http://www.diagnos-online.ru/zabol/zabol-110.html про язвенный колит.

 

 

Неспецифический язвенный колит.

 

С.В. Бельмер, Н.Е. Щиголева, Л.В. Бубнова.

Кафедра детских болезней № 2 педиатрического факультета

с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, РГМУ.

 

Неспецифический язвенный колит (НЯК) в настоящее время перестал относиться редким для детского возраста заболеваниям, как это считалось ранее. Последние десятилетия характеризуются быстрым ростом числа таких больных. Заболеваемость НЯК среди детей в Европе составляет 1,5-2 ребенка на 100000 населения в год, а среди детей Великобритании достигает 6,8 на 100000 детей в год. НЯК встречается у детей всех возрастных групп, однако пик заболеваемости приходится на подростковый и юношеский возраст. В последние годы отмечается тенденция к росту частоты манифестации НЯК в более раннем возрасте, увеличивается также доля тяжелых тотальных форм.

Причины, вызывающие НЯК, остаются неизученными. До настоящего времени связать возникновение болезни с каким-либо одним фактором не удается и признается многофакторный характер этиологии НЯК. Факторы внешней среды (вирусы, бактерии, продукты питания, нервно-психические перегрузки и т.п.) рассматриваются как триггеры, вызывающие цепную реакцию патологического процесса у лиц с генетической предрасположенностью иммунной системы. Нарушения иммунной регуляции приводят к аутоиммунному процессу, обусловливающему местное повреждение ткани и развитие локального воспаления с последующим системным ответом. Хотя конкретные гены, предрасполагающие к НЯК, не идентифицированы, в ряде современных исследований сообщается, что генетический дефект может локализоваться во 2, 6 и 7 хромосомах. Обнаружена также связь между локусами HLA DR2 и, возможно, DR3, DQ2 главного комплекса гистосовместимости HLA и развитием НЯК.

При изучении аутоиммунных механизмов НЯК показано, что приблизительно у 70% больных с язвенным колитом выявляются особые формы антинейтрофильных антител (АТ) - перинуклеарные антинейтрофильные АТ (p-ANCA), направленные против специфического аутоантигена, гистона H1. У больных с НЯК выделены АТ к специфическому белку с молекулярной массой 40kDa из группы тропомиозинов, входящему в состав цитоскелета мембраны клеток толстой кишки, желчных протоков, кожи, суставов и глаз. Он является потенциальным аутоантигеном и наличие к нему АТ подтверждает аутоиммунный характер заболевания.

Цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухолей и интерфероны), опосредуя иммунологические реакции, во многом определяют характер течения заболевания. Цитокины представляют собой группу полипептидов или белков, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. На уровне организма цитокины осуществляют связь между  иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами, обеспечивая координацию и регуляцию защитных реакций. Цитокины являются полипептидами или белками с молекулярной массой от 5 до 50 kDa. Большинство цитокинов не синтезируется клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Одним из наиболее сильных индукторов синтеза цитокинов служат компоненты клеточных стенок бактерий: липополисахариды, пептидогликаны и мурамилдипептиды. Продуцентами провоспалительных цитокинов являются, в основном, моноциты, макрофаги, Т-клетки и др. клетки. В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяют на две группы: провоспалительные (Интерлейкин [IL]-1, IL-6, IL-8, фактор некроза опухоли [TNF]-α, интерферон [IFN]-γ) и противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, фактор роста опухоли [TGF]-β).

При хронических неспецифических воспалительных заболеваниях толстой кишки (НЯК, болезнь Крона) не идентифицированный пока антиген представляется эпителиальным клеткам кишечника или клеткам собственной пластинки. После контакта с лимфоцитами собственной пластинки с помощью молекул адгезии под влиянием IL-1 происходят активация Т-хелперов и макрофагов, а также адгезия гранулоцитов к эндотелию и переход в собственную пластинку. Освобождение IL-2 активирует цитотоксические Т-клетки и В-лимфоциты. С участием других лимфокинов происходит активация макрофагов. В-лимфоциты, макрофаги и гранулоциты вырабатывают большое число медиаторов воспаления и веществ, токсичных для клеток (лейкотриены, радикалы кислорода, эластазы, коллагеназы, протеазы, факторы комплемента). Вместе с цитотоксическими Т-лимфоцитами и продуктами секреции активированных тучных клеток (гистамин, протеазы) они способствуют развитию воспалительных изменений в слизистой оболочки.

