6.9.
ГОРМОНОПОЭЗ И ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ТРАНСДУКЦИИ ГОРМОНАЛЬНОГО СИГНАЛА
По химической структуре молекул гуморальные агенты
весьма разнообразны. Их основные группы представлены аминокислотами или
производными аминокислот (например, производные триптофана — индоламины,
тирозина — йодтиронины), белками и пептидами (гормоны гипофиза), а также
производными липидов (стероиды, ненасыщенные жирные кислоты и их метаболиты).
Функции гормонов могут также выполнять моноамины, глюкоза ионизированный
кальций, супероксид кислорода, оксиды азота и углерода, АТФ и другие вещества.
В зависимости от структуры молекулы и типа ткани пути гормонопоэза одного
гормона и уровни его регуляции могут различаться. Для белков и пептидов этапы
представлены экспрессией гена, синтезом и процессингом мРНК, синтезом молекулы
предшественника гормона и выведением молекулы из клетки. Комплекс вне— и
внутриклеточных факторов может определить уровень экспрессии гена
соответствующего гормона (полной или селективной) через активацию
транскрипционных факторов, регуляцию сборки комплекса инициации транскрипции
гена и т. д.
«Точкой
приложения» действия вне— и внутриклеточных факторов, определяющих быстрое
изменение секреции гормона, является механизм везикулярного и невезикулярного
экзоцитоза. Первый из них зависит от уровня ионов Са2+ в цитоплазме
и цистернах Гольджи, второй — от трансмембранного градиента рН. «Упаковка»
молекул гормона (чаще препро— или прогормона) в экзоцитозные везикулы
происходит при участии Са2+, Са—связывающих белков секрето— и
хромогранинов, частично попадающих с прогормоном в одну и ту же
везикулу. Эти полифункциональные кислые белки связывают также протеазы
осуществляющие протеолиз прогормона с образованием активной формы гормона
уже в экзоцитозной везикуле, транспортируемой к плазмалемме.
Поскольку транспорт
секреторных гранул везикул идет за Счет гидролиза ГТФ встроенными в их мембрану
мономерами ГТФ—связывающими белками то возможна также регуляция гормональных
молекул посредством изменения конфигурации ГТФ в клетке. Увеличение выхода Са2+
из того или иного депо под влиянием внеклеточного фактора может суммироваться с
предшествующим пиком свободного Са2+. Этим объясняется вероятностный
характер выделения гормона из клетки под влиянием одного и того же лиганда.
Гормон, синтезируемый в
клетке, может выделяться и другим способом невезикулярно. Так, для трансформирующего
фактора роста альфа, эпидермального фактора роста и фактора некроза опухолей
известно, что невезикулярное выделение гормона происходит путем протеолиза
молекул предшественников, которые встраиваются как интегральные белки в
плазмалемму.
Процессинг гормона в большинстве случаев не
заканчивается на клеточном уровне. В сосудах протеазы плазмы крови осуществляют
каскадный протеолиз молекул белковых и пептидных гормонов. Наличие энзимов и
протеолиз молекулы гормона как лиганда в сосудистой системе указывает на
сходство последней с громадной синаптической щелью, где эндокриноцит железы
является аналогом пресинаптической структуры, а клетки органа—мишени с
соответствующими рецепторами — постсинаптической. Поскольку эндотелий и другие
ткани сосуда выделяют энзимы и собственные гормоны, осуществляют
трансэпителиальный транспорт веществ, сосуд представляет собой также
функциональную аналогию протока эндокринных желез, не обладающих собственной
протоковой системой (гипофиз, щитовидная железа).
В
плазме крови протеолиз молекулы может быть заблокирован специальными
субъединицами гормона, защищающими его активный центр (например, в молекуле фактора
роста нервов), или белками—транспортерами. Последние синтезируются в печени
и транспортируют йодсодержащие гормоны щитовидной железы, стероиды и некоторые
белковые гормоны. Помимо того, возможен синтез гормона и его транспортера в
одной клетке. Например, гормон окситоцин и белок—носитель нейрофизин
кодируются разными экзонами одного гена и синтезируются в одних
окситоцинергических нейросекреторных клетках гипоталамуса. Белки—носители можно
рассматривать и как депо соответствующих гормонов в плазме крови, т. к. они
гомеостатируют оптимальный уровень активной формы гормона в сосудистом русле. В
ликворе протеазы отсутствуют, поэтому структура и активность нейропептидов в
нем сохраняется дольше, нежели в плазме крови.
Образование
гормонов липидной природы происходит с участием липидов мембран: холестерина,
ненасыщенных жирных кислот и их метаболитов. В стероидогенных тканях (коре
надпочечников) дальнейший синтез осуществляется под влиянием стероидных гидроксилаз,
специфичных для определенных групп гормонов. В этом случае в митохондриях
осуществляется энзимозависимое превращение холестерола в прегненолон, а
затем в прогестерон. Последний относится к гестагенам (или прогестинам)
и является прогормоном для глюко— и минералокортикоидов, андрогенов и
эстрогенов. Синтез гормонов каждой из групп осуществляется под влиянием
определенных ферментов, характерных для соответствующего типа
гормонпродуцирующих клеток надпочечников или гонад.
Исключительная
роль в гормонопоэзе отводится арахидоновой кислоте. Она выделяется
фосфолипазами из фосфолипидов мембраны и молекулы диацилглицерола. В
иммунокомпетентных клетках метаболизм арахидоновой кислоты идет последовательно
с образованием группы эндоперекисей классических простагландинов.
Ключевым энзимом этого пути метаболизма арахидоновой кислоты является 5—циклогеназа.
Считается, что арахидоновая кислота и ее производные являются по преимуществу
парагормонами, однако в плазме крови простагландины могут также транспортироваться
специфическими анионными белками.
В
эндокриноцитах, клетках эпителия, иммуннокомпетентных клетках возможен синтез и
выделение Одновременно нескольких веществ. Так, β—клетками поджелудочной
железы секретируются инсулин, ГАМК и ряд пептидных гормонов. В G—клетках
желудка — гастрин, кортикотропин, гормон роста и пролактин.
Известная Са2+— и потенциал—зависимость экзоцитоза этих гормонов
позволяет по аналогии с нейронами говорить о существовании феномена
«когормонов» и для гормон—продуцирующих клеток.