизма
вмешательства иммунных процессов в деятельность нервной и эндокринной систем А —
глюкокортикоидная обратная связь: торможение синтеза интерлейкина—1 и других
лимфокинов; Б — аутоантитела
к гормонам и их рецепторам. Тх
— Т—хелпер, МФ — макрофаг. |
специфические
рецепторы к медиаторам иммунной системы, взаимодействуя с которыми, выполняют
центральный компонент острофазового ответа.
В осуществление
сетевых взаимодействий могут также включаться клеточные рецепторы к гормонам,
сами гормоны, антитела к гормонам и антиидиотипические антитела (рис. 8.56).
Появление в организме антител к гормональным рецепторам приводит к развитию
аутоиммунных заболеваний. Существует значительное разнообразие аутоиммунных
процессов, мишенью которых становится щитовидная железа.
Иммунная
система — сложная физиологическая система, контролирующая
индивидуальность и целостность организма. Главной особенностью работы этой
системы является способность отличать собственные структуры организма от
генетически чужеродных и уничтожать последние. Началом каждой иммунологической
реакции служит процесс распознавания антигена. В том случае, если иммунная
система определяет, что появившиеся клетки или вещества — это не «свое», а
«чужое», включаются механизмы иммунного ответа.
Способность организмов отличать
«свое» от «чужого» существует сотни миллионов лет, однако лишь у позвоночных
появляется морфологическая основа иммунной системы в виде лимфомиелоидного
комплекса. У млекопитающих имеется разветвленная сеть обособленных, в
достаточной мере структурированных образований, включающих костный мозг и тимус
(первичные лимфоидные органы), а также селезенку, пейеровы бляшки кишки,
миндалины, многочисленные и сложно организованные лимфатические узлы (вторичные
лимфоидные органы). Подобно нижестоящим в филогенетическом отношении классам
позвоночных, у млекопитающих различают органы со смешанным лимфомиелопоэзом (костный
мозг, селезенка) и органы, в которых осуществляется исключительно лимфопоэз
(тимус, лимфатические узлы). Наличие афферентных и эфферентных лимфатических сосудов обеспечивает миграцию и
широкий обмен клетками между органами и кровеносной системой. Лимфоидные органы
находятся под контролем нервной и эндокринной систем, деятельность которых, в
свою очередь, изменяется в зависимости от уровня функционирования иммунной
системы.
Основными клеточными элементами
иммунной системы являются лейкоциты во всем многообразии их популяций и
субпопуляций. Начиная с работ И. И. Мечникова, считается, что эффективное
функционирование иммунной системы обеспечивается тесным единством специфических
и неспецифических факторов системной защиты. По механизму действия в большей
степени специфичны те факторы иммунитета, которые возникают на поздних этапах
эволюции. Наиболее филогенетически старым элементом клеточного иммунитета
считают фагоцитирующие клетки, представленные у человека моноцитами
(макрофагами) и нейтрофилами. Одна из субпопуляций лимфоцитов — естественные
(нормальные) киллеры — не обладает специфичностью, оказывая цитотоксическое
действие на все чужеродные клетки. Наиболее высокоспецифическое действие в
отношении чужеродных антигенов демонстрируют филогенетически молодые Т— и
В—лимфоциты. В целостном организме высших позвоночных в результате
кооперации всех факторов неспецифические компоненты приобретают определенную
степень специфичности, а специфические факторы выполняют функцию инициаторов,
включающих мощные силы неспецифического иммунитета.
|
|
|
Рис.
8.57 Схема иммунного ответа АГ — антиген; АГ* — продукты деградации антигена; АПК —
антигенпрезентирующая клетка; Б — базофил; В — В—лимфоцит; Г — гепатоцит ИЛ —
интерлейкин; ИФ — интерферон; КАГ — чужеродная клетка; Мэ — макрофагэффектор;
Н — нейтрофил; Пл — плазматическая клетка; РОФ — реактанты острой фазы
воспаления; Та — Т—амплификатор (Тх 1); Тк —Т—киллер; Тх – Т—хелпер; ФНО —
фактор некроза опухолей; Э —эозинофил; 1а — молекулы МНС II класса; Ig — иммуноглобулин; Нк — нормальный киллер. |
При
появлении в организме патогенных микроорганизмов, злокачественных клеток, а
также клеток, зараженных вирусами, формируется неспецифическая воспалительная реакция,
направленная на обезвреживание, связывание и удаление чужеродных антигенов. Эта
реакция, названная острофазовым ответом, затрагивает многие системы организма и
осуществляется на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях (рис.
