8.4.2. Участие цитокинов в
регуляции иммунных реакций
Цитокинами принято
называть обширное семейство биологически активных пептидов, обладающих
гормоноподобным действием, обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной,
нервной и эндокринной систем. В отличие от гормонов, поддерживающих
гомеостатический баланс, цитокины обеспечивают ответную реакцию на внедрение
чужеродных тел, иммунное повреждение, а также воспаление, репарацию и
регенерацию. Многие исследователи рассматривают цитокины как «микроэндокринную
систему». Цитокины являются необходимыми медиаторами межклеточного
взаимодействия. Они формируют сеть коммуникационных сигналов между клетками
иммунной системы и клетками других органов и тканей.
Цитокины впервые были описаны как
полипептидные факторы, обусловливающие взаимодействие клеток иммунной системы.
Эти медиаторы, секретируемые лимфоцитами и моноцитами, получили название
соответственно «лимфокины» и «монокины». Позднее, когда было обнаружено, что подобные
или идентичные белковые медиаторы могут секретировать не только
иммунокомпетентные, но и другие клетки, эти молекулы стали называть цитокинами.
В последние годы появился еще один термин «эндогенные иммуномодуляторы»,
объединяющий интерлейкины, лимфокины, монокины, интерфероны, гормоны тимуса,
цитотоксические и супрессорные факторы. Следовательно, последний термин имеет
более широкое смысловое значение, чем понятие «цитокины».
Классификация и общие свойства
цитокинов. Универсальное определение цитокинов отсутствует, тем не
менее они рассматриваются как полипептиды и белки, которые обеспечивают
развитие воспаления и иммунного ответа. Цитокины секретируются не всегда. В
некоторых случаях они могут экспрессироваться на поверхности стимулированных
клеток. Однако независимо от того, секретируются цитокины или только
экспрессируются, все они обладают некоторыми общими свойствами:
— синтезируются в процессе реализации механизмов неспецифического или
специфического иммунитета;
— связываются со специфическими рецепторами
на клетках—мишенях;
— проявляют свою активность при
низких концентрациях (порядка 10—11 моль/л);
— не обладают ферментативной активностью или химической реактивностью;
— действуют опосредованно, изменяя функциональное состояние клеток—мишеней
с помощью вторичных мессенджеров (от англ. messenger — вестник, посыльный);
— оказывают аутокринное (на клетку—продуцент), паракринное (на соседние
с клеткой—продуцентом клетки) и дистантное (на клетки удаленных на значительное
расстояние органов и тканей) действие;
— служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций;
— действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом
вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых
белков);
— образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают
синергическим или антагонистическим действием;
— обладают полифункциональной активностью и перекрывающимися функциями.
Лейкоциты являются источниками цитокинов, в то же время — и мишенью для
них. В связи с этим многие из цитокинов получили название «интерлейкинов».
Классификация цитокинов до определенного времени была бессистемной.
Некоторые из них первоначально назвали по их доминирующему биологическому
действию. С 1976 г., когда был открыт ИЛ2, описано более 20 иммунологически
активных цитокинов, оказывающих различное действие на иммунную систему в
условиях in
vitro. Некоторые
цитокины имеют не интерлейкиновую номенклатуру, а свое первоначальное название,
например, ФНО (фактор некроза опухолей), КСФ (колониестимулирующие факторы), OSM (онкостатин М), LIF (фактор, ингибирующий лейкозные клетки), NGF (фактор роста нервов), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор). Различные цитокины
могут быть сгруппированы в 5 обширных классов, объединенных по их доминирующему
биологическому действию: 1) воспалительные; 2) антивоспалительные; 3) факторы,
вызывающие рост и дифференцировку лимфоцитов; 4) гемопоэтические
колониестимулирующие факторы; 5) факторы, вызывающие рост мезенхимальных
клеток.
В
большинстве случаев регуляторная функция цитокинов осуществляется в местах
проникновения или концентрации патогенных агентов и сводится к вовлечению
клеток близлежащих тканей и крови в процесс элиминации чужеродного агента,
обеспечивая иммунные и воспалительные реакции. В критические моменты, когда
местная воспалительная реакция оказывается несостоятельной, цитокины появляются
в крови и разносятся кровотоком в различные органы и ткани, знаменуя начало
острофазового ответа организма. Иммунный процесс, воспаление и острофазовый
ответ характеризуются множеством хорошо известных проявлений: лихорадкой,
похуданием, сонливостью, потерей аппетита, лейкоцитозом, появлением в крови
белков острой фазы, активацией гипофизадреналовой системы (стрессорная
реакция), болевым синдромом и т. д. Все или большинство из них являются
результатом действия цитокинов.
