С.В. Бельмер,
Н.Е. Щиголева, Л.В. Бубнова.
Кафедра детских
болезней № 2 педиатрического факультета
с курсом
гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, РГМУ.
Неспецифический язвенный колит (НЯК) в
настоящее время перестал относиться редким для детского возраста
заболеваниям, как это считалось ранее. Последние десятилетия характеризуются
быстрым ростом числа таких больных. Заболеваемость НЯК среди детей в
Европе составляет 1,5-2 ребенка на 100000 населения в год, а среди детей
Великобритании достигает 6,8 на 100000 детей в год. НЯК встречается у
детей всех возрастных групп, однако пик заболеваемости приходится на
подростковый и юношеский возраст. В последние годы отмечается тенденция к
росту частоты манифестации НЯК в более раннем возрасте, увеличивается
также доля тяжелых тотальных форм.
Причины,
вызывающие НЯК, остаются неизученными. До настоящего времени связать
возникновение болезни с каким-либо одним фактором не удается и признается
многофакторный характер этиологии НЯК. Факторы внешней среды (вирусы,
бактерии, продукты питания, нервно-психические перегрузки и т.п.)
рассматриваются как триггеры, вызывающие цепную реакцию патологического
процесса у лиц с генетической предрасположенностью иммунной системы.
Нарушения иммунной регуляции приводят к аутоиммунному процессу,
обусловливающему местное повреждение ткани и развитие локального
воспаления с последующим системным ответом. Хотя конкретные гены,
предрасполагающие к НЯК, не идентифицированы, в ряде современных
исследований сообщается, что генетический дефект может локализоваться во
2, 6 и 7 хромосомах. Обнаружена также связь между локусами HLA DR2 и,
возможно, DR3, DQ2 главного комплекса гистосовместимости HLA и развитием
НЯК.
При
изучении аутоиммунных механизмов НЯК показано, что приблизительно у 70%
больных с язвенным колитом выявляются особые формы антинейтрофильных антител
(АТ) - перинуклеарные антинейтрофильные АТ (p-ANCA), направленные против
специфического аутоантигена, гистона H1. У больных с НЯК выделены АТ к
специфическому белку с молекулярной массой 40kDa из группы тропомиозинов,
входящему в состав цитоскелета мембраны клеток толстой кишки, желчных
протоков, кожи, суставов и глаз. Он является потенциальным аутоантигеном
и наличие к нему АТ подтверждает аутоиммунный характер заболевания.
Цитокины (интерлейкины, фактор
некроза опухолей и интерфероны), опосредуя иммунологические реакции, во
многом определяют характер течения заболевания. Цитокины представляют
собой группу полипептидов или белков, участвующих в формировании и
регуляции защитных реакций организма. На уровне организма цитокины
осуществляют связь между иммунной,
нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами, обеспечивая
координацию и регуляцию защитных реакций. Цитокины являются полипептидами
или белками с молекулярной массой от 5 до 50 kDa. Большинство цитокинов
не синтезируется клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа.
Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм
патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Одним из
наиболее сильных индукторов синтеза цитокинов служат компоненты клеточных
стенок бактерий: липополисахариды, пептидогликаны и мурамилдипептиды.
Продуцентами провоспалительных цитокинов являются, в основном, моноциты,
макрофаги, Т-клетки и др. клетки. В зависимости от воздействия на
воспалительный процесс цитокины подразделяют на две группы:
провоспалительные (Интерлейкин [IL]-1, IL-6, IL-8,
фактор некроза опухоли [TNF]-α, интерферон [IFN]-γ)
и противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10,
фактор роста опухоли [TGF]-β).
При хронических неспецифических воспалительных
заболеваниях толстой кишки (НЯК, болезнь Крона) не идентифицированный
пока антиген представляется эпителиальным клеткам кишечника или клеткам
собственной пластинки. После контакта с лимфоцитами собственной пластинки
с помощью молекул адгезии под влиянием IL-1 происходят активация
Т-хелперов и макрофагов, а также адгезия гранулоцитов к эндотелию и
переход в собственную пластинку. Освобождение IL-2 активирует
цитотоксические Т-клетки и В-лимфоциты. С участием других лимфокинов
происходит активация макрофагов. В-лимфоциты, макрофаги и гранулоциты
вырабатывают большое число медиаторов воспаления и веществ, токсичных для
клеток (лейкотриены, радикалы кислорода, эластазы, коллагеназы, протеазы,
факторы комплемента). Вместе с цитотоксическими Т-лимфоцитами и
продуктами секреции активированных тучных клеток (гистамин, протеазы) они
способствуют развитию воспалительных изменений в слизистой оболочки.
