8.4.1. Механизмы ограничения иммунного ответа

Одним из наиболее эффективных механизмов, ограничивающих синтез антител, является механизм отрицательной обратной связи, в основе которого лежит ингибирование иммунной реакции ее продуктом (антителами). Известно, что целые молекулы иммуноглобулинов тормозят иммунный ответ более эффективно, чем их фрагменты. В связи с этим можно полагать, что в данном случае происходит не простое снижение содержания антигена за счет связывания его с антителами. Механизм такого торможения, скорее всего, связан с образованием перекрестных связей между антигеном, молекулой IgG и Fc—рецептором В—лимфоцита. Показано, что IgG обладает тормозящим действием, a IgM усиливает иммунный ответ (рис. 8.48). Поскольку антитела последнего изотипа появляются первыми после введения антигена, то на ранней стадии иммунного ответа им предположительно приписывается усиливающая антителообразование роль. Приведем несколько примеров снижения иммунореактивности под действием антител. Введение анти—D—антител Rh^——матерям предотвращает развитие у них первичной сенсибилизации резус—антигеном в результате беременности. Удаление из кровотока антител методом плазмафореза в ходе иммунного ответа усиливает их синтез, а введение преформированных IgG существенно снижает число антителообразующих клеток, тормозя синтез иммуноглобулинов по механизму обратной связи.

Механизмы ограничения иммунного ответа с участием T—супрессоров. С помощью Тс осуществляется регуляция различных форм гуморального и клеточного иммунитета, в том числе гиперчувствительности замедленного типа а также пролиферации ЦТЛ, Тх и В—клеток. Клетки—супрессоры могут обладать антигенной специфичностью (подавлять иммунный ответ на определенный антиген), а могут быть и антиген—неспецифическими. Активация антиген—специфических.Тс осуществляется с помощью ИТс, имеющих такой же фенотип, как и Тх (CD4⁺). Этот процесс происходит при контакте ИТс с антигеном на поверхности АПК, несущих антигенные детерминанты HLDQ продуктов МНС II класса. Собственно механизм супрессии осуществляется с помощью растворимых факторов, способных подавлять активность как Тх, так и В—клеток или ЦТЛ. Неспецифический Тс вовлекается в угнетение иммунного ответа и под влиянием антигена секретирует неспецифические супрессорные факторы, которые угнетают реакцию поблизости расположенных клеток на антигены. Вероятный механизм взаимодействия различных популяций Тс представлен на рис. 8.49. Адгезивные клетки (макрофаги и дендритные АПК) также могут функционировать в качестве акцепторов для растворимых супрессорных факторов, продуцируемых эффекторными Тс. Связывание этих факторов может приводить к потере антиген—презентирующей способности в связи с блокированием синтеза ИЛ1. Взаимодействуя с антигеном на поверхности АПК, Тс могут регулировать активность Тх, связывающих другие антигенные детерминанты. Подобное взаимодействие,

возможно, лежит в основе так называемой «конкуренции антигенов», при которой один Т—зависимый антиген подавляет иммунный ответ на другой.

Несмотря на достаточно многочисленные исследования, показавшие, что клетки с фенотипом CD8⁺ могут подавлять продукцию антител посредством антиген—специфического секреторного фактора, все попытки получить устойчивую линию Тс, а также получить биохимические и молекулярно—биологические характеристики супрессорного фактора оказались безуспешными. В связи с этим роль Тс в ограничении иммунного ответа кажется сомнительной.