Механизмы действия цитокинов. Влияние
цитокина осуществляется путем его взаимодействия со специфическим мембранным
рецептором клетки—мишени. В большинстве случаев рецепторы для цитокинов
представлены одной двумя или тремя пептидными или гликопротеидными цепями,
встроенными в клеточную мембрану. При этом цитокин взаимодействует с внешней,
экстрацеллюлярной, частью рецептора. Сигнал о такого рода взаимодействии
передается внутрь клетки интрацеллюлярной частью рецептора, которая обладает
ферментативной активностью. Эффективность действия рецептора зависит от его аффинности,
т. е. от того, какое минимальное количество лиганда необходимо для образования
прочного комплекса и, как следствие, для передачи специфического сигнала внутрь
клетки.
Аффинность
зависит от числа белковых цепей, входящих в состав рецептора. Как известно,
вторая цепь может быть общей у ряда рецепторов с разной специфичностью. Так,
белок gp 130 присутствует в качестве
дополнительной цепи в рецепторах для ИЛ6, OSM и LIF (рис.
8.51). В рецепторах для ИЛ3, ИЛ5 и GMCSF
(колониестимулирующие факторы гранулоцитарно—моноцитарного ряда) роль
дополнительной цепи выполняет белок КН97. С этой особенностью строения
большинства цитокиновых рецепторов связана, по—видимому, так называемая избыточность
действия, когда разные цитокины влияют сходным образом на одну и ту же
клеточную мишень.
Рецепторы цитокинов обнаруживаются
на различных типах клеток. Связывание цитокина с рецептором приводит к экспрессии
генов и последующему синтезу молекул, характерных для данного типа клеток.
Большинство генов могут экспрессироваться под действием нескольких цитокинов,
взаимодействующих со своими индивидуальными клеточными рецепторами. При этом
возможны различные варианты таких взаимодействий:
|
|
|
Рис. 8.51 Участие белка gр130 в формировании
высокоаффинных рецепторов для цитокинов ИЛ6К — рецептор для ИЛ6; OSMR — рецептор для онкостатина М; UFR — рецептор для фактора,
ингибирующего лейкозные клетки. |
синергизм,
суммация, антагонизм. Многие цитокины могут рассматриваться как аутокринные
факторы роста и участвовать в саморегуляции экспрессии своих собственных
рецепторов.
Цитокины играют важную роль в
регуляции иммунных реакций (рис. 8.52). Большинство из них являются
иммуномодуляторами, обладающими стимулирующими функциями. По—прежнему мало
известно об ингибиторах иммунной реакции. Одним из претендентов на эту роль
является семейство трансформирующих факторов роста, продуцируемых макрофагами и
лимфоцитами и способных выполнять функцию антигеннеспецифических супрессорных
молекул (эпидермальный фактор роста — EGF,
трансформирующий фактор роста — TGFα и TGFβ, фактор роста фибробластов — FGF и другие). Такую же функцию выполняет «растворимый
супрессор иммунного ответа» (англ. Soluble
Immune Response Supressor, SIRS),
обладающий способностью ингибировать пролиферацию лимфобластов. Данные о
специфичности действия SIRS и о
клетках, несущих его рецептор, отсутствуют. Сообщалось также об антагонисте
ИЛ1, молекула которого имеет 26% гомологии с ИЛ1β и 14% — с ИЛlα.
Возможным ингибитором пролиферации T—хелперов 1 порядка является ИЛ10, который
подавляет продукцию ИФН—γ и нарушает функцию представления антигенов
макрофагами Tx1. С другой
стороны, тот же самый цитокин индуцирует пролиферацию тимоцитов в присутствии
ИЛ2 и ИЛ4, усиливает экспрессию продуктов МНС II класса на В—лимфоцитах,
является кофактором роста В—лимфоцитов и индуктором выработки иммуноглобулинов.
Имеются данные о подавляющем влиянии на иммунные реакции ИЛ4. Оказалось, что
этот цитокин подавляет экспрессию генов ИЛ1 и ФНО.
Эффекты, вызываемые цитокинами,
чрезвычайно сходны с симптомами, появляющимися у больных с острыми и хроническими
заболеваниями инфекционного происхождения. Это свидетельствует о том, что
цитокины являются ключевыми факторами, регулирующими активность нейронов ЦНС,
утилизацию липидов, проницаемость сосудов, гемопоэз и уровень белков острой
фазы. При местно протекающем воспалении цитокины повышают функциональную
активность макрофагов и гранулоцитов, стимулируют синтез одного из основных
медиаторов воспаления — гистамина, усиливают продукцию факторов свертываемости
крови эндотелиоцитами сосудов, активируют систему остеокластов, стимулируют
выработку набора хондролитических ферментов, способствуют заживлению ран и
формированию рубцовой ткани.
|
|
|
Рис. 8.52 Участие цитокинов в
регуляции иммунных реакций 1 — действие
иммуномодуляторов; 2 —
направление дифференцировки клеток. Остальные обозначения — в тексте. |