По нашим данным при НЯК у детей в
период обострения повышается уровень провоспалительных цитокинов IL-1-альфа
(примерно в 5 раз) ИЛ-8 (в 9-10 раз) при НЯК и БК. В период ремиссии, при
угасании процесса уровни провоспалительных цитокинов снижаются, но
нормальных значений они, тем не менее, не достигают. Уровень IL-1-альфа
в сыворотке крови можно считать маркером тяжести НЯК. Так как и IL-1
и IL-8
характеризуют функцию макрофагов, можно считать, что при НЯК имеет
выраженная их стимуляция, которая не исчезает даже в период клинической
ремиссии. По данным литературы при НЯК у взрослых также повышаются уровни
IL-4,
IL-6 и TNF,
которые определяют активацию В-лимфоцитов и продукцию антител.
Накоплены
убедительные данные об участии в патогенезе развития НЯК инфекционных
агентов. Предполагается, что продуцируемый рядом бактерий сульфид
водорода блокирует метаболизм короткоцепочечных жирных кислот, в
частности, масляной кислоты, что ведет к нарушению энергообеспечения
тканей слизистой оболочки толстой кишки и гибели эпителия. Бактероиды
могут оказывать прямое повреждающее воздействие на слизистую оболочку
кишки. Энтеропатогенная кишечная палочка может ингибировать продукцию
ряда цитокинов, что приводит к торможению миграции макрофагов, задержке
миграции лейкоцитов, бласттрансформации лимфоцитов. Некоторые штаммы
E.coli способны индуцировать также синтез АТ к слизистой оболочке толстой
кишки. Вирус кори может персистировать в лимфоидной ткани кишки, поражая
мелкие сосуды эндотелия и индуцировать развитие васкулита.
Сопутствующие
НЯК артриты, гепатиты, дерматиты, увеиты, связывают с патогенным
действием системы комплемента. Ее компоненты откладываются в подслизистых
кровеносных сосудах и вокруг язв. Ряд авторов рассматривает компоненты
системы комплемента как регуляторы интенсивного иммунного ответа.
В
настоящее время существуют различные варианты классификации НЯК, в которых
выделяются его различные формы - по тяжести, характеру течения, фазности
процесса и преимущественному поражению различных отделов толстой кишки.
О.А.
Каньшиной (1986 г.) предложена следующая
классификация НЯК у детей.
- Фаза
болезни: активная, ремиссия.
-
Протяженность поражения толстой кишки: сегментарный колит, тотальный
колит.
- Форма
болезни: легкий колит, среднетяжелый колит, тяжелый колит.
- Течение
болезни: острое и хроническое, непрерывное или рецидивирующее.
Возможны
два варианта начала заболевания: постепенное и острое. При постепенном
начале клиническая картина развивается в течение 1-3 месяцев, а в
некоторых случаях - в течение нескольких лет. Основным симптомом является
выделение крови и слизи при оформленном или кашицеобразном стуле. В случае
острого начала клиническая картина развивается в течение нескольких
суток. По данным литературы у взрослых такое начало отмечается в среднем
у 7% больных, у детей такое начало заболевания наблюдается в 30% случаев.
По мнению
О.А. Каньшиной (1986) тяжесть состояния ребенка с НЯК определяется
частотой стула, количеством крови в стуле, увеличением СОЭ, степенью
анемии и эндоскопической активностью процесса. Согласно этим критериям,
легкая форма характеризуется следующими особенностями: частота стула 3-4
раза в сутки, кровь в стуле в виде прожилок или отдельных сгустков, СОЭ -
20-30 мм/ час, небольшое снижение гемоглобина, умеренно выраженной
эндоскопической активностью. При среднетяжелой форме частота стула
составляет 5-8 раз в сутки, наблюдаются значительная примесь крови в
стуле, субфебрильная температура, схваткообразные боли в животе, СОЭ
25-50 мм/час, гемоглобин 40-50 ед, более выражена эндоскопическая
активность. При тяжелой форме частота стула увеличивается до 8-10 раз в
сутки и чаще, отмечается обильная примесь крови в стуле, интенсивные
схваткообразные боли в животе, повышение температуры до фебрильных цифр,
СОЭ 30-60 мм/час, гемоглобин ниже 40 ед., эндоскопическая активность
выражена в максимальной степени.
Рецидивирующее
течение НЯК характеризуется периодами обострения и ремиссии, которая
достигается в течение 6 месяцев после первой атаки и длится более 4
месяцев. Частота рецидивирующего течения язвенного колита у взрослых по
данным различных авторов колеблется от 67% до 95%, а у детей - от 38% до 68,1%
случаев. При непрерывном течении через 6 месяцев после первой атаки
ремиссия не наступает и наблюдается прогрессирующее, стационарное или
регрессирующее течение заболевания.