Идиотипические сетевые взаимодействия. Автор гипотезы сетевого взаимодействия, лауреат Нобелевской премии Н. Ерне предположил, что лимфоциты, способные распознавать огромное число разнообразных чужеродных антигенных детерминант, должны распознавать и идиотипические детерминанты самих лимфоцитарных рецепторов. Предполагается, таким образом, существование общего сетевого взаимодействия или набора сетевых взаимодействий идиотип— антиидиотип между лимфоцитами различных Т— и В—субпопуляций (рис. 8.50). Попадание в организм чужеродного антигена неизбежно должно нарушить равновесие сетевых идиотипических взаимодействий, а стремление системы восстановить утраченное равновесие будет естественно ограничивать иммунный ответ. Идиотипические взаимодействия могут сильно влиять на параметры иммунного ответа. Ничтожно малые количества антиидиотипических антител (нанограммы) могут значительно усиливать экспрессию идиотипа при ответе на соответствующий антиген, а большие дозы (микрограммы) вызывают супрессию. Можно полагать, что после удаления антигена из организма идиотип—антиидиотипические взаимодействия не должны играть слишком большой роли в иммунорегуляции. Идиотипическая сеть, вероятно, служит для сохранения иммунного ответа на протяжении

Рис. 8.48 Продукция антител к эритроцитам барана. Усиление образования антител преформированными IgM и, наоборот, подавление — преформированными IgG Мышам за два часа до иммунизации эритроцитами барана (105 клеток) вводили культуральную среду — чистую или содержащую моноклональные IgM или IgG к эритроцитам. СО — стандартное отклонение.
Рис. 8.49 Вероятный механизм взаимодействия идиотип—специфических Т—супрессоров, опосредованного антиген—презентирующей клеткой ТсФ — фактор, вырабатываемый Т—супрессорами.
	Рис. 8.50  Элементы идиотипической сети, в которой антигенные рецепторы, одного лимфоцита взаимно распознают идиотипы рецепторов другого лимфоцита а — анти; Ид — идиотип; Ат1—Ид; Ат2α—аИд, не взаимодействующие с паратопами; Ат2β—аИд, несущие «внутренний образ» антигена и взаимодействующие с паратопами; Ат3—а(аИд).

долгого времени и поддержания клеточной памяти. Наличие Тх, специфичных в отношении общего идиотипа В—клеток памяти, значительно ускоряет образование антител при вторичном иммунном ответе.

Идиотипическая сеть позволяет манипулировать иммунным ответом, в частности при гиперчувствительности, лежащей в основе иммунных заболеваний, аллергии и отторжения трансплантата. Обнаружено, что аутоиммунизация воздействует на собственную идиотипическую сеть более эффективно, чем ксеноиммунные антиидиотипические антитела, распознающие только часть идиотипов. «Вакцинация» животных облученными клетками Т—хелперных линий специфическими к антигенам ткани мозга и щитовидной железы, предотвращает развитие аутоиммунного энцефалита и тиреоидита. Иногда удается предотвратить отторжение крысами линии А трансплантатов от линии В, иммунизируя реципиентов антителами, полученными у крыс А против трансплантационных антигенов крыс В. При этом в результате антиидиотипического ответа происходит супрессия Т—лимфоцитов , распознающих трансплантат своими поверхностными анти—В—рецепторами.

В определенных условиях антиидиотипические антитела могут стимулировать образование антител. Моноклональные антиидиотипические антитела несущие «внутренний образ антигена», можно использовать в качестве заменителя антигена для иммунизации в тех случаях, когда трудно получить сам антиген в достаточном количестве.

Значение генетических факторов. Если в течение ряда поколений скрещивать мышей, ведя отбор на способность давать слабый или сильный гуморальный иммунный ответ, то можно получить две линии животных, одна из которых дает высокие титры антител на любые антигены, другая — относительно низкие. Различия в иммунореактивности обусловлены по меньшей мере десятью разными генетическими локусами. Один или несколько из них определяют поведение макрофагов. Несмотря на то, что обе линии обладают одинаковой скоростью выведения частиц угля или бараньих эритроцитов из кровотока путем фагоцитоза, макрофаги высокореактивной линии оставляют на своей поверхности больше антигена в относительно неизмененной и, видимо, иммуногенной форме, чем макрофаги линии с низкой реактивностью. Мыши с низкой реактивностью более резистентны к заражению бактерией Salmonella typhimurium, чем макрофаги высокореактивных мышей. Таким образом, макрофаги обладают наследственно закрепленной способностью поддерживать гуморальный и клеточный иммунитет.