8.57). Организация острой воспалительной реакции носит клеточно—гуморальный
характер, и в ней участвуют гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы),
макрофаги, лимфоциты (клеточные элементы специфического иммунитета), а также
системы комплемента, интерферона, лизоцим, С—реактивный белок, цитокины и
специфические антитела. Дегрануляция тучных клеток и базофилов, приводящая к
появлению в среде ряда биологически активных веществ (гистамин, серотонин,
гепарин и др.), вызывает сокращение гладкой мускулатуры артерий, расширение
капилляров, увеличение их проницаемости для клеточных элементов,
высокомолекулярных веществ и воды. Острая воспалительная реакция протекает в
условиях нарушения функций ЦНС, что проявляется в изменении поведенческих
реакций, возникновении лихорадки, увеличении содержания в крови АКТГ и
стероидных гормонов коры надпочечников.
Специфические
иммунные механизмы у позвоночных основаны на реакциях двух типов: клеточного и
гуморального. Такой дуализм иммунной системы основан на наличии двух популяций
лимфоцитов — Т— и В—клеток. При этом первые отвечают за клеточные реакции,
вторые вырабатывают антитела. Помимо лимфоцитов, в иммунных реакциях участвуют
и другие типы клеток, так называемые вспомогательные клетки, например,
макрофаги. Созревание и дифференцировка лимфоцитов в эффекторные Т— и В—клетки
включает антигеннезависимую и антигензависимую стадии, которые подразделяются
на несколько этапов, причем на каждом из них для клеток характерно появление
определенных антигенов, называемых дифференцировочными. Они
могут служить маркерами процесса дифференцировки.
Существует
также особый генетический аппарат, имеющий важное значение для проявления
иммунного ответа. Главный комплекс гистосовместимости (англ. Major Histocompatibility Complex — МНС) на разном уровне воздействует на иммунные процессы.
В области МНС локализованы так называемые Ir—гены (англ. Immune Response), определяющие интенсивность иммунного ответа на тот или
иной антиген. Благодаря деятельности этого комплекса формируется многообразие
мембранных структур, характерное для клеток конкретного индивидуума и играющее
важную роль в кооперации клеток.
Иммунный ответ клеточного типа
базируется на активности Т—лимфоцитов , часть из которых оказывает
непосредственное воздействие на антиген (например, клетки—киллеры), другие
влияют опосредованно через медиаторы иммунного ответа (лимфокины).
Специфичность клеточного иммунного ответа обеспечивается Т—клеточными
рецепторами. В индукции клеточного иммунного ответа важную роль играют
макрофаги, которые участвуют в презентации антигена и продуцируют факторы,
стимулирующие пролиферацию и дифференцировку T—клеток. Если Т—лимфоцит
присоединил соответствующий антиген, то в присутствии медиаторов иммунного
ответа начинается пролиферация в результате которой возникает клон
специфических T—клеток. В процессе развития иммунного ответа имеют место
сложные кооперативные взаимодействия отдельных субпопуляций Т—лимфоцитов .
Неактивированные В—лимфоциты
синтезируют небольшое количество иммуноглобулинов, которые встраиваются в мембрану
клеток и функционируют в качестве антиген—специфических рецепторов. Синтез
рецепторов и встраивание их в мембрану — это антиген—независимый процесс,
рассматриваемый как этап нормальной дифференцировки В—лимфоцитов. При попадании
антигена в организм происходит его связывание на рецепторах лимфоцитов, что
служит необходимым, но не единственным сигналом к дальнейшей пролиферации и
дифференцировке В—лимфоцитов. В большинстве случаев для индукции иммунного
ответа необходимо взаимодействие нескольких типов клеток: помимо
антителопродуцирующих В—клеток и их предшественников принимают участие
макрофаги и T—лимфоциты.
Первичный иммунный ответ, как правило, протекает в три
этапа: латентная фаза (антитела еще не обнаруживаются), log—фаза (постепенное
увеличение синтеза специфических антител), плато (поддержание максимального
количества циркулирующих антител). По достижении максимального уровня синтез
антител может прекратиться, что ведет к уменьшению их общей концентрации
вследствие катаболизма. Вторичный иммунный ответ, имеющий место при
повторном контакте с антигеном, развивается значительно быстрее. Он
характеризуется короткой латентной фазой, интенсивным антителообразованием и
более высоким максимальным уровнем антител. Существование вторичного иммунного
ответа обусловлено присутствием в организме долгоживущих клеток памяти.
В регуляции иммунного ответа гуморального
типа принимают участие многочисленные факторы. Антитела, появляющиеся в
начале иммунного ответа усиливают продукцию иммуноглобулинов. Антитела, синтезирующиеся
на более поздних сроках иммунного ответа и обладающие большим сродством к антигену,
оказывают ингибирующее действие на синтез иммуноглобулинов. Регуляция иммунного
ответа гуморального типа осуществляется
следующим образом: клетки— хелперы
усиливают синтез антител, затем активируются механизмы, ограничивающие этот процесс. Немаловажную роль при
этом играют генетические факторы.