Возраст
манифестации НЯК обычно колеблется от 8 до 16 лет, однако средняя длительность
заболевания на момент поступления – составляет 12 месяцев. Поздняя
диагностика НЯК объясняется некоторыми особенностями клинической картины
у детей, в частности, нередким отсутствием крови в стуле, симптома,
который обычно считается ведущим клиническим признаком заболевания. Более
короткий срок верификации диагноза у больных старше 15 лет связан с тем,
что клиническая симптоматика НЯК в этой возрастной группе мало отличается
от таковой у взрослых пациентов.
В целом
для всех возрастных групп характерно хроническое течение НЯК (88%
больных), однако у детей моложе 10 лет острое течение заболевания
встречается чаще, чем в более старшем возрасте. Среди больных с
хроническим течением заболевания в 64% случаев отмечается хроническое
непрерывное течение язвенного колита.
Большинство
детей с НЯК имеет тотальное поражение толстой кишки. Однако у детей
моложе 10 лет тотальное поражение толстой кишки отмечается чаще, чем в
более старшем возрасте. Среди детей младше 10 лет практически отсутствуют
пациенты с левосторонним поражением толстой кишки, а больные с дистальным
колитом составляют всего 7%.
Ведущими
клиническими симптомами НЯК являются хроническая диарея с выделением
крови, боли в животе, потеря веса, астенический синдром. Частота и
выраженность клинических проявлений НЯК в большой степени определяется
возрастом пациентов. Так, жидкий стул характерен для всех возрастных
групп, но у детей младше 7 лет он наблюдается реже. Та же тенденция
отмечается и в отношении дефицита веса. Кровопотеря у этих больных минимальна,
кровь в стуле нередко отсутствует. Возрастных отличий по частоте болевого
синдрома нет, а астенический синдром в большей степени характерен для
детей старше 10 лет. Повышение температуры тела наблюдается примерно у
40% больных независимо от возраста.
Для
больных старшего возраста, особенно среди детей старше 15 лет, характерна
более высокая частота сегментарных форм. У большинства больных этой
группы отмечается умеренная кровопотеря. У этих пациентов течение НЯК
может характеризоваться не только отставанием физического развития с
дефицитом массы, но и отставанием роста.
Аутоиммунные
проявления НЯК (узловатая эритема, первичный склерозирующий холангит,
аутоиммунные артрит, тиреоидит) у детей встречаются относительно редко
(примерно у 4% больных), и как правило, в возрасте старше 10 лет.
Неаутоиммунные осложнения НЯК наблюдаются почти у 60% больных детей, при
этом наиболее часто встречается железодефицитная анемия (у 34% больных).
Такие осложнения, как токсическая дилатация толстой кишки, перфорация толстой
кишки встречаются относительно редко. Массивные кишечные кровотечения, по
нашим данным, отмечаются у 9% больных.
НЯК может
стать причиной развития рака толстой кишки у 1,5% больных. Для этих
пациентов характерны: поздняя верификация диагноза (через 5 и 6 лет от
начала заболевания), тотальное поражение толстой кишки, хроническое
непрерывное течение язвенного колита, достижение на фоне лечения только
клинической, а не клинико-эндоскопической ремиссии.
Наибольшее
диагностическое значение при НЯК у детей имеет эндоскопическое и
гистологическое обследование. Показатели СОЭ, уровня гемоглобина и
альбумина крови, количества лейкоцитов малоинформативны, так как их
изменения наблюдаются менее чем у 50% больных.
Рентгенологическое
обследование наиболее информативно у пациентов старше 15 лет, так как в
этой группе больных рентгенологические признаки НЯК наблюдаются в 93%
случаев.
При
фиброколоноскопии (ФКС) выявляются полиморфизм макроскопических
изменений: повышенная кровоточивость слизистой оболочки, отсутствие сосудистого
рисунка, эрозии, язвы, воспалительные полипы (псевдополипы), зернистость
слизистой. Однако ведущими эндоскопическими маркерами НЯК во всех
возрастных группах являются повышенная контактная кровоточивость и
отсутствие сосудистого рисунка.
При изучении
биопсийного материала слизистой оболочки толстой кишки у детей с НЯК
среди многих гистологических параметров, характеризующих изменения в
слизистой оболочке от покровного эпителия до подслизистого слоя, наиболее
информативными являются следующие признаки: воспалительная
лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки, встречающаяся у
100% больных, нарушение конфигурации крипт с расширением их просвета и
уменьшение числа бокаловидных клеток крипт.