По нашим данным при НЯК у детей в период обострения повышается уровень провоспалительных цитокинов IL-1-альфа (примерно в 5 раз) ИЛ-8 (в 9-10 раз) при НЯК и БК. В период ремиссии, при угасании процесса уровни провоспалительных цитокинов снижаются, но нормальных значений они, тем не менее, не достигают. Уровень IL-1-альфа в сыворотке крови можно считать маркером тяжести НЯК. Так как и IL-1 и IL-8 характеризуют функцию макрофагов, можно считать, что при НЯК имеет выраженная их стимуляция, которая не исчезает даже в период клинической ремиссии. По данным литературы при НЯК у взрослых также повышаются уровни IL-4, IL-6 и TNF, которые определяют активацию В-лимфоцитов и продукцию антител.

Накоплены убедительные данные об участии в патогенезе развития НЯК инфекционных агентов. Предполагается, что продуцируемый рядом бактерий сульфид водорода блокирует метаболизм короткоцепочечных жирных кислот, в частности, масляной кислоты, что ведет к нарушению энергообеспечения тканей слизистой оболочки толстой кишки и гибели эпителия. Бактероиды могут оказывать прямое повреждающее воздействие на слизистую оболочку кишки. Энтеропатогенная кишечная палочка может ингибировать продукцию ряда цитокинов, что приводит к торможению миграции макрофагов, задержке миграции лейкоцитов, бласттрансформации лимфоцитов. Некоторые штаммы E.coli способны индуцировать также синтез АТ к слизистой оболочке толстой кишки. Вирус кори может персистировать в лимфоидной ткани кишки, поражая мелкие сосуды эндотелия и индуцировать развитие васкулита.

Сопутствующие НЯК артриты, гепатиты, дерматиты, увеиты, связывают с патогенным действием системы комплемента. Ее компоненты откладываются в подслизистых кровеносных сосудах и вокруг язв. Ряд авторов рассматривает компоненты системы комплемента как регуляторы интенсивного иммунного ответа.

В настоящее время существуют различные варианты классификации НЯК, в которых выделяются его различные формы - по тяжести, характеру течения, фазности процесса и преимущественному поражению различных отделов толстой кишки.

О.А. Каньшиной (1986 г.) предложена следующая классификация НЯК у детей.

- Фаза болезни: активная, ремиссия.

- Протяженность поражения толстой кишки: сегментарный колит, тотальный колит.

- Форма болезни: легкий колит, среднетяжелый колит, тяжелый колит.

- Течение болезни: острое и хроническое, непрерывное или рецидивирующее.

Возможны два варианта начала заболевания: постепенное и острое. При постепенном начале клиническая картина развивается в течение 1-3 месяцев, а в некоторых случаях - в течение нескольких лет. Основным симптомом является выделение крови и слизи при оформленном или кашицеобразном стуле. В случае острого начала клиническая картина развивается в течение нескольких суток. По данным литературы у взрослых такое начало отмечается в среднем у 7% больных, у детей такое начало заболевания наблюдается в 30% случаев.

По мнению О.А. Каньшиной (1986) тяжесть состояния ребенка с НЯК определяется частотой стула, количеством крови в стуле, увеличением СОЭ, степенью анемии и эндоскопической активностью процесса. Согласно этим критериям, легкая форма характеризуется следующими особенностями: частота стула 3-4 раза в сутки, кровь в стуле в виде прожилок или отдельных сгустков, СОЭ - 20-30 мм/ час, небольшое снижение гемоглобина, умеренно выраженной эндоскопической активностью. При среднетяжелой форме частота стула составляет 5-8 раз в сутки, наблюдаются значительная примесь крови в стуле, субфебрильная температура, схваткообразные боли в животе, СОЭ 25-50 мм/час, гемоглобин 40-50 ед, более выражена эндоскопическая активность. При тяжелой форме частота стула увеличивается до 8-10 раз в сутки и чаще, отмечается обильная примесь крови в стуле, интенсивные схваткообразные боли в животе, повышение температуры до фебрильных цифр, СОЭ 30-60 мм/час, гемоглобин ниже 40 ед., эндоскопическая активность выражена в максимальной степени.

Рецидивирующее течение НЯК характеризуется периодами обострения и ремиссии, которая достигается в течение 6 месяцев после первой атаки и длится более 4 месяцев. Частота рецидивирующего течения язвенного колита у взрослых по данным различных авторов колеблется от 67% до 95%, а у детей - от 38% до 68,1% случаев. При непрерывном течении через 6 месяцев после первой атаки ремиссия не наступает и наблюдается прогрессирующее, стационарное или регрессирующее течение заболевания.

