8.2.2. Внеклеточное уничтожение (цитотоксичность)

Макрофаги и нейтрофилы. Известно, что фагоцитирующие клетки способны уничтожать микроорганизмы и остатки тканей не только внутри, но и вне клетки. Фагоциты при этом не поглощают объект, а взаимодействуют с ним с помощью рецепторов и убивают его. В элиминации опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами, принимают участие не только макрофаги, как это было принято думать, но и нейтрофилы.

Во время антигенной стимуляции фагоцитов резко возрастает поглощение кислорода и в среде появляются его высокореактивные метаболиты. Последние способны повреждать чужеродные клетки сами по себе и в комбинации с некоторыми другими микробицидными факторами, например, с миелопероксидазой. Перекись водорода вместе с миелопероксидазой и системой галогенирования является весьма активным цитотоксическим агентом в отношении опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами. Для осуществления цитотоксических эффектов фагоцитирующие клетки должны быть активированы цитокинами или другими гуморальными факторами неспецифической защиты организма.

Нормальные киллеры. В уничтожении зараженных вирусами и опухолевых клеток участвуют особые элементы иммунной системы — нормальные киллеры (НК). НК— это большие зернистые лимфоциты, которые образуются из полипотентной стволовой кроветворной клетки в костном мозге. После недолгого созревания они появляются в крови, а затем мигрируют в органы лимфоидной системы. Впервые эти клетки были обнаружены в рассасывающихся аденокарциномах молочной железы у мышей. Было показано, что НК обладают цитолитической активностью, направленной против широкого спектра опухолевых клеток—мишеней. НК полностью лишены классической иммунологической специфичности и могут уничтожать любые опухолевые клетки независимо от их органного, генетического и видового происхождения. НК, в отличие от В—лимфоцитов, не имеют встроенных в мембрану иммуноглобулиновых молекул; они не содержат клеточных рецепторов и антигенных детерминант, присущих Т—лимфоцитам.

НК узнают определенные структуры высокомолекулярных гликопротеинов, которые экспрессируются на мембране опухолевых или зараженных вирусами клеток. Благодаря этому НК отличают такие клетки от нормальных. Узнавание клетки—мишени и сближение с ней происходит за счет рецепторов НК. Для лизиса клеток—мишеней с помощью НК необходимы тесные межклеточные контакты.

В результате тесного межклеточного взаимодействия между клеткой—мишенью и НК последний активируется и выбрасывает содержимое своих гранул в узкую межклеточную щель, возникающую при контакте клеток. Возможно что главная роль в последующем киллинге клетки—мишени принадлежит перфорину, или цитолизину, который может встраиваться в мембрану клетки—мишени с образованием трансмембранной поры. В пользу такого предположения говорят данные о том, что антитела к перфорину подавляют цитолиз клеток—мишеней с помощью НК. Гранулы НК содержат сериновые протеиназы, миелопероксидазу, перекись водорода, а также лимфотоксин, который путем экзоцитоза проникает в клетку—мишень и вызывает повреждение ядра. Повреждения клетки сопровождаются нарушением ее водно—солевого гомеостаза и приводят к ее лизису. НК способны неоднократно осуществлять свое цитотоксическое действие.

Эозинофилы. Полиморфноядерные «двоюродные братья» нейтрофилой — эозинофилы — содержат в отличие от последних гранулы, интенсивно окрашивающиеся кислыми красителями. Эозинофилы обладают цитотоксическим действием на многие паразитические формы, в том числе на крупных паразитических червей типа гельминтов, которые не могут быть фагоцитированы.

(Эозинофилы человека содержат примерно 200 гранул на клетку, большинство из которых, как показали электронномикроскопические исследования имеют в диаметре 0,9—1,3 мкм. Зрелые эозинофилы содержат также гранулы меньшего размера со средним диаметром 0,05—0,5 мкм. На поверхности эозинофилов имеются рецепторы к некоторым антителам, особенно IgG и IgE классов. Активация этих рецепторов приводит к мощному усилению дыхания, сопровождающемуся выработкой значительных количеств токсических метаболитов кислорода. При антигенной стимуляции эозинофилы продуцируют довольно много перекиси водорода. Прикрепляясь к паразиту, эозинофилы локально освобождают содержимое гранул и даже вводят его непосредственно в цитоплазму клеток. В случае гельминтозов токсический эффект наблюдается через 6—18 ч после фиксации эозинофилов на паразитическом черве. Помимо активных метаболитов кислорода важную роль в осуществлении цитотоксического действия эозинофилов, вероятно, играют катионные белки, которые «протыкают» мембрану клетки—мишени подобно перфорину НК.