Таким
образом, диагностика НЯК у детей должна строится следующим образом.
НЯК
следует исключать при наличии следующих симптомов:
·
Жидкий
стул с кровью (особенно, более 3-х раз в сутки, длительностью более 2
недель)
·
Боли
в животе
·
Потеря
веса
Дополнительными
признаками могут быть периодические повышения температуры тела,
астенический синдром.
Для
подтверждения диагноза следует провести колоноскопию с биопсией слизистой
оболочки толстой кишки и обязательным досмотром терминального отдела
подвздошной кишки. Биопсия проводится в области видимых изменений или
(предпочтительно) посегментная (из 7 отделов), что определяется
техническими возможностями.
Эндоскопическими
признаками НЯК являются:
·
отсутствие
сосудистого рисунка слизистой оболочки
·
повышенная
контактная кровоточивость.
Наличие
язвенных или эрозивных дефектов слизистой оболочки подтверждает диагноз,
но не являются обязательными
Гистологически
для НЯК характерны следующие признаки:
·
лимфо-плазмацитарная
инфильтрация,
·
нарушенная
архитектоника крипт
·
уменьшение
числа бокаловидных клеток.
В
сомнительных случаях целесообразно назначение лечения сульфасалазином на
2 месяца с последующим динамическим наблюдением и повторным
обследованием. У больных с НЯК отмечается улучшение состояния на фоне
лечения, однако после его отмены могут возникать обострения.
Лечение.
При
лечении детей с НЯК в остром периоде рекомендуется постельный режим и
щадящая диета с исключением молочных продуктов. Основными
медикаментозными средствами являются аминосалицилаты, глюкокортикоидные
гормоны, а также цитостатические препараты. При безуспешности
консервативной терапии больным с НЯК проводится хирургическое лечение с
резекцией пораженного участка толстой кишки.
Аминосалицилаты представлены как относительно
старым препаратом сульфасалазином, так и более современными препаратами
5-аминосалициловой кислоты (салофальк, пентаса). Действующим началом во
всех случаях является 5-аминосалициловая кислота (месалазин), которая при
использовании сульфасалазина образуется в толстой кишке с участием кишечной
микрофлоры, а при применении современных препаратов доставляется к месту
действия в таблетках, покрытых рН-чувствительной оболочкой, в капсулах,
суппозиториях или клизмах. Последние применяются для лечения дистальных
колитов. Эффективность современных препаратов несколько выше
сульфасалазина, кроме того, значение имеет и меньшее число побочных
действий при применении чистой 5-аминосалициловой кислоты, в частности,
токсического влияния на печень. К сожалению, стоимость препаратов
5-аминосалициловой кислоты достаточно высока.
Алгоритм выбора тактики лечения НЯК
представляется следующим образом:
Лечение
обострения.
Легкая
степень атаки - сульфасалазин 40-60 мг/кг массы тела в сутки или
месалазин в эквивалентных дозах.
Средняя
степень тяжести атаки - сульфасалазин 60-100 мг/кг массы тела в сутки или
эквивалентные дозы месалазина. При отсутствии эффекта в течение 2 недель
назначается преднизолон в дозе 1-1,5 мг/кг массы тела.
Тяжелая
атака у детей младше 10 лет - сульфасалазин 60-100 мг/кг массы тела в
сутки или эквивалентные дозы месалазина. При отсутствии эффекта в течение
2 недель назначается преднизолон в дозе 1-1,5 мг/кг массы тела.
Тяжелая
атака у детей 10 лет и старше лечится преднизолоном в дозе 1,5 мг/кг
массы тела.
Лечение дополняется
ректальным назначением салофалька или кортикостероидов (в клизмах или
суппозиториях) при наличии выраженных воспалительных изменений в
дистальном отделе толстой кишки.
Лечение
максимальными дозами аминосалицилатов проводится в течение 4 месяцев с
последующим переходом на поддерживающую терапию.
Лечение
преднизолоном проводится не менее 6 недель с последующим снижением дозы
(по 5 мг 1 раз в 10 дней) и переходом на поддерживающую терапию.
При
неэффективности в течение 4 недель преднизолона следует решить вопрос о
назначении цитостатической терапии или хирургическом лечении.
Поддерживающая
терапия проводится
сульфасалазином или месалазином (половина от назначенной терапевтической
дозы) длительным курсом или преднизолоном по интермиттирующей схеме в зависимости
от первоначальной терапии.
Если в
течение 2-х лет не достигается эндоскопическая ремиссия следует решить
вопрос о целесообразности хирургического лечения.
Предлагаемый алгоритм выбора
лечения в острый период НЯК представлен ниже в виде схемы.
|