Возраст манифестации НЯК обычно колеблется от 8 до 16 лет, однако средняя длительность заболевания на момент поступления – составляет 12 месяцев. Поздняя диагностика НЯК объясняется некоторыми особенностями клинической картины у детей, в частности, нередким отсутствием крови в стуле, симптома, который обычно считается ведущим клиническим признаком заболевания. Более короткий срок верификации диагноза у больных старше 15 лет связан с тем, что клиническая симптоматика НЯК в этой возрастной группе мало отличается от таковой у взрослых пациентов.

В целом для всех возрастных групп характерно хроническое течение НЯК (88% больных), однако у детей моложе 10 лет острое течение заболевания встречается чаще, чем в более старшем возрасте. Среди больных с хроническим течением заболевания в 64% случаев отмечается хроническое непрерывное течение язвенного колита.

Большинство детей с НЯК имеет тотальное поражение толстой кишки. Однако у детей моложе 10 лет тотальное поражение толстой кишки отмечается чаще, чем в более старшем возрасте. Среди детей младше 10 лет практически отсутствуют пациенты с левосторонним поражением толстой кишки, а больные с дистальным колитом составляют всего 7%.

Ведущими клиническими симптомами НЯК являются хроническая диарея с выделением крови, боли в животе, потеря веса, астенический синдром. Частота и выраженность клинических проявлений НЯК в большой степени определяется возрастом пациентов. Так, жидкий стул характерен для всех возрастных групп, но у детей младше 7 лет он наблюдается реже. Та же тенденция отмечается и в отношении дефицита веса. Кровопотеря у этих больных минимальна, кровь в стуле нередко отсутствует. Возрастных отличий по частоте болевого синдрома нет, а астенический синдром в большей степени характерен для детей старше 10 лет. Повышение температуры тела наблюдается примерно у 40% больных независимо от возраста.

Для больных старшего возраста, особенно среди детей старше 15 лет, характерна более высокая частота сегментарных форм. У большинства больных этой группы отмечается умеренная кровопотеря. У этих пациентов течение НЯК может характеризоваться не только отставанием физического развития с дефицитом массы, но и отставанием роста.

Аутоиммунные проявления НЯК (узловатая эритема, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунные артрит, тиреоидит) у детей встречаются относительно редко (примерно у 4% больных), и как правило, в возрасте старше 10 лет. Неаутоиммунные осложнения НЯК наблюдаются почти у 60% больных детей, при этом наиболее часто встречается железодефицитная анемия (у 34% больных). Такие осложнения, как токсическая дилатация толстой кишки, перфорация толстой кишки встречаются относительно редко. Массивные кишечные кровотечения, по нашим данным, отмечаются у 9% больных.

НЯК может стать причиной развития рака толстой кишки у 1,5% больных. Для этих пациентов характерны: поздняя верификация диагноза (через 5 и 6 лет от начала заболевания), тотальное поражение толстой кишки, хроническое непрерывное течение язвенного колита, достижение на фоне лечения только клинической, а не клинико-эндоскопической ремиссии.

Наибольшее диагностическое значение при НЯК у детей имеет эндоскопическое и гистологическое обследование. Показатели СОЭ, уровня гемоглобина и альбумина крови, количества лейкоцитов малоинформативны, так как их изменения наблюдаются менее чем у 50% больных.

Рентгенологическое обследование наиболее информативно у пациентов старше 15 лет, так как в этой группе больных рентгенологические признаки НЯК наблюдаются в 93% случаев.

При фиброколоноскопии (ФКС) выявляются полиморфизм макроскопических изменений: повышенная кровоточивость слизистой оболочки, отсутствие сосудистого рисунка, эрозии, язвы, воспалительные полипы (псевдополипы), зернистость слизистой. Однако ведущими эндоскопическими маркерами НЯК во всех возрастных группах являются повышенная контактная кровоточивость и отсутствие сосудистого рисунка.

При изучении биопсийного материала слизистой оболочки толстой кишки у детей с НЯК среди многих гистологических параметров, характеризующих изменения в слизистой оболочке от покровного эпителия до подслизистого слоя, наиболее информативными являются следующие признаки: воспалительная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки, встречающаяся у 100% больных, нарушение конфигурации крипт с расширением их просвета и уменьшение числа бокаловидных клеток крипт.