Антитела продуцируются прежде всего в селезенке, костном
мозге и лимфатических узлах. Затем они попадают в кровь или лимфатические
протоки. Между внутри и внесосудистыми пространствами существует динамическое
равновесие, определяемое проницаемостью для соответствующего иммуноглобулина.
Концентрации IgA и IgE крайне высоки вне
сосудистого русла, так как они секретируются в основном в слизистых оболочках.
При первичном иммунном ответе выработка IgM
значительно опережает по времени синтез IgG, фаза продукции последнего
более продолжительна. При вторичном иммунном ответе IgG синтезируется более
активно. Подобная закономерность прослеживается для иммуноглобулинов в процессе
эволюции позвоночных.
Рыбы и хвостатые земноводные имеют только один класс
иммуноглобулинов, соответствующий высокомолекулярному IgM человека. У лягушек
появляется второй иммуноглобулин с молекулярной массой порядка 180 кДа, который
соответствует Ig—γ кур и наблюдается во всем
филогенетическом ряду от амфибий до птиц. Полагают, что этот иммуноглобулин
является непосредственным предшественником IgA млекопитающих. IgG, IgD и IgE
являются особенностью млекопитающих.
В ходе онтогенеза способность организма к иммунному
ответу на антиген возникает не сразу, а вырабатывается в течение длительного
периода. Сначала организм отвечает иммунными реакциями на ограниченное число
антигенов, постепенно их количество увеличивается. Организм новорожденных
обладает менее выраженной иммунологической компетентностью, чем взрослых.
Развитие иммунных реакций клеточного и гуморального типов в онтогенезе
происходит практически параллельно. При этом решающим фактором для индукции
иммунной реакции служит тип антигена. У плода человека в III триместре
беременности некоторые антигены могут вызывать иммунные реакции клеточного и
гуморального типа. Ответ на другие антигены возможен только после рождения
ребенка. У новорожденных способность к иммунному ответу проявляется в реакции
на прививку БЦЖ (
BCG (Bacillus CalmetteGuerin — бацилла Кальметта—Герена)
— вакцинный штамм микобактерии туберкулеза (Mycobacterium bovis) со
сниженной вирулентностью; применяется для профилактики туберкулеза), которую делают вскоре после
рождения. Первым иммуноглобулином, продуцирующимся в организме человека,
является IgM. К моменту рождения в организме ребенка обнаруживается
определенный уровень IgM. Концентрация IgM достигает уровня взрослого
индивидуума через 12 года, IgG — через 8 лет, IgA — спустя 10 лет.
Между клетками различных субпопуляций Т и В—лимфоцитов
возникают сложные сетевые взаимодействия вида идиотип—антиидиотип,
обусловленные их способностью распознавать не только чужеродные антигенные
детерминанты, но и идиотипические детерминанты самих лимфоцитарных рецепторов.
T—хелперы, T—супрессоры и В—лимфоциты взаимодействуют друг с другом в идиотип—антиидиотипических
реакциях, приводящих к стимуляции либо подавлению
иммунного ответа.
Регуляция пролиферации и дифференцировки в специфические
эффекторы Т— и В—лимфоцитов осуществляется с помощью цитокинов. Цитокины — это
гликопротеины, молекула которых содержит 100200 аминокислотных остатков.
Семейство цитокинов включает интерлейкины (выделено — 15, хорошо изучены функции
у 8), интерфероны, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухолей.
Часть из них продуцируется в организме постоянно, секреция других индуцируется
антигенами. Биологическая активность этих веществ осуществляется через
специфические рецепторы, широко представленные на многих типах клеток.
Цитокины контролируют протекание
иммунных реакций, инициируют формирование воспалительной реакции, участвуют в
элиминации опухолевых клеток, а также оказывают влияние на функциональное
состояние нервной и эндокринной систем.
Между иммунной и нейроэндокринной
системами существуют тесные двусторонние связи, которые определяют формирование
защитных реакций организма на повреждающие воздействия различной природы. В
реализации этих связей важное место принадлежит ИЛ1, обладающему широким
спектром влияний на механизмы резистентности организма. Помимо участия в
системе интраиммунной регуляции ИЛ1 в качестве иммуномедиатора оказывает прямое
влияние на структуры ЦНС. Нейротропные эффекты цитокина включают воздействие (непрямое)
на терморегуляторные центры и индукцию лихорадки, индукцию медленноволнового
сна, аналгетическое действие, снижение аппетита, а также активацию гипоталамо—гипофизарно—адренокортикальной
системы. Реализуемые через цитокины и антитела взаимосвязи между иммунной и
нейроэндокринной системами играют важную роль в механизмах резистентности
организма к различным патологическим факторам.