Таким образом, диагностика НЯК у детей должна строится следующим образом.

НЯК следует исключать при наличии следующих симптомов:

·        Жидкий стул с кровью (особенно, более 3-х раз в сутки, длительностью более 2 недель)

·        Боли в животе

·        Потеря веса

Дополнительными признаками могут быть периодические повышения температуры тела, астенический синдром.

Для подтверждения диагноза следует провести колоноскопию с биопсией слизистой оболочки толстой кишки и обязательным досмотром терминального отдела подвздошной кишки. Биопсия проводится в области видимых изменений или (предпочтительно) посегментная (из 7 отделов), что определяется техническими возможностями.

Эндоскопическими признаками НЯК являются:

·        отсутствие сосудистого рисунка слизистой оболочки

·        повышенная контактная кровоточивость.

Наличие язвенных или эрозивных дефектов слизистой оболочки подтверждает диагноз, но не являются обязательными

Гистологически для НЯК характерны следующие признаки:

·        лимфо-плазмацитарная инфильтрация,

·        нарушенная архитектоника крипт

·        уменьшение числа бокаловидных клеток.

В сомнительных случаях целесообразно назначение лечения сульфасалазином на 2 месяца с последующим динамическим наблюдением и повторным обследованием. У больных с НЯК отмечается улучшение состояния на фоне лечения, однако после его отмены могут возникать обострения.

Лечение.

При лечении детей с НЯК в остром периоде рекомендуется постельный режим и щадящая диета с исключением молочных продуктов. Основными медикаментозными средствами являются аминосалицилаты, глюкокортикоидные гормоны, а также цитостатические препараты. При безуспешности консервативной терапии больным с НЯК проводится хирургическое лечение с резекцией пораженного участка толстой кишки.

Аминосалицилаты представлены как относительно старым препаратом сульфасалазином, так и более современными препаратами 5-аминосалициловой кислоты (салофальк, пентаса). Действующим началом во всех случаях является 5-аминосалициловая кислота (месалазин), которая при использовании сульфасалазина образуется в толстой кишке с участием кишечной микрофлоры, а при применении современных препаратов доставляется к месту действия в таблетках, покрытых рН-чувствительной оболочкой, в капсулах, суппозиториях или клизмах. Последние применяются для лечения дистальных колитов. Эффективность современных препаратов несколько выше сульфасалазина, кроме того, значение имеет и меньшее число побочных действий при применении чистой 5-аминосалициловой кислоты, в частности, токсического влияния на печень. К сожалению, стоимость препаратов 5-аминосалициловой кислоты достаточно высока.

Алгоритм выбора тактики лечения НЯК представляется следующим образом:

Лечение обострения.

Легкая степень атаки - сульфасалазин 40-60 мг/кг массы тела в сутки или месалазин в эквивалентных дозах.

Средняя степень тяжести атаки - сульфасалазин 60-100 мг/кг массы тела в сутки или эквивалентные дозы месалазина. При отсутствии эффекта в течение 2 недель назначается преднизолон в дозе 1-1,5 мг/кг массы тела.

Тяжелая атака у детей младше 10 лет - сульфасалазин 60-100 мг/кг массы тела в сутки или эквивалентные дозы месалазина. При отсутствии эффекта в течение 2 недель назначается преднизолон в дозе 1-1,5 мг/кг массы тела.

Тяжелая атака у детей 10 лет и старше лечится преднизолоном в дозе 1,5 мг/кг массы тела.

Лечение дополняется ректальным назначением салофалька или кортикостероидов (в клизмах или суппозиториях) при наличии выраженных воспалительных изменений в дистальном отделе толстой кишки.

Лечение максимальными дозами аминосалицилатов проводится в течение 4 месяцев с последующим переходом на поддерживающую терапию.

Лечение преднизолоном проводится не менее 6 недель с последующим снижением дозы (по 5 мг 1 раз в 10 дней) и переходом на поддерживающую терапию.

При неэффективности в течение 4 недель преднизолона следует решить вопрос о назначении цитостатической терапии или хирургическом лечении.

Поддерживающая терапия проводится сульфасалазином или месалазином (половина от назначенной терапевтической дозы) длительным курсом или преднизолоном по интермиттирующей схеме в зависимости от первоначальной терапии.

Если в течение 2-х лет не достигается эндоскопическая ремиссия следует решить вопрос о целесообразности хирургического лечения.

Предлагаемый алгоритм выбора лечения в острый период НЯК представлен ниже в виде схемы.